1

Adjuvant Trastuzumab in early breast cancer

นพ.พงศเสนห ดวงภกด รศ.นพ.ประกต พฤกษประเสรฐ

โรคมะเรงถอวาเปนปญหาท$สาคญทางสาธารณสขของประเทศไทย ในปจจบนเปนสาเหตอนดบตนๆท$ทาใหคนไทยเสยชวต ในกลมโรคมะเรงท$พบในสตรน3น มะเรงเตานมพบมากเปนอนดบสองและยงเปนสาเหตท$สาคญมากของการเสยชวตของหญงไทยท$สบเน$องมาจากมะเรงอกดวย

โรคมะเรงเตานมน3 มวธการท$ใชตรวจคดกรอง (screening test) มาตรฐานท$พสจนแลววาสามารถลดอตราตายไดคอการทา screening mammogram ทกปในผหญงท$อายมากกวา 50 ปข3นไปท$มความเส$ยงปกต และอาจจะตองเร$มทาในผหญงท$มอายนอยกวาน3นท$มความเส$ยงสงกวาปกตท$วไป ซ$ งถาหญงไทยไดรบความรและใหความสาคญกบกระบวนการตรวจคดกรองน3กจะทาใหสามารถตรวจพบโรคมะเรงไดต3งแตระยะแรกๆและทาใหผลการรกษาออกมาดข3นดวย

การรกษาท$เหมาะสมต3งแตระยะแรกซ$งประกอบดวยการรกษาสามวธท$สาคญคอการผาตด การใหการรกษาทาง systemic ไมวาจะเปนการรกษาทางเคมหรอการรกษาดวยวธการทางฮอรโมนและสดทายคอการฉายรงสในผปวยท$มขอบงช3 ท$เหมาะสม จะทาใหการกลบเปนซ3 าและอตราตายลดลงได

การรกษาโดยการใช molecular-targeted therapy เร$มเขามามบทบาทท$ชดเจนมากข3นในการรกษาผปวยมะเรงเตานมท$ม receptor หรอตวรบจาเพาะโดยเฉพาะ HER2 receptor จากเดมท$มขอบงช3 ท$ชดเจนในกลมผปวยท$มการแพรกระจายของโรคแลว ในปจจบนมขอมลออกมามากข3นเร$อยๆเก$ยวกบการใช molecular-targeted therapy ในผปวยมะเรงเตานมระยะแรก ซ$ งสงผลใหการรกษาโดยรวมมประสทธภาพมากข3น

Molecular-targeted therapy คออะไร? เปนการรกษาท$มพ3นฐานมาจากความรถงความผดปกตในระดบโมเลกลท$ทาใหเกดมะเรงชนดน3นๆ โดยทราบถงยนท$ผดปกตท$กอใหเกดโรคหรอทาใหมการกระตนการแบงตวและเจรญเตบโตของเซลลมะเรง ยนน3นตองเปนยนท$มความสาคญและถอวาเปน critical gene ในขบวนการเจรญเตบโตจงจะสามารถเปนเปาหมายท$เหมาะสมท$ทาใหนกวทยาศาสตรสงเคราะหสารท$จะมาทาหนาท$ยบย 3งการทางานของยนและกอใหเกดผลการรกษาโรคมะเรงชนดน3นๆไดในทางคลนก

2

Critical or “Targeted gene” in breast cancer1 ยนท$เปนเปาหมายท$สาคญและเหมาะสมในโรคมะเรงเตานมคอยน HER2 ยนน3ควบคมการสราง

โปรตนท$อยบนผวเซลลเรยกวาโปรตน HER2 โปรตน HER2 น3จดอยในกลมของ human epidermal growth factor receptor family โดยเปนสมาชกตวท$สองในกลมน3 ท$มโปรตนสาคญอย 4 ชนดคอ HER1 (ท$รจกแพรหลายในช$อของ epidermal growth factor receptor) HER2, HER3 และ HER4 โปรตน HER2 น3 ท$จรงกมการแสดงออกเปนปกตในเซลลธรรมดาของรางกายอยแลว เชนเซลลในระบบเลอด (hematopoietic cells) แตมการคนพบวามการแสดงออกของยนน3มากกวาปกตในมะเรงชนดตางๆ โดยเฉพาะการคนพบการแสดงออกของยนน3 ในโรคมะเรงเตานม โปรตนกลม HER family น3 มบทบาทท$สาคญในขบวนการเจรญเตบโตแบบปกตของเซลลเตานม แตเม$อเกดความผดปกตข3นในระดบโมเลกลท$สาคญคอ gene amplification ทาใหมการสรางโปรตน HER2 ท$เปนตวรบบนผวเซลลเพ$มข3นอยางมาก ทาใหขบวนการเจรญเตบโตตามปกตถกขดขวางและมการกระตนขบวนการสงสญญาณเขาไปในเซลล มผลใหมการเจรญเตบโตและแบงตวเพ$มจานวนของเซลลมะเรงข3นมา โดยพบความผดปกตแบบ gene amplification ของยน HER2 น3ประมาณรอยละ 25-30 ของผปวยมะเรงเตานมท3งหมด

Figure 1 – The HER2 receptor dimer transmembrane signal transduction pathway3

3

วธการทดสอบการแสดงออกของยน HER2 ในเน;อเย<อมะเรงเตานม มสองวธการท$สาคญท$ทาในทางคลนก2\

1. Immunohistochemical staining (IHC) โดยการใช monoclonal antibodies ลงไปทาปฏกรยากบเน3อเย$อ ถาช3นเน3อม HER2 overexpression กจะตดสของการทาปฏกรยาใหเหนได วธน3 detect การแสดงออกของโปรตน HER2 บนผวเซลล ไมได detect ความผดปกตท$เกดจากในระดบเซลลโดยตรง วธน3พยาธแพทยสามารถ grading ความเขมของการตดสไดดวย โดยขอดของวธ IHC คอสามารถทาในช3นเน3อท$เกบในรปแบบของ block paraffin ได คาใชจายนอยกวาวธอ$นและสามารถทาไดงายกวา แตกมขอดอยเร$องความไวและความจาเพาะเชนเดยวกน อยางไรตามในปจจบนเราจะถอวาช3นเน3อน3นมการแสดงออกของยน HER2 ท$สาคญท$จะไดประโยชนจากการใหการรกษาดวยยา Herceptin กตอเม$อยอมตด IHC ในความเขมเทากบหรอมากกวา 3+ ข3นไป ถาตดเพยง 2+ ถอวาไมชดเจนควรทาการยนยน HER2 status โดยการทา FISH ตอไป

Table 1 – The IHC scoring system of HER23

Staining system Staining score

Membrane staining is observed in < 10% of the tumor cells A partial and faint membrane staining is detected in > 10% of the tumor cells A weak to moderate complete membrane staining is detected in > 10% of tumor cells A moderate to strong complete membrane staining is detected in > 10% of tumor cells

0 1+ 2+ 3+

Those tumors which score 0 or 1+ are regarded as negative, those scoring 2+ are borderline and 3+ are positive

Figure 2 – The HER2-postive testing by IHC3

2. Fluorescence in-situ hybridization (FISH) วธน3 เปนวธท$มท3งความไวและความจาเพาะ

เน$องจากจะตรวจพบการม over-amplification ของยน HER2 ในช3นเน3อมะเรงโดยตรง แตอยางไรกตาม FISH ไมสามารถทาไดทกหองแลบ ตองมความพรอมในดานเคร$องมอและพยาธแพทยดวย ดงน3นโดยมากจะใช FISH ในการยนยนการแสดงออกของยน HER2 ในรายท$ไดผลไมม$นใจนกจากวธ IHC เชนช3นเน3อท$ยอมตดเพยง 2+ เปนตน

4

Figure 3 – The HER2-postive testing by FISH3

ควรจะทดสอบการยอมตดโปรตน HER2 บนช;นเน;อมะเรงเตานมเม<อใด? จากหลกฐานตามคาแนะนาโดยกลมผเช$ยวชาญจาก American society of clinical oncology5 ให

แนวทางวาควรมการสงยอมโปรตน HER2 ในเน3อเย$อมะเรงเตานมต3งแตแรกวนจฉย (first diagnosis) หรออยางนอยชวงท$มการกลบเปนซ3 าของรอยโรค ประโยชนท$ไดจากการท$แพทยทราบขอมลเก$ยวกบ HER2 status ต3งแตแรกวนจฉยคอสามารถชวยเปนขอมลท$สาคญในแงการพยากรณโรคและการชวยเลอกการรกษาท$เหมาะสมหลงการผาตด (adjuvant therapy) ได

ความสาคญของยน HER2 ตอโรคมะเรงเตานม การเพ$มการแสดงออกของยน HER2 ในผปวยมะเรงเตานมน3นมความสาคญ 2 ประการ 1. ในแงของการพยากรณการดาเนนของโรค (prognostic factors)4

ความสาคญของยน HER2 ในแงการพยากรณของโรคน3นมรายงานคร3 งแรกจากการศกษาของ Slamon และคณะ ซ$ งทาการศกษาแบบ retrospective analysis พบวาผปวยมะเรงเตานมระยะแรกท$มการแพรกระจายของเน3องอกไปยงตอมน3าเหลอง (node positive early stage breast cancer) ถาเน3องอกมการยอมตด HER2 protein จะสมพนธกบการดาเนนโรคท$ลกลามรวดเรว กลบเปนซ3 าในระยะเวลาอนส3น และยงสมพนธกบอตรารอดชวตท$ส3นกวากลมผปวยท$เน3องอกไมมการแสดงออกของยน HER2 หลงจากน3นมการศกษาแบบ retrospective เชนเดยวกนรวบรวมขอมลจากการศกษากอนหนาน3 47 การศกษาและนามาทาการวเคราะหแบบ multivariate analysis พบวาในผปวย node positive breast cancer ท$เน3องอกมการแสดงออกของยน HER2 เปนปจจยการพยากรณโรคท$สาคญสมพนธไปกบการพยากรณโรคท$ไมด การดาเนนโรครวดเรวและรนแรง

มการศกษาถงปจจยการดาเนนโรคของผปวยมะเรงเตานมท$สาคญและมผปวยในการศกษาคอนขางมากอกการศกษาหน$ง ทาโดย Rilke และคณะ โดยศกษาปจจยตางๆในแงของการแสดงออกทางคลนก (clinical factors) ลกษณะทางพยาธวทยาตางๆ (pathological factors) และลกษณะการแสดงออกทางชวภาพ (biological factors) ท3งหมดรวมแลวประมาณ 18 ปจจย ในผปวยจานวนท3งส3นมากกวา 2,000 ราย ผลการศกษาพบวาปจจยท$สาคญท$สดท$บงบอกการพยากรณโรคคอการมการกระจายของเน3องอกไปยงตอมน3าเหลอง (lymph node status) และขนาดของกอนเน3องอก (tumor size) ซ$ งเปนไปตามความคาดหมาย

5

เน$องจากเปนปจจยท$ consistent เก$ยวกบการพยากรณโรคในทกการศกษา นอกจากน3นยงมปจจยท$สมพนธกบการพยากรณโรคอ$นๆอกตามลาดบความสาคญดงตอไปน3 คอลกษณะการแบงตวของเน3องอก (mitotic index) ลกษณะของเน3องอกทางพยาธวทยา (tumor grade) ภาวะการมประจาเดอน (menopausal status) การยอมตด HER2 ในเน3องอก และอาย แตเม$อทา multivariate analysis คอตดปจจยท$สมพนธเก$ยวของกบการพยากรณโรคอ$นๆออกไปใหหมด พบวาเหลอปจจยท$สาคญท$ยงคงสมพนธและบงบอกการพยากรณโรคเพยง 3 อยางเทาน3นคอ lymph node status, HER2 overexpression และ menopausal status

โดยสรปจะเหนไดวายน HER2 เปนปจจยบงบอกการพยากรณโรคท$สาคญในผปวยมะเรงเตานม เน$องจากถาเน3องอกมการยอมตดโปรตน HER2 จะสมพนธไปกบการพยากรณโรคท$ไมด (worst prognosis) มการดาเนนโรคท$ลกลามรวดเรว การกลบเปนซ3 าในระยะเวลาอนใกล และอตรารอดชวตท$ส3นกวากลมผปวยท$ไมมการแสดงออกของยนน3

2. ในแงการทานายการตอบสนองตอการรกษาในมะเรงเตานม (predictive factors)6

2.1. HER2 กบการทานายการตอบสนองทางฮอรโมน (endocrine treatment) ในการศกษาแบบ retrospective analysis ในผปวยมะเรงเตานมระยะแพรกระจาย พบวาม 2 ใน 4 การศกษาท$พบวาผปวยท$มการแสดงออกของยน HER2 มอตราการตอบสนองตอการรกษาทางฮอรโมนนอยกวากลมท$ไมมการแสดงออก แตอยางไรกตามไมใชทกการศกษาไดผลตรงกน ในบางการศกษากไมพบลกษณะเชนน3 ตอมามการศกษาแบบ meta-analysis ของการศกษาใหญ 7 การศกษา ท$ศกษาการใชการรกษาทางฮอรโมนในผปวยมะเรงเตานมระยะแพรกระจาย โดยมการใชยา Tamoxifen 4 การศกษา Megestrol acetate 1 การศกษา การทา ovarian ablation 1 การศกษาและยาชนดอ$นอก 1 การศกษา พบวากลมผปวยท$มการแสดงออกของยน HER2 มอตราเส$ยงตอการเกดการลกลามของโรค (progressive disease) สงกวากลมท$ไมมการแสดงออกของยน HER2 ถง 2.46 เทา ซ$ งสงกวาอยางมนยสาคญทางสถต สาหรบผปวยมะเรงเตานมระยะแรก มการรายงานการศกษาความสมพนธระหวางยน HER2 กบการใช adjuvant hormonal treatment เปนการศกษาจากประเทศอตาล Naples GUN trial ซ$ งเปนการศกษาแบบ prospective study ทาการศกษาในผปวย 433 คน สมใหไดรบยา Tamoxifen เปนเวลา 2 ปหรอไมไดรบยา Tamoxifen แตไดรบยาเคมบาบดสตร CMF 9 รอบ สามารถทาการศกษาการแสดงออกของยน HER2 ในผปวยในการศกษาน3จานวน 245 ราย ในจานวนน3พบวาเพยง 63 รายเทาน3นท$ยน HER2 positive พบวากลมท$มการแสดงออกของยน HER2 สมพนธไปกบอตรารอดชวตท$ส3นกวากลมท$ไมมการแสดงออกของยน HER2 อยางมนยสาคญทางสถต โดยมความเส$ยงในการเสยชวตสงกวาประมาณ 1.09 เทา และพบวาการใชยา Tamoxifen สามารถลดอตราตายไดในผปวยกลมท$ไมมการแสดงออกของยน HER2 แตไมสามารถลดอตราตายรวมไดในผปวย HER2 positive แสดงถงวากลมผปวยท$มยน HER2 น3นม resistant ตอการรกษาดวยยา Tamoxifen

6

2.2 HER2 กบการทานายการตอบสนองตอยาเคมบาบด มขอมลท$บงช3วาการแสดงออกของยน HER2 ในเน3องอกน3นทานายการตอบสนองของเน3องอกท$ไวตอยาสตรท$ม Anthracyclines เปนสวนประกอบ มการศกษาท$ไดผลสอดคลองกนหลายการศกษา เชนการศกษาท$ทาโดย Paik และคณะ ซ$ งทาการศกษาเปรยบเทยบผปวยกลมท$ไดรบยา PAF ซ$ งม Adriamycin เปนสวนประกอบและกลมท$ได PF ซ$ งไมม Anthracyclines เปนสวนประกอบ หลงจากท$ไดตดตามผลการรกษาเฉล$ย 13.5 ป เม$อศกษาการแสดงออกของยน HER2 พบวาผปวยท$มการแสดงออกของยน HER2 จะไดประโยชนในแงของการลดอตราการกลบเปนซ3 าและการยดอตรารอดชวตโดยรวมเม$อไดรบยา PAF นอกจากน3นการศกษาจากประเทศเบลเย$ยมกใหผลสอดคลองกน โดยเปนการศกษาเปรยบเทยบการใหยา EC (Epirubicin plus Cyclophosphamide) ซ$ งเปนยาท$ม Anthracyclines เปนสวนประกอบ กบกลมท$ไดรบเพยง CMF พบวาในผปวยท$รอยโรคมการกระจายไปยงตอมน3าเหลองและมการแสดงออกของยน HER2 พบวากลมท$ได EC ไดประโยชนในแงการลดอตราการกลบเปนซ3 าและมคาก$งกลางชวตโดยปราศจากโรค (disease free survival) ดกวากลมท$ได CMF อยางมนยสาคญทางสถต จากหลกฐานทางคลนกท$กลาวมาพอจะสรปไดวาในผปวยท$เน3องอกมการแสดงออกของยน HER2 ถามความเส$ยงสงท$มความจาเปนตองไดยาเคมบาบดหลงการผาตด การใชยาสตรท$ม Anthracyclines เปนสวนประกอบจะมความเหมาะสมกวาสตร CMF ธรรมดา เน$องจากผปวยกลมน3นอกจากจะมการพยากรณโรคท$รนแรงกวาธรรมดาแลว ยงมหลกฐานยนยนทางคลนกวาจะไดประโยชนเพ$มเตมในแงการลดการกลบเปนซ3 าและเพ$มอตรารอดชวตโดยรวมอกดวย

Trastuzumab หรอ Herceptin คออะไร? Herceptin เปน anti-HER2 monoclonal antibodies (MAb) เม$อใหเขาไปในรางกายแลวจะไปจบโดยตรงกบตวรบบนผวเซลลคอ HER2 receptor (human epidermal growth factor receptor-2) ท$เปนโปรตนท$ผลตออกมาจากยนกอมะเรงท$สาคญในมะเรงเตานม เม$อมการจบกนแลวจะขดขวางขบวนการสงสญญานเขาไปในเซลล (signal transduction pathways) สงผลยบย 3งการเจรญเตบโตและการแบงตวของเซลล นอกจากน3นยงทาใหมการทาลายเซลลมะเรงผานทางขบวนการ antibody-dependent cytotoxic และ complement-mediated cytotoxic อกดวย

7

Figure 4 – Machanism of action

บทบาทของ Trastuzumab ในการรกษามะเรงเตานม Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) เปนหน$งใน transmenbrane epidermal growth factor receptor tyrosine kinase ท$มบทบาทเก$ยวของกบ cell growth และ differentiation ในภาวะปกต ในมะเรงเตานมท$ม overexpression ของ HER2 จะมการดาเนนของโรคและการพยากรณโรคท$รนแรงกวากลมท$ไมม overexpression ของ HER27 Transtuzumab สามารถเพ$มระยะรอดชวตในผปวยมะเรงเตานมระยะแพรกระจายท$ม HER2 overexpression เม$อใหรวมกบยาเคมบาบดกลม Taxane เปน first-line treatment8,9 ในป 2548 มการรายงานผลการศกษาเบ3องตนของการใชยา Trastuzumab เปน adjuvant treatment ในมะเรงเตานมระยะแรก 4 รายงาน ซ$ งท3งหมดแสดงใหเหนถงประโยชนของยาน3 10-13 และทาใหยา Trastuzumab ไดรบการรบรองจากองคการอาหารและยาในสหรฐอเมรกา ยโรป และอกหลายประเทศในโลกรวมถงประเทศไทยดวย เพ$อใชในการรกษามะเรงเตานมระยะแรกท$มการ overexpression ของ HER2

มะเรงเตานมท$ม HER2 overexpression มความสมพนธกบการพยากรณโรคท$รนแรง คอจะมการกลบเปนซ3 าของโรคและอตราการตายท$สงกวากลมท$ไมม HER2 overexpression ในผปวยท$ไมได adjuvant treatment14,15 จงจดไดวา HER2 เปน poor prognostic factor ตวหน$งท$มบทบาทในการวางแผนการรกษาผปวยเหลาน3นอกเหนอไปจากปจจยอ$นๆท$ใชอยเดม เชน ขนาดของกอนมะเรง การกระจายท$ตอมน3าเหลองบรเวณรกแร หรอตวรบฮอรโมน เปนตน นอกจากจะเปน prognostic factor แลว HER2 ยงเปน predictive factor ท$บงบอกถงการตอบสนองตอยาท$ออกฤทธw ผานทาง HER2 pathways เชน Transtuzumab, Lapatinib

8

และ Pertuzumab เปนตน นอกจากน3 HER2 ยงอาจเปน marker ท$บงบอกถงภาวะด3อตอยาในกลมยาตานฮอรโมน โดยเฉพาะกบยา Tamoxifen16 รวมไปถงการตอบสนองท$ดตอยาเคมบาบดกลม Anthracyclines17 และ/หรอ Taxane18 อกดวย

Transtuzumab ยบย 3งการเกด dimerization ของ HER219 ซ$งนาไปสการยบย 3งการเจรญเตบโตของเซลล แตกลไกท$แทจรงในการทางานของยาน3ยงไมเปนท$ทราบกนชดเจน ในผปวยมะเรงเตานมระยะแพรกระจายท$ม HER2 overexpression ยา Transtuzumab สามารถลดขนาดของกอนมะเรง เพ$ม time to tumor progression และเพ$มระยะรอดชวตได7,21 โดยเฉล$ย Transtuzumab มอตราการตอบสนอง 15-30% เม$อใชเปนยาเด$ยว21 ผลขางเคยงทางเคมบาบดท$สาคญ คอ cardiotoxicity ซ$ งจะกลาวในภายหลง

การใช Trastuzumab ในการรกษามะเรงเตานมระยะแรก26-31 ม 4 (+1) การศกษาคอ National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31,

North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831, Herceptin Adjuvant (HERA) Trial และ Breast Cancer International Research Group (BCIRG) 006 (+ FinHer)

1. NSABP B-31

(http://www.herceptin.net/portal/eipf/pb/herceptin/trastuzumab)

เปน multicenters, randomized, phase III ศกษาในประเทศอเมรกา โดยศกษาการใชยา Trastuzumab ในคนไขมะเรงเตานมท$ HER2 เปนบวกหลงจากไดรบการผาตดแลว (lumpectomy or mastectomy และ axillary node dissection) และม positive axillary node(s) ดวย จานวนคนไขท$ม HER2 เปนบวก 2,043 คน มการกระจายไปท$ตอมน3าเหลอง แตยงไมมการแพรกระจายไปท$อ$น คนไขจะไดรบยา Doxorubicin และ Cyclophosphamide (AC, 60 mg/600 mg/m2) ทก 3 อาทตยเปนจานวน 4 คร3 ง แลวตามดวย Paclitaxel (175

n=1,024

HER2-postive (node positive) EBC

(IHC 3+ or FISH+)

(N=2,043)

Lumpectomy/Mastectomy + ALND

n=1,019

9

mg/m2, IV in 3 hours) ใหทก 3 อาทตยเปนจานวน 4 คร3 ง หรอใหทก 1 อาทตย (Paclitaxel 80 mg/m2, IV in 90 min) เปนจานวน 12 คร3 งกได (arm 1, 1,024 คน) เปรยบเทยบกบการเพ$ม Trastuzumab เขาไป โดยให Trastuzumab (loading 4 mg/kg ใหพรอมกบ dose แรกของ Paclitaxel แลวตามดวย maintenance dose 2 mg/kg) ทกอาทตย ท3งหมด 52 อาทตย (arm 2, 1,019 คน) เร$มตนใหพรอมกบ Paclitaxel จดประสงคสาคญของการศกษา (primary end point) คอ ดท$ระยะเวลาของการปลอดโรคของคนไข (disease free survival) สวนจดประสงครอง (secondaryend point) คอ ระยะเวลาของการรอดชวต (overall survival) ระยะเวลาการรอดชวตจากมะเรงเตานม (disease-specific survival) ระยะเวลาท$จะเกดการแพรกระจาย (time to distant recurrence) การเกดมะเรงเตานมอกขางหน$ง (contralateral breast cancer) และการเกดมะเรงเตานมข3นใหม (secondary breast cancer) ผลการศกษาน3 มการนาไปรวบกบการศกษา NCCTG N9831 ซ$ งจะกลาวตอไป

2. NCCTG N9831

(http://www.herceptin.net/portal/eipf/pb/herceptin/trastuzumab)

มคนไข 2,614 คนใชขอจากดในการเขาการศกษา (inclusion criteria) เชนเดยวกบ NSABP B-31 แตมเพ$มเตม คอ คนไขท$ม node negative, ER and/or PgR positive และมกอนมะเรงโตกวา 2 cm หรอ node negative และ hormone receptor negative และมกอนมะเรงโตกวา 1 cm แบงคนไขออกเปน 3 กลม โดยกลมท$ 1 (arm A, 819 คน) และกลมท$ 3 (arm C, 814 คน) ตรงกบ arm 1 และ arm 2 ใน NSABP B-31 สาหรบในกลมท$ 2 (arm B, 981 คน) ไดรบ AC (60/600 mg/m2) ทก 3 อาทตย 4 คร3 ง แลวตามดวย Paclitaxel (90 mg/m2 IV, 90 min) 12 ชด เสรจแลวจงให Trastuzumab (loading dose 4 mg/kg IV follow by maintenance dose 2 mg/kg) ทก 1 อาทตย ท3งหมด 52 อาทตย

HER2-postive (node positive or high-risk node negative) EBC

(IHC 3+ or FISH+)

(N=2,614)

n=819 n=981 n=814

10

จดประสงคสาคญคอ ระยะเวลาท$ปลอดโรค (DFS) และจดประสงครอง (secondary end point) คอระยะเวลาท$รอดชวต (overall survival) และระยะเวลาท$จะเกดการแพรกระจาย (time to distant recurrence)

องคการอาหารและยาของประเทศอเมรกาไดอนญาตใหรวมการศกษาท3ง 2 การศกษาคอ NCCTG 9831 และ NSABP B-31 เขาดวยกน

Disease-Free Survival

โดยเอากลมท$ 1 ซ$ งเปน control group รวมกนและรวม arm C ของ NCCTG 9831 กบ arm 2 ของ NSABP B-31 ซ$ งเปนกลมท$ให Trastuzumab รวมกบ Paclitaxel และไดรายงานคร3 งแรกดงน3 ใชเวลาตดตามคนไขโดยเฉล$ย 2 ป มเหตการณเกดข3น 261 คร3 งใน control arm แตเกดข3น 133 คร3 งใน Trastuzumab arm ได hazard ratio (HR) = 0.48 (95% confidence interval (CI) 0.39-0.59; p<0.0001) ในคนไขท$ไดรบ Trastuzumab ซ$ งเพ$ม DFS 52% อยางมนยสาคญ absolute disease free benefit อยท$ 12% (87% versus 75%) ท$ระยะเวลา 3 ป และ 18% (85% versus 67%) ท$ระยะเวลา 4 ป overall survival 91.4% ในกลมคนไขท$ไดรบเคมบาบดพรอมกบ Trastuzumab แตในกลมท$ไดเคมบาบดอยางเดยวจะม overall survival เพยง 86.6% แสดงใหเหนวามเพ$มข3น 33% ท$ 3 ป (HR=0.67; 95% CI 0.48-0.93; P=0.015) ท6สาคญมากคอพบวาประโยชนท6ไดเพ6มข>นจากการใช Trastuzumab น>จะไมมความแตกตางกนอยางมนยสาคญในเร6องของขนาดของกอน, tumor grade, hormone receptor, tumor histological subtypes หรออายของคนไข จากขอมลรวมของท3ง 2 การศกษาทาใหองคการอาหารและยาในอเมรกาอนมตใหส$งใชยา Trastuzumab รวมกบ Doxorubicin, Cyclophosphamide และ Paclitaxel เปน adjuvant setting ในคนไขมะเรงเตานมท$ม HER2 เปนบวก

ในป ค.ศ.2007 มรายงานเพ$มเตมของ NSABP B-31 + NCCTG 9831 ท$ ASCO meeting ท$ 4 ปในกลมท$ไดรบ Trastuzumab พรอมเคมบาบด 85.9% จะมชวตอยโดยปราศจากโรค เปรยบเทยบกบกลมท$ไดรบเคมบาบดอยางเดยว มเพยง 73.1% ท$มชวตอยโดยปราศจากโรค แสดงถงประโยชนท$ไดรบจากยา

11

Trastuzumab ยงคงอยตลอด (HR=0.48; 95% CI 0.41-0.57; P<0.00001) overall survival ในกลมท$ม Trastuzumab ได 92.6% แตในกลมท$มแตเคมบาบดไดเพยง 89.4% เพราะฉะน3น Trastuzumab จะลดการ เสยชวตไดอยางมนยสาคญคอ 35% (HR=65; 95% CI 0.51-0.84; P=0.0007)

3. HERA: HERceptin Adjuvant (HERA) Trial

(http://www.herceptin.net/portal/eipf/pb/herceptin/trastuzumab)

HERA trial เปน multicenter, international นอกประเทศอเมรกา จะใชเฉพาะคนไขท$ไดรบเคมบาบดมากอน (adjuvant or neoadjuvant) จะเปน node positive (ขนาดเทาใดกได) หรอ node negative แตขนาดกอนมะเรงตองโตกวา 1 cm (มคนไขท$เปน node negative ท3งหมด 1,100 คน) 94% เคยไดรบ Anthracycline-based chemotherapy 26% ไดรบยากลม Taxane เลอกสมคนไขออกเปน 3 กลม กลมท$ 1 ไมใหยาแตตดตามดอาการอยางเดยว (1,693 คน) กลมท$ 2 ไดรบยา Trastuzumab (loading dose 8 mg/kg, maintenance dose 6 mg/kg) ทก 3 อาทตยเปนเวลา 1 ป (1,694) กลมท$ 3 ไดรบยา Trastuzumab ทก 3 อาทตยเปนเวลา 2 ป (1,694 คน)

จดประสงคแรก คอ disease free survival จดประสงครอง คอ overall survival, cardiac safety, disease specific survival และ time to distant recurrence รายงานคร3 งแรกท$เวลาเฉล$ย 1 ป เปรยบเทยบระหวางกลมท$ไมไดรบยากบกลมท$ไดรบ Trastuzumab มเหตการณ (events) เกดข3น 347 คร3 ง เกดกบกลมท$ไมไดรบยา 220 คร3 ง แตเกดกบกลมท$ไดรบ Trastuzumab เพยง 127 คร3 ง

เหตการณ ใหคานยามวา recurrence, contralateral breast cancer, second non-breast malignancy และ death HR (unadjusted) = 0.54 (95% CI 0.43-0.67; P=<0.0001) จะเทากบเพ$ม DFS 46% ม absolute benefit ท$ 2 ปเทากบ 8.4% (85.8% versus 77.4%) จากขอมลน3 จงไดรบอนมตจากองคการอาหารและยาจาก

n=1,693 n=1,694 n=1,694

HER2-postive (node positive or high-risk node negative) EBC

(IHC 3+ or FISH+)

(N=5,081)

12

อเมรกาใหใช Trastuzumab เด$ยวๆใน adjuvant setting กบคนไขมะเรงเตานมท$ม HER2 เปนบวก node negative (estrogen/progesterone receptor negative หรอมลกษณะท$แสดงวาเปน high risk ขอหน$งขอใด) หรอ node positive หลงจากไดรบ Anthracycline-base chemotherapy มาแลว จานวนคนไขท$เปน node negative มถง 1,100 คน และยงไดรบอนมตใหใช Trastuzumab ใน adjuvant setting มากกวา 60 ประเทศเพราะขอมลจาก HERA trial

Disease-Free Survival

มการแสดงขอมลหลงจากตดตามคนไขเปนเวลา 23.5 เดอน HR ของการเกด events ระหวางกลมท$

ใช Trastuzumab เปรยบเทยบกบกลม observation อยท$ 0.64 (95% CI 0.54-0.76; P<0.0001) ซ$ งเทยบไดกบการเพ$ม DFS 36% และ overall เพ$ม 34% (HR=0.66; P=0.0115) แปลไปเปน absolute survival benefit 2.7% ท$ 3 ป ซ$ งผลท$ไดน3กจะใกลเคยงกบ NSABP B-31 กบ NCCTG 9831

ขอมลจาก HERA trial แสดงใหเหนวาเคมบาบดหลายๆ ชนดสามารถท$จะใชไดกอนท$จะให Trastuzumab และไดผลใกลเคยงกน แตถาตดตามคนไขไดนานข3น ความแตกตางของยาเคมบาบดอาจจะทาใหเกดผลท$แตกตางกนหรอไมยงไมทราบ

HERA trial ไดรวบรวมคนไขท$ม node negative เปนจานวนมาก (1,100 ท$มกอนโตกวา 1 cm) จนสามารถท$จะทา subset analysis แลวแสดงใหเหนวาในคนไข node negative น3น Trastuzumab กใชไดผลดมากกวาในกลม observation อยางมนยสาคญทางสถต

13

4. BCIRG 006 Trial

(http://www.herceptin.net/portal/eipf/pb/herceptin/trastuzumab)

การศกษาของ BCIRG 006 จะแตกตางกบ 3 การศกษาท$ไดเขยนไวขางตน เพราะจะมแขนหน$งท$ไมม Anthracycline รวมอยดวย และใช Docetaxel แทน Paclitaxel รวบรวมคนไขท3งหมด 3,222 คนท$ม HER2 positive, node positive หรอ high risk node negative

จะเหนวาคนไขท$ใชในการศกษาจะมคนไขมะเรงเตานมท$ม node negative 29% และจานวนคนไขท$มขนาดกอนมะเรงนอยกวา 2 cm อย 40% ดงน3น คนไขท$ม node negative หรอขนาดกอนนอยกวา 2 cm กควรจะไดรบประโยชนจากการเพ$ม Trastuzumab เขาไปในเคมบาบด Taxane และ Anthracycline หรอ Carboplatin

แผนการวจยแบงออกเปน 3 แขน โดยแขนท$ 1 (n=1,073) ไดรบยา AC (60/600 mg/m2) ทก 3 อาทตย 4 คร3 งแลวตามดวย Docetaxel (100 mg/m2) ทก 3 อาทตย 4 คร3 ง (AC-T) แขนท$ 2 (n=1,074) ไดรบยา AC (60/600 mg/m2) ทก 3 อาทตย 4 คร3 ง ตามดวย Docetaxel (100 mg/m2) ทก 3 อาทตย 4 คร3 ง และ Trastuzumab เปนเวลา 1 ป โดยขณะท$ใหพรอมกบ Docetaxel จะให Trastuzumab ทกอาทตย แตหลงจากหยดการให Docetaxel แลว จะให Trastuzumab ทก 3 อาทตยจนครบ 1 ป แขนท$ 3 (n=1,075) ไดรบยา Docetaxel (75 mg/m2) และ Carboplatin (Platinum salt 75 mg/m2 or AUC 6) ทก 3 อาทตย 6 คร3 ง พรอมกบ Trastuzumab เปนเวลา 1 ป (TCH)

จดประสงคแรกของการศกษาคอ อตราของการอยรอดโดยปราศจากโรค (DFS) และจดประสงครองคอ อตราการอยรอด (OS) ความปลอดภยของการใชยา โดยเฉพาะผลของยาท$มตอหวใจ

จากการตดตามคนไขโดยเฉล$ย 23 เดอน มเหตการณเกดข3น 322 คร3 ง (โรคกลบมาเปนใหม มะเรงเตานมเกดข3นใหมหรอเสยชวต) จงทาใหตองรายงานเปนคร3 งแรก (first interim analysis) ดงน3 hazard ratio

n=1,073 n=1,074 n=1,075

14

ระหวาง AC-TH versus AC-T อยท$ 0.49 (P<0.0001) hazard ratio ระหวาง TCH versus AC-T อยท$ 0.61 (P=<0.001) ซ$ งแปลวาไดประโยชนเพ$ม DFS 51% และ 39% ตามลาดบ แตไมมความแตกตางอยางมนยสาคญระหวางท3ง 2 แขนท$ม Trastuzumab ผสมอย อยางไรกตาม จานวนคร3 งของเหตการณท$เกดข3นยงนอยอย เพราะระยะเวลาท$ตดตามคนไขยงไมนานพอในการรายงานคร3 งท$ 2 (second interim analysis) ของ BCIRG 006 โดยตดตามคนไขเปนระยะเวลาเฉล$ยเพ$มข3นเปน 36 เดอน พบวา DFS แขนท$ม Trastuzumab ยงดกวาอยางมนยสาคญเกอบเหมอนเดมคอ P<0.0001 ระหวาง AC-TH versus AC-T (hazard ratio=0.61) P=0.0003 ระหวาง TCH versus AC-T (hazard ratio=0.67) นอกจากน>ในคนไขท6 node(s) negative กไดรบประโยชนโดยม DFS เพ6มข>นอยางมนยสาคญ โดยคนไขท6ไดรบ AC-TH จะม P=0.0007 และ hazard ratio=0.32 และในคนไขท6ไดรบ TCH จะม P=0.0096 และ hazard ratio=0.47 เม6อเปรยบเทยบ กบ AC-T และท$สาคญการเพ$ม Trastuzumab เขาไปยงเพ$มอตราการอยรอดข3นอยางมนยสาคญอกดวย ไดมการศกษาเพ$มเตมใน BCIRG 006 trial โดยศกษา co-amplification ของ HER2 และ topoisomerase II-alpha (topo-IIa) genes วาจะมผลตอ DFS อยางไร

Disease Free Survival – 2nd Interim Analysis

Topo-IIa จะอยท$ประมาณ 590 kilobases หางจาก HER2 gene บนโครโมโซม 17 และจะ co-amplified กบ HER2 amplification ประมาณ 50% topo-IIa เปนสวนหน$งของกลม enzymes ซ$ งมสวนชวยในการซอมแซม DNA แตยาในกลม anthracycline จะหยดย 3งการทางานของ topo-IIa ไดทาให DNA เสยหายเพราะไมไดมการซอมแซมจงทาใหเซลลตายได

คนไขท$ HER2 negative จะไมพบวาม amplification ของ topo-IIa ดงน3น ยาในกลม Anthracycline base จงไมมประสทธภาพดไปกวายาในกลม non-anthracycline-base เชน CMF แต topo-IIa amplification จะพบรวมกบ HER2 positive เสมอ ดงน3นคนไขในกลมน3ยา Anthracycline จงมประสทธภาพเหนอกวา non-anthracycline base

15

ขอมลจาก NSABP B-15 และ MA-5 แสดงใหเหนถงความสมพนธระหวาง HER2 positive (topo-IIa co-amplified) หรอ negative จะทาใหเกดการเปล$ยนแปลงตอประสทธภาพของยาในกลม Anthracycline ใน NSABP B-15 เม$อตดตามคนไขไปประมาณ 12 ป พบวาในกลมคนไขมะเรงเตานมท$ม HER2 negative จะมชวตอยโดยปราศจากโรค (DFS) ไมแตกตางกน ไมวาจะใชเปนสตรเคมบาบด AC, AC -> CMF หรอ CMF แตถาเปนกลมคนไขท$ม HER2 positive (topo-IIa co-amplified) ยาในกลม Anthracycline-base (AC, AC -> CMF) จะม DFS ดกวายาในกลม non anthracycline-base อยางมนยสาคญทางสถต

การศกษา MA-5 กไดผลเชนเดยวกน ประสทธภาพของ CEF จะไมแตกตางจาก CMF ในคนไขท$ม HER2 negative แต CEF จะไดผลดกวา CMF อยางมนยสาคญในกลมคนไขท$ม HER2 positive ในคนไขท$มจานวนกอบป3 ของ topo-II ปกตจะม DFS เทากนระหวางกลมท$ไดรบยา Anthracycline และกลมท$ไดรบ TCH

5. FinHer

ให Trastuzumab เพยง 9 อาทตยเทาน3น มคนไขท3งหมด 1,010 คน ซ$ งมท3ง node positive และ node

negative and tumor > 2 cm, PR negative โดยเลอกสมคนไขใหไดรบยา Docetaxel (80-100 mg/m2) ทก 3 อาทตย 3 คร3 ง ตามดวย 5-fluorourecil, Epirubicin และ Cyclophosphamide (FEC 600/60/600 mg/m2) หรอ Vinorelbine (25 mg/m2) ทกอาทตยเปนเวลา 9 อาทตย แลวตามดวย FEC (600/60/600 mg/m2) ในจานวนคนไข 232 คนท$มผล HER2 เปนบวก จะสมใหยา Trastuzumab (2 mg/kg) ทกอาทตยเปนเวลา 9 อาทตย (115 คน) กบไมให Trastuzumab (116 คน) โดยรวมกบ Docetaxel หรอ Vinorelbine

ตดตามคนไขท$ 36 เดอน พบวาในกลมท$ไดรบ Trastuzumab ม 12 คนท$โรคกลบเปนใหมหรอเสยชวต ในกลมคนไขท$ไดรบยาเคมบาบดอยางเดยวจะมคนไขกลบมาเปนใหมหรอเสยชวต 27 คน (hazard

HER2-positive (node positive or negative, tumor > 2 cm, PR negative)

(n=232)

Docetaxel q3w x 3

FEC

Vinorelbine qw x 9

FEC

No Transtuzumab

(n=116)

Trastuzumab qw x 9

(n=115)

16

ratio=0.42; 95%CI 0.21-0.83; P=0.01) แตยงไมพบวามการเพ$มอตราการรอดชวต (OS) อยางมนยสาคญ ขอมลน3 เปนท$นาสนใจเพราะใช Trastuzumab เพยง 9 อาทตยเทาน3น แตจานวนคนไขท$กลบเปนใหมหรอเสยชวตยงนอยอย และ confidence interval กใหญมาก ดงน3น จงยงไมมขอสรปของระยะเวลาท$ใชยา Trastuzumab ท$ชดเจน

ผลขางเคยงของ Trastuzumab โดยรวมแลว Trastuzumab มผลขางเคยงนอยมาก แตเน$องจากยาน3 เปน monoclonal antibody จง

อาจจะมปญหาของ hypersensitivity reaction ได พบไมบอยและมกพบในคร3 งแรกๆท$ไดรบยา ผลขางเคยงท$สาคญ ไดแก การเกดภาวะหวใจลมเหลวซ$งพบได 1-4% และอก 10% มคา ejection fraction ลดต$าลงอยางมนยสาคญ24,25 พบวาปจจยเส$ยงท$สาคญตอการเกดปญหาน3 ไดแก การไดรบยากลม Anthracyclines มากอน อายมากกวา 50 ป มโรคหวใจมากอนและ borderline ejection fraction (50–54%) กอนเร$ม Tratuzumab อยางไรกตาม ภาวะหวใจลมเหลวจาก Trastuzumab มกจะ reversible ซ$ งตางจากท$พบจากยากลม Anthracyclines

ดงน3นผปวยทกรายควรตรวจ echocardiogram หรอ Multiple Gated Acquisition scan (MUGA scan) เปน baseline ไมแนะนาใหใชยาหาก ejection fraction < 50% และระหวางการรกษา ควรตรวจตดตามการทางานของหวใจดวยทกๆ 3 เดอนหรอเม$อมอาการ ตองไมลมวาผปวยท$เขารวมการรกษาท3งหมดไมมโรคหวใจอ$นๆท$ active เชน uncontrolled hypertension, unstable arrhythmia และ valvular heart disease ท$มอาการ ดงน3นหากผปวยปวยมปญหาดงกลาว ย$งตองระมดระวงการใชยาตวน3มากข3นและควรหยดยา Trastuzumab เม$อ

1. Symtomatic cardiac failure (NYHA class III-IV) และไมแนะนาใหใชยาตอ 2. มการลดลงของคา ejection fraction จากคากอนการรกษา > 10% และต$ากวา 50% ในกรณน3

ใหทาการตรวจซ3 าอก 3–4 สปดาห หากคา ejection fraction กลบมา > 50% สามารถใหการรกษาตอได และควรตดตามการรกษาอยางใกลชดหลงจากเร$มยาใหมเสมอ แตหาก ejection fraction ไมกลบสภาวะปกตภายใน 8 สปดาห ไมควรใหยาอกตอไป

3. หากตองหยดยา Trastuzumab เน$องจากพษตอหวใจมากกวา 3 คร3 ง ไมแนะนาใหใชยาตอ กลไกท$ทาใหเกด cardiac dysfunction น3นยงไมทราบชดเจน ซ$ งอาจจะเก$ยวของกบ HER2 ซ$ งมผล

ตอการมชวตของเซลล ในขณะกลามเน3อหวใจกาลงม stress การท$ Trastuzumab ทาใหเกด cardiac dysfunction น3นจะแตกตางจากผลขางเคยงตอหวใจท$เกดจากยากลม Anthracycline เพราะยากลมน3จะข3นอยกบขนาดยาท$สะสมมากข3น (Doxorubicin ประมาณ 450 mg/m2 และ Epirubicin ประมาณ 900- 1,000 mg/m2) และกลามเน3อหวใจท$เสยไปจะไมกลบคนมา (permanent damage) แตในทางตรงกนขามความเสยหายของหวใจท$เกดจาก Trastuzumab ไมข3นอยกบขนาดของยาท$ใหและสวนใหญการทางานของ

17

หวใจสามารถกลบคนมาได (reversible) และไมกอใหเกดการเปล$ยนแปลงทางพยาธสภาพของเซลลกลามเน3อหวใจ26

สรป Trastuzumab นบเปนความกาวหนาในขบวนการพฒนาวธการรกษามะเรง ออกฤทธw จาเพาะกบ

เปาหมายคอยนกอมะเรง HER2 ท$พบในผปวยมะเรงเตานมรอยละ 25-30 และมการศกษาทางคลนกยนยนประสทธภาพของยาท3งเม$อใชเด$ยวและเม$อใชรวมกบยาเคมบาบด ทาใหผลการรกษาและคณภาพชวตของผปวยมะเรงเตานมท$มการแสดงออกของยน HER2 ดข3นอยางชดเจน ส$งท$ตองคานงถงเสมอคอยาในกลม targeted therapy น3 เม$อถกออกแบบใหออกฤทธw ยบย 3งการทาหนาท$ของยนเปาหมาย แสดงวาการใชใหไดประสทธภาพท$ตองการ ผปวยน3นตองมการแสดงออกของยนในเซลลมะเรงดวยซ$ งสามารถทดสอบไดดวยวธมาตรฐานดงท$ไดกลาวขางตน แตจะไมกอใหเกดประโยชนเลยถาใชในผปวยท$เน3องอกไมมการแสดงออกของยนเปาหมาย ทาใหเราสามารถทานายผลการรกษาและคดเลอกผปวยท$เหมาะสมและควรจะไดประโยชนจรงๆจากการรกษาได ไมเหมอนกบการใชยากลมเคมบาบดท$วไป และเปนยาท$กาลงมการศกษาอยางกวางขวางท3งในผปวยมะเรงเตานม ซ$ งผลการศกษาตางๆจะทาใหการรกษาผปวยกลมน3 มประสทธภาพสงสดไดตอไป

18

References 1. Slamon D, Godolphin W, Jones L, et al. Studies of the HER2/neu proto-oncogene in human breast ovarian cancer.

Science 1989; 244: 707-12. 2. Hanna W, Kahn H, Trudeau M, et al. Evaluation of HER2/neu status in breast cancer from bench to bedside. Mol Pathol

1999; 12: 827-34. 3. Ashok Subramanian and Kefah Mokbel. The role of Herceptin in early breast cancer. International Seminars in Surgical

Oncology 2008, 5:9. 4. Menard S, Fortis S, Castiglioni F, et al. HER2 as a prognostic factors in breast cancer. Oncology 2001; 61: 67-73. 5. Bast RC Jr, Ravdin P, Hayes D, et al. 2000 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal

cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. JCO 2001; 19: 1865-78. 6. Piccart M. Lohrisch C, Di Leo A, et al. The predictive value of HER2 in breast cancer. Oncology 2001; 61: 73-83. 7. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and

survival with amplification of the HER2/neu oncogene. Science 1987;235:177-82. 8. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal

antibody against HER-2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92. 9. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubianna-Hulin M, et al. Randomized Phase II Trial of the

efficacy and safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Administered As First-Line Treatment: The M77001 Study Group. J Clin Oncol 2005;23(19):4265-4274.

10. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsh A, Untch M, Smith I, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16):1659-1672.

11. Romand EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE, Jr., Davidson NE, et al. Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2005;353(16):1673-1684.

12. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P-L, Bono P, Alanko T, Kataja V et al. Adjuvant Docetaxel or Vinorelbine with or without Trastuzumab for Breast Cancer. N Engl J Med 2006;354 (8):809-820.

13. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. Breast cancer Res Treat 2005:94(suppl 1):S5.

14. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER-2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92.

15. Press MF, Bernstein L, Thomas PA, Meisner LF, Zhou JY, Ma Y, et al. HER-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas. J Clin Oncol 1997;15(8):2894-2904.

16. Ellis MJ, Coop A, Singh B et al. Letrozole Is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy Than Tamoxifen for ErbB-1-and/or ErbB2- Postive, Estrogen Receptor-Positive Primary Breast Cancer: Evidence From a Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol 2001;19(18)3808-3816.

17. Pritchard KI, Shepherd LE, O’Malley FP, Andrulis IL, Tu D, Bramwell VH, et al. HER2 and Responsiveness of Breast Cancer to Adjuvant Chemotherapy. N Eng J Med 2006; 354(20):2103-2111.

19

18. Hayes DF, Thor AD, Dressler LG, Weaver D, Edgerton S, Cowan D, et al. HER2 and Response to Paclitaxel in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2007;357(15):1496-1506.

19. Katsumata M, Okudaira T, Samanta A, et al. Prevention of breast tumor development in vivo by downregulation of the p185neu receptor. Nat Med 1995;7:644-648.

20. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, Tubianna-Hulin M, et al. Randomized Phase II Trial of the efficacy and safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Administered As First-Line Treatment: The M77001 Study Group. J Clin Oncol 2005;23(19):4265-4274.

21. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L, et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab as a Single Agent in First-Line Treatment of HER2-overexpressing Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2002;20(3):719-726.

22. Smith I, Precter M, Gelber RD, Guillaume S, Feyereislova A, et al 2-year follow up of Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2 positive breast cancer: a randomized controlled trial. Lancet 2007;369(9555):29-36.

23. Slamon D, Eiermann W, Pienkowski T, et al. BCIRG 006: Second interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2/neu positive early breast cancer patients. In: San Antonio Breast Cancer Symposium; December 13-16, 2006; San Antonio, Tx.

24. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of Trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20(3):719-26.

25. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al. Assessment of Cardiac dysfunction in Randomised Trial Comparing Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel, With or Without Trastuzumab As Adjuvant Therapy in Node-Positive, Human Epdermal Growth Factor 2-Overexpressing Breast Cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 2005;23(31):7811-7819.

26. Surapong Supaporn, M.D. มะเรงเตานม Stage I, II, III, HER2 positive กบ Trastuzumab ในทศนะของศลยแพทย. 27. Michael Untch, Anton Scharl, Christian Jackisch, Christoph Thomssen, Ulrike Nitz, Gunter von Minckwitz, Nadia Harbeck.

Adjuvant Antibody Therapy with Trastuzumab in Early Breast Cancer. $Breast Care 2006;1:252–255. 28. G. Mariani & L. Gianni. Adjuvant trastuzumab in early breast cancer. Annals of Oncology 17 (Supplement 10): x54–x58,

2006. 29. David G. Hicks, MD; Swati Kulkarni, MD. Trastuzumab as Adjuvant Therapy for Early Breast Cancer. Arch Pathol Lab

Med. 2008;132:1008–1015. 30. ISSA J. DAHABREH, HELEN LINARDOU, FOTIOS SIANNIS, GEORGE FOUNTZILAS, SAMUEL MURRAY.

Trastuzumab in the Adjuvant Treatment of Early-Stage Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. The Oncologist 2008;13:620–630.

31. Steven J. Tucker, MD. Trastuzumab in adjuvant therapy for early-stage breast cancer. COMMUNITY ONCOLOGY, September/October 2005.