1

5-02-2003 1

Akutte kemiske skader

Peter JacobsenArbejds- og Miljømedicinsk KlinikGiftinformationenBispebjerg Hospital

5-02-2003 2

Forgiftningsdødsfald i Danmark -karakteristika

Ca. 600 dødsfald pr. år pga. forgiftning• ≈ 65% er mænd.• ≈ 60% er suicidier. • ≈ 40% er narkotikarelaterede.• ≈ 70% skyldes lægemidler og narkotika.• ≈ 22% skyldes kulilteforgiftninger. • ≈ 7% skyldes alkoholer, inkl. ethanol.• ≈ 2% skyldes andre tekniske gifte.• ≈ 1% er børn under 14 år (især CO).

5-02-2003 3

Dødelighed af forgiftninger i Danmark, fordelt på gifttype og dødsmåde. Døde/105 personer/år.

0

1

2

3

4

5

6

Medicin Med.+Alk. Alkohol Kulilte Anden tekn.

UlykkeSelvmordUvis

drab

5-02-2003 4

Indlæggelser pga. forgiftning i Danmark

8.216 indlæggelser i 1999.§ 6453 (ca. 80%) var medicinforgiftninger.§ Svage analgetika dominerede (≈ 30% af

medicinforgiftninger).§ Insektstik ≈ 25% af ikke-medicin forgiftn.§ CO ≈ 7% af ikke-medicin forgiftninger§ Børn < 15 år ≈ 7% af medicin forgiftn.§ Børn < 15 år ≈ 28% af forgiftninger med

ikke-lægemidler.

5-02-2003 5

Skadestuebesøg pga. forgiftninger i Danmark

12.562 skadestuebesøg i 1999.n Ikke lægemidler dominerede (67%).n Insektstik dominerede blandt forgiftninger

med ikke-lægemidler (67%).n Svage analgetika dominerede blandt

lægemidler (22%).n Børn < 15 år udgjorde 11% af patienterne

med lægemiddelforgiftninger.n Børn < 15 år udgjorde 27% af patienterne

med ikke-lægemiddel forgiftninger.

5-02-2003 6

Afgrænsning af forelæsningen Omstændighedern Arbejdsmiljøn Ulykkern Kemiske katastrofer

Eksponeringn Inhalationn Hud og øjnen Ikke indtagelse

manan.dk

2

5-02-2003 7

Inhalation af toksiske gasser og aerosoler

Irritantern Effekter på luftveje

Asfyksiantern Systemiske effekter

= Irriterende og kvælende gasser =

5-02-2003 8

Irriterende gasser

Eksempler:n Ammoniak (NH3)n Klor (Cl2)n Nitrøse gasser (NOx)n Methylisocyanat (MIC)n Brandrøg

5-02-2003 9

Irriterende gasser –patologi (1)

Reflektorisk responsn Tåreflåd, øget sekretionn Respiration ↓n Nysen og hosten Mucociliære escalator ↑n Bronkokonstriktion

5-02-2003 10

Irriterende gasser –patologi (2)

Inflamatorisk responsn Inflamation i øjne og øvre luftvejen Tracheo-bronchitisn Bronchiolitisn Lungeødem

5-02-2003 11

Irriterende gasser –patologi 3

Senfølgern Inflamatorisk astma (RADS)n Bronchiectasiern Fibrose

5-02-2003 12

Eksempel 1

§ Under betjening af en defekt ventil på en tryktank skete et massivt udslip af indholdet.

§ Manden, som betjente ventilen, faldt om. Trods redningsforsøg var han død ved ankomsten til sygehuset.

§ Mand nr. 2, som stod 2 m fra ventilen, havde hyperæmi og blærer i ansigtshuden, tåreflåd, blefarospasme , blodigt sekret fra næse og mund, hoste m. blodigt ekspektorat, stridorøsrespiration, dyspnoe.

§ Mand nr. 3, som stod ca. 10 m fra udslippet havde øjenirritation, tåreflåd, rødme af conjunctiva, hoste og trykken retrosternalt , men ingen dyspnoe.

manan.dk

3

5-02-2003 13

Ammoniak (NH3)

Karakteristika:n Farveløs basisk reagerende luftartn Høj vandopløselighed (517g/l)n Relativ densitet 0,6

Kliniske effekter:§ Kraftig irriterende, især slimhinder§ Øjeblikkelige symptomer§ Hud, øjne, næse, svælg, larynks§ Trachea og bronchier§ Evt. lungeødem

5-02-2003 14

Eksempel 2

n En gruppe store teen- agere havde under en ishockeykamp været generet af hoste og trykken i brystet. De fortsatte kampen, og symptomerne svandt helt efter kampen.

n Efter 9 – 12 timer fik 2 spillere gradvist tiltagende hoste, hæmoptyse, åndenød og trykken i brystet. Indlagt > 20 h. efter kampen.

n Røntgen viste udbredte bilaterale fortætninger, PEF ≈ 50% nedsat, oxygenmætning ≤ 85%.

n Behandlet med O2 og corticosteroider .n Udskrevet 4 og 7 dage efter eksponering, normal

røntgen og lungefunktion efter ca. 1 måned. Spillede ishockey efter 1 år.

5-02-2003 15

Nitrøse gasser (NOx) 1.

KARAKTERISTIKA:n Brunlig luftart m. stikkende lugtn Ringe vandopløselighedn Relativ densitet 1,6

DANNES VED: n Håndtering af konc. HNO3, n Forbrænding, reaktion mellem O2 og N2. n Brand i nitrogenholdigt materiale n Ensilering.

5-02-2003 16

Nitrøse gasser (NOx) 2.

KLINISKE EFFEKTERn Moderat irriterenden Især symptomer fra nedre luftvejen Symptomfrit intervaln Lungeødem/ARDSn Bronchiolitis obliterans

5-02-2003 17

Irriterende gasser - risikofaktorern Kemisk reaktivitetn Koncentration ↔ Dosisn Primære angrebspunkt i luftveje

(vandopløselighed)n Partikelstørrelse for aerosolern Advarselsegenskabern Eksponering inde ↔ uden Gassens relative densitet (ude)

5-02-2003 18

Gassers vandopløselighedHøj Ammoniak

FormaldehydSyrer

Moderat SO2ChlorFenolIsocyanater.

Lav Nitrøse gasserFosgenOzon

manan.dk

4

5-02-2003 19

Eksempel 3

n En soldat fjernede i panik sin gasmaske i et røgfyldt rør. En anden hentede ham ud - uden gasmaske.

n Eksponeringstid ≈ 1 og 2 min.n Begge soldater blev umiddelbart indlagt

pga. kraftig hoste og åndenød.n Fra dag 2 var der bilaterale

lungeinfiltrater og i den følgende tid gradvist aftagende lungefunktion målt påen række parametre.

n Ca. 1 måned efter eksponering døde begge soldater af respirationsinsuff.

5-02-2003 20

Toksisk aerosol

n Soldaterne døde af Acute RespiratoryDistress Syndrome (ARDS).

n De havde været udsat for hexitrøg.n Hexit er ZnCl2, et korrosivt, surt metalsalt n Røggranater genererer en aerosol med

partikelstørrelse i primærtågen ≈ 0,1µm.n Partikler < 1µm er respirable, så ZnCl2

partiklerne når alveolerne.

5-02-2003 21

Irritanter - let påvirkning

Øjnen Svien, hyperæmi, tåreflåd

Luftvejen Svie i næse, svælg og brystn Irritationshosten Hæshed

5-02-2003 22

Irritanter - svær påvirkning

Øjnen Blefarospasme, corneaulceration

Luftvejen Intensiv/vedvarende hoste,

hæmoptyse, n åndenød, stridor, bronchospasme,n Almen påvirkning, lungeødem

(ARDS)

5-02-2003 23

Irritanter – observation

Let påvirkningn Hvile hjemmen Ny kontakt ved forværring eller

vedvarende symptomer(>24 timer).n NOx, Ozon og COCl → indl. på vid

indikation!

Alvorlig påvirkning + NOx,ozon og COCl.n Observation på sygehus 24 (-48) timer.n Røntgen af lunger < 8 timer.

5-02-2003 24

Irritanter - behandling

> let påvirkningn Oxygen.n Bronchodilatatorer. n Evt. steroid inhalation.

Alvorlig påvirkning/lungeødemn Tilstrækkelig Hgb, evt. transfusion.n Tilbageholdenhed med væske.n Mekanisk ventilation m. let PEEP.n Steroid systemisk tidligt ↔ sent.n Lejring

manan.dk

5

5-02-2003 25

Toksiske gasser- systemiske effekterSimple asfyksiantern CO2, N 2, Hen Methan/propan/butan

Kemiske asfyksianter:n Carbonmonoxid (CO)n Hydrogencyanid (HCN)n Hydrogensulfid (H2S)

5-02-2003 26

KulilteforgiftningEvalueringn Cirkulatorisk, metabolisk og neurologisk

vurdering, CO-Hgb.n NB! Sygdom og graviditetn Konf. Trykkammerenhed på RH/(Århus)Almen behandling til allen 100% O2 på masken Støttende og symptomatiskHBO- behandling overvejes ved:n Neurologiske symptomer > let hovedpine n Cardiel påvirkning.n Graviditet.

5-02-2003 27

Cyanidforgiftning (HCN) - karakteristika

n Blokerer cytochromoxidasenn Primære effekter på organer med

højt O2 forbrug (CNS, hjerte).n Udtalt metabolisk acidose (laktat >

10 mmol/ln Arterialisering af venøst blod.

5-02-2003 28

Cyanidforgiftning (HCN) - behandlingAlmen behandlingn O2 – (interaktion på cellulært niveau).n Korrektion af acidose.Met-Hgb induktion (nitrit)n Indirekte kompleksbinding.n Effekt på kredsløb.n Beskytter mod celledød v. apoptose.Kompleksbinding (hydroxycobolamin)n Binding intracellulært + udskillelseThiosulfat (svovldonor)n Omdannelse af CN → thiocyanat.

5-02-2003 29

Hydrogensulfid (H2S) - behandlingn Afbryde eksponering – obs. risiko

for hjælpepersonale!n Oxygen.n Nitrit – behandlingen er

kontroversiel.n Hyperbar iltbehandling – effekten

er udokumenteret.

5-02-2003 30

Brandrøg

n Forbrændingsprodukter i en blanding af gasser og aerosoler.

n Sammensætning afhænger af brændsel, temperatur og ilttilførsel.

n Indeholder irritanter (akrolein, S-, N- og Cl-forbindelser)

n Indeholder kemiske asfyksianter(CO og HCN)

n Forbruger ilt

manan.dk

6

5-02-2003 31

Toksiske gasser i brandrøg

PolyurethanIsocyanaterOlie, kul, svovlforbindelserSO2

PVC, klorerede kulbrinterHCl og HOClKunstgødning, nitrocelluloseNox

Polyurethan, silke, uldHCNAlle materialerCO

KildeGas

5-02-2003 32

Konklusioner

n Udsættelse for irritanter er almindeligt, men – alvorlige forløb er sjældne.

n Nitrøse gasser, ozon (og fosgen) er lumske.

n Andre gasser (og brandrøg) bedømmes ud fra initialsymptomer.

n CO er den mest risikable asfyksiant.n Der er bredt accepterede behandlinger

for CO og CN forgiftninger.

5-02-2003 33

HudeksponeringLokale effektern Syrer og basern Oxiderende (brintoverilte)n Reducerenden Vævsfixerenden AlkylerendeSystemiske effektern Jf. toksikologiske egenskaber

5-02-2003 34

FlussyreEgenskabern Vandig opløsning af HF gasn Effektiv penetration af hudEffektern Dybe ætsningern Direkte effekt på nervern Hypocalcæmi og hypomagnesiæmiBehandlingn Skylning med vandn Lokal og systemisk behandling med

calcium m.v.

5-02-2003 35

Case 4

En ung kvinde bliver svært medtaget bragt ind på skadestuen:

n Hun er agiteret og uklar, Kort efter ankomsten får hun et generaliseret krampeanfald.

n Der ses muskelfascikulationer, pulsen er hurtig og uregelmæssig.

n Der er voldsom spyt-, tåre- og bronchialsekretion og dyspnoe. Der har været opkastning, urin- og fæcesafgang i ambulancen.

5-02-2003 36

Case 4- forklaring

Pt. er cholinergt overstimuleret: n Muskarine effekter – øget aktivitet i

kirtler, mave-tarmkanal og blære (SLUDGE)

n Nikotine effekter: Autonome ganglier og neuromuskulæreovergang.

n Cholinerg stimulering i CNS.

manan.dk

7

5-02-2003 37

CholinesterasehæmmereOmfattern Organofosfat insektmidler og våbenn Carbamat insektmidler Egenskabern Nogle stærkt toksiske, evt. flygtigen Ofte god hudoptagelseEffekter pån Autonome nervesystemn Neuromusculære overgangn CNSBehandlingn Atropinn Reaktivator/oxim – NB! ikke til carbamat

manan.dk

Allergiske lidelser og astma, side 1(Februar 2002)

ALLERGISKE LIDELSER OG ASTMA(Svend Norn)

Asthma bronchialeAstma findes hos ca. 5% af befolkningen i Danmark. Astma kan som de andre allergiske lidelser af type I udløses afforskellige stoffer (allergener):luftbårne (pollen, husstøv, dyrehår), fødemidler ( skaldyr, frugt), og lægemidler (penicillin).Ofte kan man ikke påvise noget specifikt anfaldsprovokerende allergen.Acetylsalicylsyre kan provokere astma og nældefeber (ukendt mekanisme).

Høfeber (høsnue)Er en sæsonbetinget lidelse, som skyldes overfølsomhed overfor pollen. Lidelsen er lokaliseret til slimhinderne i næse,øvre respirationsveje og øjne og manifesterer sig ved ødemdannelse og slimsekretion. Resultatet er snue, nysen, kløe inæse og øjne, samt vandig/mukøs nasal sekretion og tilstoppethed, og eventuelt conjunctivitis med tåreflod.

Helårs rhinitisHos børn og unge skyldes en helårsrhinit som regel allergi, mens hovedparten af voksne og ældre har en non-allergiskætiologi. Allergenet er hyppigt husstøvmider, men kan også være dyrehår/skæl, evt. fødemidler og skimmelsvampe.

Urticaria (nældefeber)Er en hyppig sygdom – ca. 10% af befolkningen får denne lidelse. Nældefeber er lokaliseret til huden, hvor den visersig som spredte, ret skarpt begrænsede, hævede, stærkt kløende eruptioner. Det ansvarlige allergen kan være pollen,dyrehår/skæl, skimmelsvampe, fødemidler og lægemidler (penicillin). Ofte er ætiologien dog non-immunologisk.

AngioødemViser sig som et anfaldsvist optrædende ødem. Hyppigst optræder det i ansigtet (øjenomgivelser, læber), sjældnere islimhinderne. Mundhulen og særligt tungen kan blive sæde for ødem – for tungens vedkommende så massivt, at derikke er plads til den i munden. Hvis angioødemet optræder i larynxregionen, er der risiko for kvælning..

Anafylaktisk (allergisk) shockHos sensibiliserede individer kan der udløses anafylaktisk shock efter injektion af sera, vacciner, pollenekstrakter og1ægemidler ( f.eks. penicillin ). Anafylaktisk shock er ligeledes beskrevet efter peroral indgift (penicillin). Symp-tomerne er akut indsættende og alarmerende få minutter efter antigenindgiften: ildebefindende, trykken i brystet,dyspnø med cyanose, blodtryksfald med bleghed, bevidtsløshed, evt. kramper og mors. Hele reaktionen kan væreafspillet på få minutter.

Behandling af allergiske lidelserKausal behandling best år i at sanere patientens omgivelser for det ansvarlige allergen, samt ispecifik hyposensibiliseringsterapi. Hyposensibiliseringen sker ved subkutan injektion af småmængder ekstrakt af det ansvarlige allergen. Der injiceres én gang ugentlig med stigende dosering.Hyposensibiliseringen beror bl.a. på, at der dannes blokerende antistoffer (IgG), som neutralisererallergen, som er trængt ind i organismen.Kausal behandling forudsætter identifikation af det eller de ansvarlige allergener ved forskellige undersøgelser –kutanreaktion, inhalationsprovokation, radioallergosorbent test (RAST).

Ved medikamentel behandling af de allergiske lidelser anvendes følgende typer lægemidler:Histaminantagonister, Adrenerge stoffer, Teofyllin, Glukokortikoider, Natriumkromoglikat (cromolyn sodium),Ipratropium, LTD4-receptor antagonister

HostemidlerLuftvejenes forsvar mod fremmedlegemer, lokalirriterende luftarter og for store sekretmængder er sekrettransport vedhjælp af fimrehår og hosterefleks.

a. Den ”tørre” hoste skyldes oftest slimhindeirritation uden sekret. Den kan være yderst udmattende og tjener intetnyttigt formål og behandles derfor med hostestillende midler.

manan.dk

Allergiske lidelser og astma, side 2(Februar 2002)

b. Den ”løse” hoste skyldes rige1igt og tyndtflydende sekret, der let hostes op. Den kræver derfor ingenbehandling.

c. ”Fast” hoste skyldes sejt sekret, der kun med vanskelighed hostes op. Den behandles derfor medekspektorerende midler, som nedsætter viskositeten af sekretet evt. ved samtidiqt at øge sekretmængden.

Fejlagtig behandling af produktiv hoste (2 og 3) med hostestillende midler kan føre til, at sekret tilbageholdes i lungerneog kan give infektion og atelektase, d.v.s. tilstopning af større eller mindre afsnit af bronkiesystemet.

Hoste kan være et tidligt symptom på flere alvorlige lidelser. Vedvarende hoste bør derfor ikke behandlessymptomatisk, med mindre man samtidigt søger at opklare årsagen.

Hostestillende midlerEr centralt virkende og inddeles i de euforiserende og de ikke-euforiserende. De mest effektive hostestillende midler erde euforiserende, men som regel forsøger man først de ikke-euforiserende.

Til de euforiserende hostemidler hører codein, hydrokon og tinctura opii, som deprimerer både hostecentret ogrespirationscentret i medulla oblongata.

Ikke-euforiserende er noskapin, som deprimerer hostecentret uden at deprimere respirationscentret. Endvidere findeshostesaft med antihistaminer, som dog virker udtørrende på slimhinderne.

Ekspektorerende midlerNedsætter viskositeten af sekretet og øger samtidigt sekretmængden. Hertil hører de klassiske midler: jodid,ammoniumklorid, ipecacuanha og senega.En mere specifik nedsættelse af viskositeten opnås med bromhexin (BisolvonR ), som nedbrydermucopolysaccharidmolekylerne og samtidigt øger sekretmængden, og acetylcystein. I øvrigt vil en effektiv fugtning afindåndingsluften ofte virke både lindrende og ekspektorerende.

manan.dk

Allergiske lidelser og astma, side 3(Februar 2002)

OPGAVER TIL ALLERGISKE LIDELSER OG ASTMA

1. En 25-årig kvinde henvender sig med åndenød og hoste, som optræder i forbindelse med volleyball. Astma erunder mistanke.Hvilke undersøgelser vil du foretage for at udrede patienten for astma og allergi, og hvorledes vil du behandlepatienten? Diskuter de relevante behandlingsmuligheder, herunder virkningsmekanismer og bivirkninger vedbehandlingen.

2. Efter et års tid forværres sygdommen med daglige astma-gener med åndenød og hoste.a. Bør behandlingen ændres og hvorledes? Redegør for fordele og ulemper

(virkningsmekanismer og bivirkninger) ved behandlingen.b. Skal der gives hostemedicin, og i så fald hvilken type?

3. Efter ændring af behandlingen er patienten nu symptomfri om dagen, men vågner hver nat med hvæsen og pibenfra lungerne.Hvordan skal behandlingen ændres?

4. Patienten er nu helt uden symptomer. Hun spørger derfor, om hun kan holde op med at tage medicinen, da hunplanlægger graviditet. Hvad vil du råde hende til?

5. Under en skitur i Norge får patienten influenza og udvikler i forbindelse hermed et svært astmaanfald, som ikkeresponderer på vanlig behandling. Hvad vil du gøre for patienten (behandlingsstrategi og undersøgelser)?

6. Hvorledes vil du vejlede patienten med hensyn til andre lægemidler, som kan udgøre en risiko for astmapatienter?Redegør for virkningsmekanismerne herved.

manan.dk

St ærke analgetika, side 1(Februar 2002)

STÆRKE ANALGETIKA(Nina Grosman)

OPGAVER

1. Diskuter morfins (opioiders) virkninger på centralnervesystemet, respirationen, kredsløbet, mave-tarmkanalen ogurogenitalsystemet.

2. Sammenlign morfin og dihydrocodein med hensyn til analgetisk potens og respirationsdepression på grundlag afnedenstående figurer.

Giver resultaterne grundlag for at foretrække det ene analgetikum frem for det andet?

COMPARISON OF ANALGESIC AND RESPIRATORY DEPRESSANT EFFECTSOF MORPHINE AND DIHYDROCODEINE IN MAN. Patients with pathologic painwere used. Pain relief was scored on an arbitrary scale for 6 hours after drugadministration. Average pain relief for 68 administrations of each drug at two doses isshown in upper curves. Respiratory depression was measured by the diminishedsensitivity of alveolar ventilation to CO2; results are shown in lower curves. (Adaptedfrom Seed et al., Figs. 2 and 4)

manan.dk

St ærke analgetika, side 2(Februar 2002)

3. Diskuter anvendelsen (indikation, præparatvalg og administrationsmåde) af stærkeanalgetika i følgende tilfælde:

a. 45-årig mand indbringes til skadestue efter trafikulykke med svær kvæstelse af venstre underekstremitet.Han klager over stærke smerter i knæregionen. Huden er kølig og klam. Puls: 100; BT: 100/50.

b. 64-årig mand har netop gennemgået operation for lungecancer, hvor man har fjernet højre lunges overlap.På opvågningsstuen klager han over stærke smerter lokaliseret til operationssåret. Respirationen er hurtigog overfladisk.

c. 28-årig førstegangsfødende har været i fødsel i 12 timer. Der er kraftige, hyppige veer, men cervix uteri erkun i ringe grad dilateret. Er klagende og udmattet.

d. 60-årig kvinde, der er opereret for mammacancer for 2 år siden, indlægges på grund af vedvarende smerteri lænderegionen. Kodimagnyl giver kun delvis lindring. Røntgenundersøgelse af columne viser multipleknoglemetastaser.

manan.dk

Svagere virkende analgetika, side 1(Februar 2002)

SVAGERE VIRKENDE ANALGETIKA(Nina Grosman)

OPGAVER

1. 78-årig kvinde henvender sig til egen læge, klager over ondt i ryggen, tiltagende rygsmerter.Hun har nogle år tilbage haft en lignende tilstand. Hvorledes vil du behandle hende?

Diskuter præparatvalg (acetylsalicylsyre, paracetamol (acetaminophen), codein ogdextropropoxyfen (propoxyphene)), herunder fordele og ulemper (virkningsmekanismer,indikationer, bivirkninger og interaktioner).

2. Diskuter fordele og ulemper (kinetik, bivirkninger) ved nedenst ående acetylsalicyl-syrepr æparater:

a. tabletter a 500 mg acetylsalicylsyre og 70 mg magnesiumoxidb. brusetabletter a 500 mg acetylsalicylsyre, 570 mg citronsyre og 1200 mg natriumhydrogenkarbonat samt

smagskorrigensc. tabletter a 500 mg acetylsalicylsyre med enterosolubilt overtræk

3. Karakteriser interaktionen mellem acetylsalicylsyre og codein på grundlag af nedenst åendefigur og diskuter rationalet for kombinationspr æparater.

4. Hvilke overvejelser giver nedenstående kasuistikker anledning til?a. 22-årig mand, kendt stofmisbruger, til ungdomsfest, hvor alle var "skæve" af alkohol og piller fra

lægeindbrud. Tog 15 (?) Abalgin (dextropropoxyfen) og følgende dag endnu "en håndfuld". To timer senerefundet livløs. Talrige ældre injektionsmærker, ingen alkohol i blod.

b. 57-årig kvinde, alkoholist og neurotiker, fundet død med adskillige medicinglas, bl.a. på 3 dage brugt 23Abalgin (ordineret af egen læge). Lungeødem, alkohol i blod 0.6 promille.

Dødsfaldene er retsmedicinsk klassificeret som ulykkestilfælde.

Time-effect curves for lactose,600 mg of aspirin, 32 mg ofcodeine, and a combination of600 mg of aspirin and 32 mg ofcodeine. Changes in painintensity (ordinate) are plottedagainst time in hours (abscissa).Eleven patients with pain due tocancer received a total of twentyoral doses of each medicationadministered in a random order.

manan.dk

Antidepressiva, side 1(Februar 2002)

ANTIDEPRESSIVA(Erling Mellerup)

OPGAVER TIL ANTIDEPRESSIVA

1.

En 60-årig kvinde indlægges akut i psykiatrisk afdeling på grund af en depression med suicidale tanker. Hun har i desidste 2 år været i behandling med propranolol for en hypertension. Hun har, da hun var i 20'erne, været indlagt for enpsykisk sygdom, der efter hendes beskrivelse var præget af opstemthed samt storhedsforestillinger, og hun har inden forde sidste 6 år været indlagt 2 gange med depression.

Spørgsmål.Hvilke overvejelser giver den aktuelle tilstand anledning til? Diskuter behandlingsmuligheder samtantidepressivas anvendelse, bivirkninger, kontraindikationer og akutte toksicitet.

Efter ca. 2 måneders behandling udvikler hun pludseligt maniske symptomer.

Spørgsmål.Hvilke overvejelser giver dette anledning til? Hvorledes vil du foreslå, at denne kvinde behandlesfremover.

2.

En 62-årig kvinde har de senere måneder udviklet typiske og behandlingskrævende depressive symptomer. Hun har haften lignede sygdomsfase for 8 år siden. Hun blev da behandlet med god effekt med amitriptylin. Hun har siden væretpsykisk rask, men har haft to tilfælde af coronarocclusion.

Spørgsmål.Hvorledes vil du behandle den aktuelle depression?

3.

En 67-årig kvinde, der tidligere har været somatisk og psykisk rask, har de sidste 5-6 måneder ændret sig i tiltagendegrad i psykisk henseende. Hun er blevet træt - til tider føler hun sig næsten apatisk - er blevet trist og har fået problemermed at huske og koncentrere sig og har svært ved at klare det daglige arbejde.

Spørgsmål.Hvilke diagnostiske overvejelser vil du gøre, og hvilke undersøgelser vil du foretage? Hvilke behandlingsmuligheder erder?

manan.dk

Antidepressiva, side 2(Februar 2002)

4.

En 35 årig mand har i løbet af 5 år haft to svære depressioner samt en lettere mani. Ved den første depression frygtedelægen, at patienten ville suicidere, hvorfor han blev indlagt og behandlet med elektrostimulation. Den næste depressionvar lettere og behandledes effektivt med fluoxetin. Patienten er nu ved at udvikle en ny depression.

Spørgsmål.Hvorledes vil du behandle ham?

5.

En 65 årig mand indlægges på psykiatrisk afdeling efter i længere tid at have udvist stigende grad af depression. Derpåbegyndes behandling med nortriptylin 25 mg dagligt stigende med 25 mg hver anden dag til 100 mg/ dag. Efter 5dages behandling udvikles urinretention der behandles med karbakolin. Efter 14 dage er der udtalt obstipation ogakkomodationsbesvær; der tages blodprøve. To dage senere får patienten retrosternale smerter, der varer 3 timer,endvidere er der åndenød, sløret syn, svimmelhed og omtågethed. EKG viser forlænget PQ og breddeforøgelse af QRS.Efter yderligere 2 dage foreligger svaret på blodprøven. Behandlingen seponeres og patienten overføres til kardiologiskafdeling.

Spørgsmål.Diskuter dette forløb. Hvad kan forklaringen være på de forskellige symptomer? Er der begået fejl fra afdelingens side?Hvad har man ønsket at måle i blodprøven og hvad har målingen vist?

6.

En 48 årig kvinde, der har haft hyppige depressioner og som ikke har responderet på SSRI behandling, og som ikkeønsker lithiumbehandling p.g.a. vægtproblemer, har i 2 år gået hos en praktiserende psykiater og med held blevetbehandlet med kombinationen af to antidepressiva 150 mg amitriptylin og 60 mg mianserin (et tetracycliskantidepressivum) dagligt samt 15 mg zoplicon (et non-benzodiazepin sovemiddel, med affinitet forbenzodiazepinreceptoren) ved sovetid. P.g.a. generende mundtørhed og øget vægt ønsker patienten at gå ned iamitriptylin dosis, som derfor reduceres til 100 mg daglig. På denne dosis føler patienten at bivirkningerne er meretolerable, men efter en måneds forløb begynder der at dukke depressive symptomer op. For at undgå øget mundtørhedog vægtstigning hos patienten vælger psykiateren at supplere behandlingen med 40 mg fluoxetin dagligt i stedet for atvende tilbage til 150 mg amitriptylin. Denne behandling fører imidlertid til kraftig forøgelse af en række af amitriptylinsbivirkninger.

Spørgsmål.Hvad er forklaringen på dette, og hvad kan man gøre ved det.

manan.dk

Antihypertensiva,side 1(Februar 2002)

ANTIHYPERTENSIVA(Sten Christensen)

OPGAVER

1. Hvilke førstevalgsmidler findes til behandling af essentiel hypertension, og hvilke kriterier vildu lægge til grund for valget mellem disse til den enkelte patient?

2. Ved behandling af arteriel hypertension benyttes ofte en kombination af to eller flere antihypertensiva. Diskuterrationalet ved kombinationsbehandling og angiv nogle eksempler på hensigtsmæssige stofkombinationer.

3. En 42-årig mand får ved en helbredsundersøgelse i forbindelse med udstedelse af kørekort målt sit blodtryk til170/105 mm Hg. Undersøgelsen viser i øvrigt normal øjenbaggrund, EKG, røntgen af thorax,serumkreatinin og serumelektrolytter.

Skal patienten behandles? I bekræftende fald hvorledes?

4. En 20-årig mand indlægges p.g.a. hurtigt tiltagende træthed, hovedpine og synsbesvær. Blodtrykket måles til300/160 mm Hg. Oftalmoskopi viser blødning og eksudation i retina, samt papilødem (fundus IV).

Hvad fejler patienten?Opstil en akut behandlingsplan og tag stilling til den efterfølgende behandling.

manan.dk

Antiinflammatoriske stoffer, side 1(Februar 2002)

ANTIINFLAMMATORISKE STOFFER(Nina Grosman)

OPGAVER

1. Diskuter virkningsmekanismerne for de antiinflammatoriske stoffer (non-steroide og steroide). (Benyt omståendefigur).

2. En 35-årig kvinde har i nogle måneder haft tiltagende ledsymptomer begyndende med morgenstivhed i hænderne,efterhånden smerter og hævelse af fingrenes grundled og mellemled på begge hænder og til sidst også symptomerfra håndleddene. De angrebne led er hævede og ømme med let bevægelsesindskrænkning. Der er moderat forhøjetsænkningsreaktion samt positiv IgM rheumafaktor i serum. Sygdomsbilledet opfylder kriterierne for diagnosenreumatoid artrit.

Diskuter behandlingsmulighederne, herunder fordele, ulemper og risici ved de forskelligefarmaka.

Patienten er i begyndelsen godt hjulpet af den iværksatte behandling, men efter et par måneder tiltagerledgenerne. Der er nu også symptomer fra fødder og knæled. Patienten er træt og appetitløs.Sænkningsreaktionen er betydeligt forhøjet, og der er moderat anæmi.Hvilken behandling vil nu være indiceret?

3. 58-årig kvinde, der arbejder som hjemmehjælper, har gennem et par år haft tiltagende smerter i højre hofteregionunder gang, værst ved igangsætning. Smerterne tiltager i dagens løb og svinder ved sengeleje. Der er moderatindskrænket rotation i højre hofteled. Vægt: 75 kg.

Røntgenfoto af hofteled viser på højre side afsmalnet ledspalte og randosteofytter.Diskuter behandlingsmulighederne.

4. En 63-årig mand har i nogle år haft flere kortvarige anfald af smerter i højre storetå og henvender sig nu på grundaf stærke smerter lokaliseret til storetåens grundled.

Der er kraftig rødme og hævelse i regionen og bevægelse af leddet udløser intens smerte.

Det drejer sig formodentlig om et arthritis urica anfald. Foreslå behandling af det akutte anfald.

Efter overstået anfald bekræftes diagnosen ved laboratorieundersøgelse: serumurinsyre er 0,58 mmol/l(referenceinterval 0,20-0,45 mmol/l). Nyrefunktionen er normal (serumkreatinin: 85 µmol/l).Hvilken behandling er herefter indiceret?

Diskuter præparatvalg, lægemidlernes virkningsmekanismer, bivirkninger og interaktioner.

manan.dk

Antiinflammatoriske stoffer, side 2(Februar 2002)

manan.dk

Anxiolytika og neuroleptika, side 1(Februar 2002)

ANXIOLYTIKA OG NEUROLEPTIKA(Per Plenge)

OPGAVER TIL ANXIOLYTIKA OG NEUROLEPTIKA

1.

SYGEHISTORIE:Patienten er en 23 årig mand der tvangsindlægges på gule papirer p.g.a. psykotisk tilstand. Af lægeerklæringen fremgårdet at patienten har udvist en afvigende adfærd i boligblokken hvor han bor. Han har råb og skreget om natten. Han harvirket truende overfor andre beboere og givet udtryk for at være forfulgt. I modtagelsen på den psykiatriske afdelinggiver patienten udtryk for at være forfulgt og han er hørelseshallucineret. Han virker angst og urolig.

Han har ikke tidligere været i kontakt med det psykiatriske behandlingssystem.

Spørgsmål 1: Hvilke behandlingsmæssige overvejelser giver tilstanden anledning til og hvilke farmakologiskebehandlinger kunne iværksættes?

Sygehistorie fortsat:Familien kan oplyse at patienten begyndte at ændre sig kort efter studentereksamen for 4 år siden. Han interesseredesig mindre og mindre for sine kammerater og opholdt sig meget i sin lejlighed. For ca. 2 år siden begyndte han indimellem at sige mærkelige ting, som familien ikke kunne forstå. Han isolerede sig i tiltagende grad og man havde kunsjældent kontakt med ham, og når man havde, gav han udtryk for at han blev forfulgt. Familien havde forsøgt at fåpatienten til læge, men dette havde patienten modsat sig. Familien mente ikke at der forelå misbrug af alkohol, medicineller stoffer, men man vidste det ikke, da man kun havde haft meget sparsom kontakt med patienten indenfor de sidste 2år.

På afdelingen fortalte patienten at det drejede sig om noget med forsvaret og væsener fra det ydre rum. Han stod itelepatisk forbindelse med væsener fra det ydre rum. Disse mente han sendte UFO'er ud for at holde øje med ham.Patienten havde adskillige gange kontaktet politiet og forsvaret for at få dem til at jage forfølgerne bort. Han bekræftedeat han kunne høre at væsenerne fra det ydre rum talte til ham.

Diagnostisk konkluderes det efter 5 dages indlæggelse at det drejer sig om paranoid skizofreni.

Spørgsmål 2: Hvilken behandling vil du påbegynde overfor denne patient?

Sygehistorie fortsat :På den behandling, der vælges, bliver patienten noget sløv og er desuden præget af extrapyramidale (motoriske)bivirkninger. Patientens aktive psykotiske tilstand er endvidere afløst af mere negative symptomer, så som apati,affektaffladning, initiativløshed og mangelfuld personlig pleje.

Spørgsmål 3: Giver denne tilstand anledning til ændringer i behandlingen?

manan.dk

Anxiolytika og neuroleptika, side 2(Februar 2002)

Sygehistorie fortsat:l den efterfølgende periode genindlægges og udskrives patienten hyppigt. Dette kan oftest relateres til manglendemedicinindtagelse.

Spørgsmål 4: Giver denne tilstand anledning til ændringer i behandlingen?

Sygehistorie fortsat:I hele dette sygdomsforløb er der risiko for bivirkninger.

Spørgsmål 5: Diskuter de bivirkninger, der vil være mest sandsynlige i de forskellige faser, samt hvilke muligheder, derfindes for at reducere bivirkningerne.

2.

En 20-årig kvinde skal bære handsker eller bruge papirlommetørklæder hver gang hun skal røre ved ting som f.eks. skoog overtøj samt dørhåndtag og møbler udenfor sit eget hjem. Hvis hun kommer til at røre sådanne ting med sine barehænder eller strejfe dem med sit tøj føler hun sig snavset og oplever en uspecifik ubehagsfornemmelse, der kun kanbekæmpes med intensiv vask af hænder og eventuelt krop, samt vask af det "forurenede' tøj. På grund af denne adfærdkan hun ikke have et arbejde. ligesom hun næsten ikke har et socialt liv.

Spørgsmål: Hvilke behandlingsmuligheder kan man tilbyde denne kvinde.

3.

En forretningsmand har pga. vanskelige konjunkturer i nogen tid haft økonomiske problemer i sit firma. Han er nervøsog plages af søvnbesvær og svingende humør. Hans kone overtaler ham til at opsøge sin læge, for at få nogle råd.

Spørgsmål: Hvilke behandlingsmuligheder kan lægen foreslå?

4.

En 38 årig kvinde har i mange år været nervøs og utryg, specielt ved ny situationer, men har aldrig modtaget behandlingherfor. En ændring i hendes livssituation forværrer hendes angst, der nu er konstant og nærmer sig det uudholdelige.Hun opsøger sin læge for om muligt at få noget medicin mod sin angst.

Spørgsmål: Nævn hvilke farmaka, der kan komme på tale, hvilke virkninger og bivirkninger der er ved anvendelse afdenne medicin, samt hvor længe sådan en behandling bør strække sig.

manan.dk

Anxiolytika og neuroleptika, side 3(Februar 2002)

5.

En yngre kvinde, der har en velfungerende tilværelse, gribes uden forvarsel af et panisk angstanfald under indkøb afdagligvarer. Angstanfaldet fortager sig, men nogle dage senere gentager det sig i en anden normal situation. Efterendnu et par angstanfald opsøger hun sin læge, for at få hjælp.

Spørgsmål: Hvilke behandlingsmuligheder af hendes angstanfald har man, og hvor længe kan sådan en behandlingudstrækkes.

6.

Diskuter den mulige anvendelse af β-adrenerge antagonister (β-blokkere) ved angstanfald.

manan.dk

AnæstetikaNiels Vidiendal Olsen

Opgave 163-årig kvinde tilses præoperativt dagen inden reoperation for benign halscyste. Sidstopereret for tre måneder siden; aktuelt genindlagt p.gr.a. recidiv med nydannelse af cysten. Iøvrigt rask uden kardiopulmonale gener. Af journalen ses, at patienten sidste ganganæsteseredes med sevofluran, fentanyl og atracurium i 2½ time. Ukompliceret peroperativtforløb. Desuden fremgår, at patienten i dagene efter sidste operation var højfebril medkulderystelser. Behandledes med antibiotika med god virkning. Intet sikkert infektionsfokus.Under forløbet let stigende se-kreatinin, der tolkedes som sekundært til dehydrering og feber.Patientens tilstand normaliseredes fuldstændig, og hun blev udskrevet i sin habituelle tilstanden uge efter operationen. Efter udskrivelsen har patienten af en bekendt, en yngre læge, fået fortalt, at sevofluran kangive nyreskader, og at anæstesigassen kan have været årsagen til hendes postoperativeproblemer. Hun meddeler derfor ved det aktuelle præoperative tilsyn, at hun ikke ønsker atbedøves med anæstesigasser. Patienten spørger, om hun i stedet kan bedøves med enepidural teknik, svarende til den hendes mand fik ved sin operation for brok.

1. Diskuter hvordan patienten skal informeres om sevoflurans mulige nefrotoksisitet og omdet sandsynlige årsags-virkningsforhold ved sidste indlæggelse.

2. Kan patienten tilbydes epidural eller spinal analgesi til det aktuelle indgreb.3. Nævn de tre vigstigste komponenter i en generel anæstesi og foreslå en kombination af

intravenøse anæstetika, som ville sikre dette hos denne patient.

Opgave 252-årig mand anæsteseres akut til eksplorativ laborotomi. Indlagt for to døgn siden medabdominalia. Tidl. indlagt på gastroenterologisk afd. for diverticulitis coli. Under aktuelleindlæggelse hurtig forværring i tilstanden med stigende temperatur, kulderystelser,hypotension, respirationsinsufficiens og sløret sensorium. Overflyttes til intensivafd., hvortilstanden tolkes som sepsis sekundært til peritonitis efter perforeret divertikel. I timerne indenoperationen ses faldende urinproduktion, og den sidste blodgasanalyse viser metaboliskacidose og hyperkaliæmi med p-kalium på 5,4 mmol/l. Det besluttes at bedøve med en kombineret teknik, idet der udover generel anæstesi ogsåanlægges epiduralkatheter m.h.p. peroperativ analgetisk blokade og efterfølgendesmertebehandling. Katheteret anlægges umiddelbart præoperativt, og der optrækkesbupivacain 14 ml (5 mg/ml) til injektion heri. Ved et uheld kommer anæstesilægen til atinjicere stoffet intravenøst i stedet for i epiduralkatheteret. I løbet af få minutter indtræderbradykardi og blodtrykket falder yderligere. Efter yderligere et par minutter får patientengeneraliseret krampeanfald.

1. Normalt vil den givne dosis bupivacain ikke være kardio- eller neurotoksisk selv efterintravenøs injektion. Diskuter på baggrund af lokalanæstetikas virkningsmekanismerhvilke faktorer, der i dette tilfælde kan forklare den toksiske virkning.

manan.dk

2. Hvordan skal intoksikationen behandles.3. Nævn nogle fordele ved kombineret generel anæstesi og epiduralblokade.

manan.dk

Diuretika, side 1(Februar 2002)

DIURETIKA(Sten Christensen)

OPGAVER TIL DIURETIKA

1. En 65-årig mand bliver indbragt på skadestuen med svær dyspnø, cyanose og ødemer af ukendt genese. En bekendtoplyser, at han i den sidste tid ikke har taget sin medicin, vistnok hjertemedicin.a. Hvad fejler patienten?b. Opstil en behandlingsplan for det akutte tilfælde.

2. En 28-årig kvinde, let overvægtig, har gennem længere tid fået behandling med tiaziddiuretika for hævede ben iforbindelse med menstruation. I den senere tid har hun taget diuretika dagligt og spørger ved receptfornyelsen, omhun kan øge dosis.Klinisk undersøgelse og blodkemi viser intet unormalt.Diskuter på den baggrund indikationerne for diuretikabehandling af yngre "raske" kvinder, herunder også gravide.

3. Diskuter patogenesen og den symptomatiske behandling af ascites og ødemer i forbindelse med:a. Levercirrose (nedsat albuminproduktion)b. Kronisk nyreinsufficiens (nedsat glomerulær filtrationshastighed)

4. En manio-depressiv patient i profylaktisk lithiumbehandling konsulterer egen læge p.g.a. generende tørst ogpolyuri, døgndiurese ca. 7 liter. P-lithium koncentrationen bestemmes til 1,0 mmol/l. Lægen ordinererhydroklortiazid m/KCl 50 mg daglig, og døgndiuresen reduceres ved denne behandling til ca. 3 liter, til storlettelse for patienten.I løbet af 14 dage indtræder imidlertid kvalme, opkastninger, diaré, tiltagende håndrysten og begyndendebevidsthedssvækkelse, P-lithium 2,5 mmol/. Patienten indlæggesa. Diskuter på denne baggrund de renale virkningsmekanismer for lithium og tiaziddiuretika, samt for

interaktionen mellem disse.b. Hvorledes kunne man løse problemet?

manan.dk

VII. FARMAKOKINETIK(Sven Edelfors)

Doseringen af et lægemiddel er i hvert enkelt tilfælde et lægeligt skøn, der udspringer af en syntese af lægens kliniskeerfaring og teoretiske viden, herunder indsigt i farmakokinetik, selvom man benytter doseringsanvisningerne iLægeforeningens Medicinfortegnelse eller lignende. Også disse doseringer baseres imidlertid også på farmakokinetiskviden og de anbefalede doseringsintervaller har ofte relation til lægemidlernes halveringstid i organismen.

Farmakokinetik er den gren af farmakologien, der beskæftiger sig med beskrivelsen af de mange processer, somtilsammen udgør lægemidlers skæbne i organismen. Farmakokinetikken beskriver kort sagt alt det, organismen "gør"ved et lægemiddel..

Rent skematisk kan farmakokinetikken anskueliggøres ved Brodie-Gillettes kassemodel (Fig.1).

Figur 1. Brodie-Gillettes kassemodel.

Et lægemiddels skæbne i organismen deles naturligt op i tre processer:

ABSORPTIONEN omfatter alle de processer, der bringer stoffet fra applikationsstedet over i det systemiske kredsløb,hvorfra det kan fordeles i resten af organismen.

FORDELINGEN omfatter alle de transportprocesser, der spreder lægemidlet ud over større eller mindre dele aforganismens vand- og/eller lipidfase, organer, celler osv.

ELIMINATIONEN omfatter alle de processer, der fjerner stoffet i den aktive form fra organismen. Eliminationenomfatter biotransformationsreaktioner og ekskretions- processer.

manan.dk

Fordeling og elimination forløber ligeså snart absorptionen er begyndt.

På grundlag af dette system kan man ved hjælp af eksperimenter, modelbeskrivelser og den dermed forbundnematematik kortlægge lægemidlers skæbne i organismen. Ved hjælp af kassemodellen (fig.1) kan man beskrive deforandringer, der kendetegner et stofs skæbne i organismen. Hastigheden, hvormed en forskydning (symboliseret ved enpil i modellen) sker, kan for de fleste lægemidler beskrives ved hjælp af en hastighedskonstant. Det er nemligerfaringen, at de fleste farmakokinetiske processer inden for visse grænser er

reaktioner af første orden.

Disse beskrives matematisk ved ligningen:

XKdt

dX⋅−=

Ved en første ordens proces er koncentrationsændringen således ligefrem proportional med koncentrationen af den delaf stoffet, der er tilgængelig for den pågældende proces.

Absorptionen og den efterfølgende fordeling er for praktisk taget alle lægemidler en passiv diffusionsproces, der følgerFick lov:

dx

dCK

dt

dM−=

hvor dM/dt udtrykker stoftransporten per tid, dC/dx er koncentrationsgradienten over membranens tykkelse og K er enkonstant. For praktiske formål kan ligningen ved absorption simplificeres til:

dC

dtk Ca= − ⋅

hvor dC/dt er koncentrationsændringen per tid og C er den lokale stofkoncentrationen.

Absorptionshastighedskonstanten ka angiver den brøkdelaf den applicerede stofmængde, der optages per tidsenhed.

Ved eliminationen kan koncentrationsændringerne tilsvarende udtrykkes ved:

Ckdt

dCe ⋅−=

manan.dk

Eliminationshastighedskonstanten ke angiver den brøkdel af den iorganismen tilbageværende stofmængde, der elimineres per tidsenhed

Når absorptionsfasen er overstået kan de tidsmæssige ændringer i lægemiddel-koncentrationen ofte tilnærmes med enret linje i et semilogaritmisk diagram, såvel i en 10tals logaritmisk afbilding (Fig.2) som i en afbilding med naturliglogaritme. I sidstnævnte tilfælde vil den rette linjes hældning være –ke.

Fig. 2. Plasmakoncentrationen (lnCpl) som funktion af tiden for et lægemiddel, derelimineres i et første ordens reaktionssystem.

Matematisk kan den rette linjes ligning beskrives med:

tkt

eeCC −⋅= 0 eller ln lnC C k tt e− = − ⋅0

Denne ligning gælder kun hvis eliminationen sker efter 1. ordens kinetik. Ved højere stofkoncentrationer kan derindtræde mætningskinetik (blandet 0.- og 1. ordens kinetik, der ved højere koncentrationer kan overgå til ren 0. ordenskinetik, dvs. samme mængde stof omsat per tid). Eksempler herpå er etanol, phenytoin og acetylsalicylsyre(salicylatet).

manan.dk

ABSORPTION

Ved intravenøs (i.v.) injektion er absorptionen pr definition fuldstændig og ved subkutan (s.c.) og intramuskulær (i.m.)injektion er den almindeligvis fuldstændig. Ved peroral (p.o.) administration er det undertiden kun en del af dosis, derbliver absorberet, og af det der absorberes, vil en større eller mindre del blive omdannet ved passage af tarmslimhinde(eks: ethinylestradiol) og især i leveren. Fænomenet kaldes First pass effect.

Den brøkdel af en dosis, der efter peroral administration optages i tarmen, benævnes Absorptionsfraktionen. Denbrøkdel af en dosis, der efter peroral administration når det systemiske kredsløb i aktiv form, angiver stoffetsBiotilgængelighed. symboliseret ved F.Hvis plasmakoncentrationen afbildes som funktion af tiden i et dobbeltaritmetrisk diagram, fås kurveforløb som angiveti fig.3. Arealet under kurverne (AUC) angiver hvor meget af stoffet, der absorberes. For et givet præparat kan Fberegnes udfra forholdet mellem AUC efter henholdsvis peroral og intravenøs adminstration:

Fig.3. Plasmakoncentrationskurverne efter henh. intravenøs (udfyldte cirkler), intramuskulær (trekanter), subkutan(åbne cirkler) og peroral (krydser) administration af samme dosis af et lægemiddel.

Biotilgængeligheden F er i alle tilfælde 1 og derfor er de integrerede arealer under graferne ens.

..

..

vi

op

AUC

AUCF =

Hvis absorptionen fra mave-tarmkanalen er fuldstændig ved peroral administration af et lægemiddel og der ikke ernogen first pass effekt, vil arealerne under den perorale og intravenøse kurve være lige store. Såfremt kun halvdelen afden peroralt administrerede dosis når det systemiske kredsløb, bliver AUCp.o. halvt så stort som AUCi.v. osv. Ifølgedefinitionen kan F således antage værdier mellem 0 og 1.0.

manan.dk

FORDELING.

Når absorptionen og fordelingen er overstået, er forholdet mellem plasmakoncentrationen og koncentrationerne i deforskellige væv konstant. Koncentrationen i de forskellige væv kan naturligvis være forskellig. Anvendeskassemodellen (Fig.1) som beregningsmodel, samles de væv beregningsmæssigt, der har tilnærmelsesvis sammekoncentration i et såkaldt kompartment.

Ved et kompartment forstås alle de områder af organismen,hvor koncentrationen af stoffet er tilnærmelsesvis identisk.

En-kompartment systemet: Efterhånden som et lægemiddel absorberes sker der en fordeling til vævene. Hvisfordelingsfasen (fra t = 0 til afslutningen af den krumme del af kurven) afsluttes hurtigt i forhold til eliminitationsfasen(Fig.2), kan samspillet mellem organisme og lægemiddel ofte beskrives ud fra en-kompartment model (Fig.4).

Fig.4. En-kompartment model

Under eliminationsfasen kan den totale mængde M af lægemidlet i organismen til tiden t udtrykkes i forhold tilplasmakoncentrationen Cpl:

tpldt CVM ⋅=hvor Vd kaldes stoffets tilsyneladende fordelingsrum.

Det tilsyneladende fordelingsrum er det fiktive volumen, lægemidlet fordeles over, hvis koncentrationen i heledette volumen er den samme som plasmakoncentrationen.

Ved at dividere legemsvægten op i Vd fås det relative fordelingsrum i for eksempel liter per kg.

Det beregnede fordelingsrum kan overskride organismens samlede volumen adskillige gange hvis lægemidlet foreksempel bindes i fedtvæv. Teoretisk kan fordelingsrummet bestemmes ved at indgive en enkelt i.v. dosis. Afbildesplasmakoncentrationskurven som funktion af tiden i et semilogaritmisk diagram, kan plasmakoncentrationen til t = 0aflæses på Y-aksen ved ekstrapolation (Fig.2). Fordelingsrummet beregnes fra formlen:

V C D Fd pl⋅ = ×0

hvor D står for den indgivne dosis.

VdKa Ke

manan.dk

To-kompartment systemet: Hvis fordelingen forløber som i fig.4, hvor fordelingsfasen beskrives af længere varighedend i Fig.2, må samspillet mellem lægemidlet og organismen beskrives med en to-kompartment model (Fig. 5 og 6).

Fig. 5. Forløbet af plasmakoncentrationen efter enkelt intravenøs dosisaf et lægemiddel, der fordeles langsomt (to-kompartment).

Fig . 6. To-kompartment model

Under absorptionen af lægemidlet sker der ikke blot en elimination, men også en transport af lægemiddel fra V1 til V2.Eliminationsprocesserne vil efterhånden sænke lægemiddelkoncentrationen i V1 så meget, at koncentrationen i V2 erblevet højere. Derfor transporteres lægemidlet nu fra V2 til V1, hvorfra eliminationen foregår. Det er derfor kun densidste rette del af plasmakurven, der er en ren eliminationsfase. Hvis man beregner Vd fra en plasmakoncentration aflæstved ekstrapolation af første del af kurven, får man en værdi, der er for lille (i virkeligheden svarende til V1), og hvisman beregner Vd ud fra en plasmakoncentration, der er fundet ved ekstrapolation af den sidste, retliniede del af kurven,får man en for stor værdi. Vd kan altså kun bestemmes indirekte. Den sidste rette del af det semilogaritmiskekurveforløb er den rene eliminations- fase. Hældningen for denne kaldes ß. Denne konstant er ikke er identisk medeliminationshastig- hedskonstanten ke.

Plasmaproteinbinding: De fleste lægemidler er i større eller mindre udstrækning bundet til plasmaproteiner, som ogsåfindes i interstitielrummet om end i lavere koncentration end i plasma. Plasmaproteinbindingen influerer ligesombindinger i den øvrige del af organismen på fordelingen og dermed på et stofs kinetik. Uanset dette er det normalt ikinetiske beregninger den totale plasmakoncentration, inklusivt det til plasmaproteiner bundne lægemiddel, derbenyttes.

Plasmaproteinbindingsgraden af et stof kan mindskes, hvis to stoffer konkurrerer om bindingsstederne, derved øges denfri koncentration af stoffet. Når den mindskede plasmaproteinbindingsgrad kun sjældent får kliniske konsekvenser,hænger det sammen med, at et lægemiddel, der frigøres fra plasmaproteinbindingen, fordeler sig over hele organismen,således at den momentane stigning i plasmakoncentrationen af frit lægemiddel bliver beskeden. Derudover vil en øgetfri fraktion af lægemidlet øge dettes elimination.

manan.dk

ELIMINATION.

Biologisk halveringstid: I de tilfælde, hvor lægemidlet fordeles hurtigt, kan samspillet som tidligere nævnt beskrivesudfra en en-kompartment model (fig. 2 og 3). Under disse omstændigheder kan eliminationshastigheden udtrykkes vedeliminations-hastighedskonstanten ke. Imidlertid foretrækker man ofte at angive hastigheden af eliminationen ved denbiologiske halveringstid t1/2. Det er den tid, det tager organismen at eliminere halvdelen af den tilbageværendestofmængde og den kan findes ved hjælp af den semilogaritmiske afbilding af plasmakoncentrationens tidsafhængighed.

t1/2 og ke er matematisk forbundne:

ln,

½ ½20 693

= ⋅ ⇒ =k t tke

e

Foregår fordelingen i et to-kompartment system, kan eliminationshastigheden beskrives ved ß, der er mindre end ke.Halveringstiden kan beregnes udfra:

2/12ln t⋅= βClearance: I farmakokinetikken anvendes begrebet den totale clearance (Cltotal), der er summen af den renaleclearance (Clren) plus eventuel metabolisk clearance Cl(met). Clearancebegrebet er normalt knyttet til nyrefunktionen,hvor clearance udtrykker detplasmavolumen, der "renses" per tidsenhed. Overføres clearance begrebet til farma- kokinetikken ændres dette til dendel af fordelingsrummet, der "renses" per tidsenhed af alle ekskretionsmekanismerne. Clearance er fundamentalt ifarmakokinetikken fordi clearance er en fysisk realitet, modsat fordelingsvoluminet. Clearance nedsættes således vednedsat gennemblødning af nyrerne og ved nedsat metabolisme (lever cirrhose).

detotal VkCl ⋅=Clearance kan også beskrives under anvendelse af AUC:

Cl AUC D Ftotal ⋅ = ⋅

manan.dk

Forløbet i plasmakoncentrationen efter en enkelt dosis er således bestemt af absorp- tionshastigheden,absorptionsfraktionen, det tilsyneladende fordelingsrum og elimina- tionshastigheden. Fig.7 viser nogle beregnedeplasmakoncentrationer, der demonstrerer, hvorledes en ændring i ka, ke, og F influerer på forløbet i et en-kompartmentsystem.

GENTAGEN DOSERING (STEADY STATE)

Ved gentagen dosering vil plasmakoncentrationen stige i begyndelsen, indtil der efter et antal doser indtræder enligevægtskoncentration, kaldet steady state. Principielt ses steady state når indgift og elimination er lige store. Hvis derindgives lige store doser med lige store intervaller, er tidspunktet for indtræden af steady state udelukkende bestemt afclearance og ved konstant fordelingsvolumen af halveringstiden. Ved gentagen dosering kan det beregnes at 75% afsteady state koncentrationen af et lægemiddel nås efter 2 halveringstider og 98,5% (i praksis 100%) nås efter 6halveringstider.

I steady state situationen er den optagne og udskilte stofmængde lige store:

totalss ClCT

M⋅= eller

totalss ClT

MC

⋅=

Fig.7. Plasmakoncentrationskurvensforløb efter indgift af en enkelt dosis i eten-kompartment system vedA: Nedsat absorptionshastighed, deninitiale stigning er mindre stejl, AUC erlige store.B: øget eliminationshastighed;halveringstid og AUC er mindre ogC: nedsat biotilgængelighed,halveringstiden er identisk, men AUC ermindre.

manan.dk

hvor "M/T" er dosis per tid og Css er steady state koncentrationen af lægemidlet. Normalt administreres et stof ikkeved infusion, men ved gentagne doseringer. Hvis døgndosis ved infusion i stedet gives som gentagne, lige store doser(D) med lige store tidsintervaller (τ) og biotilgængelighed (F) omdannes udtrykket til:

totalss Cl

FDC

⋅⋅

=τ

For et en-kompartment system kan Cltotal erstattes med Vd·ke og ke med 0,693/t1/2. Ligningen ændres derved til:

CD F t

Vssd

=⋅ ⋅

⋅ ⋅½

,τ 0 693

Denne formel kaldes van Rossums formel.

manan.dk

Som det demonstreres i Fig.8 afhænger middelplasmakoncentrationen af t1/2 uanset om dosis og dosis-intervallet holdeskonstante.

Fig. 8. Plasmakoncentrationskurvens forløb ved gentagen peroral dosering af et lægemiddel.Den stiplede linie angiver kurveforløbet, hvis halvleringstiden øges med 50%.

Hvis halveringstiden ændres (ændret nyrefunktion) og middelplasmakoncentrationen skal holdes konstant, må dosiseller dosis-intervallet ændres.

Ændinger i biotilgængeligheden (F) vil selvsagt også influere på Css, som derimod ikke påvirkes af ændringer iabsorptionshastigheden (Fig. 9).

Fig.9. Plasmakoncentrationskurvens forløb ved gentagen dosering under standardbetingelser,ved nedsat absorptionshastighed og ved nedsat absorptionsfraktion

manan.dk

Hver enkelt dosering giver anledning til en stigning i plasmakoncentrationen. Stigningen er afhængig af dosis, forholdetmellem absorptions- og eliminationshastigheden og fordelingsrummet. Når absorptionshastigheden er stor i forhold tileliminationshastigheden (for eksempel i.v. injektion) er stigningstakten størst. Omvendt vil stigningstakten værebeskeden, hvis absorptionshastigheden er mindre end eliminationshastigheden. Betragtes stigningen iplasmakoncentrationen efter intravenøs injektion, hvor absorptionshastigheden er uendelig stor, vil denne være D/Vd iet en-kompartment system. Med tilnærmelse kan plasmakoncentrationen højst variere

Fra CD F

Vssd

− ⋅⋅1

2 til d

ss V

FDC

⋅⋅+

2

1

Rent praktisk kan reglen anvendes ved vurderingen af, om plasmakoncentrationen under udsvingene, når enten op i etområde, hvor der er risiko for bivirkninger eller bevæger sig under det terapeutiske niveau. Hvis udsvingene efter enintravenøs injektion bevæger sig indenfor disse grænser, vil udsvingene efter andre administrationsformer være mindre.

Ønskes en hurtigt indtrædende effekt, kan det være nødvendigt at indlede terapien med en dosis større endvedligeholdelsesdosis (booster-dosis). Dette gælder især hvis lægemidlet har lang halveringstid.

I praksis er mere end tre daglige doseringer er uhensigtsmæssigt, fordi patienterne, specielt de ældre, glemmer at tagetabletterne hvis tabletindtagelsen ikke følger et simpelt mønster, typisk morgen, middag, aften. Doseringsproblemernekan eventuelt løses ved anvendelsen af depotpræparater. En depottablet er opbygget således, at stoffet afgives over enlængere periode. Eksempelvis anvendes et morfin depotpræparat (Contalgin), der doseres 2 gange i døgnet medlangsom afgivelse af lægemidlet.

Selvom et lægemiddels effekt principielt er afhængig af koncentrationen omkring virkningsstedet kendes denne kendesnæsten aldrig. Det forventes imidlertid at plasmakoncentrationen afspejler koncentrationen ved receptoren.Forudsigelser af terapeutisk eller toksisk effekt hos en givet patient baseret på dennes plasmakoncentrationen er sikrereend forudsigelser baseret på dosisstørrelsen. Det er vigtigt at understrege, at tiden mellem sidste dosis ogplasmakoncentrationsmålingen skal være veldefineret (lithium).Ved at bestemme plasmakoncentrationen kan man korrigere for individuelle forskelle i absorption, fordeling og navnligeliminationen. Dette er relevant når:

1) Den sædvanlige dosering er uden effekt eller resulterer i uventede bivirkninger.2) Hos patienter med svære gastro-intestinale, kardiovaskulære, hepatiske eller renale sygdomme, hvor relationen

mellem dosis og plasmakoncentration er uforudsigelig.3) Ved indgift af mange farmaka samtidig med mulighed for metabolisk interaktion.4) Ved langvarig kronisk og profylaktisk behandling.

manan.dk

Hvis der ved eksamen i farmakologi stilles beregningsopgaver i farmakokinetik vil nedenståendeliste med farmakokinetiske formler blive udleveret. (Lommeregner og lineal skal altidr medbringes).De kvalitative sammenhænge mellem de farmakokinetiske variable skal kendes til eksamen udenbrug af formelarket.

C C etk te= ⋅ −

0 eller ln lnC C k tt e− = − ⋅0

FAUC

AUCp o

i v

= . .

. .

V C D Fd pl⋅ = ⋅0

ln,

½ ½20 693

= ⋅ ⇒ =k t tke

e

Cl k Vtotal e d= ⋅ Cl AUC D Ftotal ⋅ = ⋅

CD F

Clsstotal

=⋅

⋅τC

D F t

Vssd

=⋅ ⋅

⋅ ⋅½

τ 0,693

Fra C

D F

Vssd

− ⋅⋅1

2 til C

D F

Vssd

+ ⋅⋅1

2

manan.dk

OPGAVER

1.Nedenstående tabel viser resultatet af en eksperimentel undersøgelse over tre antikolinerge stoffers hæmmende effektpå spytsekretionen.Tegn de tre kurveforløb i et Log dosis-respons kurve og diskuter kurveforløbene i relation til potens og maksimal effekt.

Tabel 1.

Cplasma Responsemg/L plasma % hæmning

A B C2 3 0 0

2.5 7.5 1.5 1.53 12.5 2.5 2.54 27.5 6.5 5.55 40 12 106 46 19 178 53 37 32

10 55 60 4215 57 83 5220 57 95 5625 57 - 5730 57 99 5740 - 99 57

2.

Et lægemiddel indgives som enkelt intravenøs injektion. Dosis er 300 mg. Der udtages blodprøver til forskellige tiderog plasmakoncentrationen bestemmes.

Tegn plasmakoncentrationsforløbet på kurvepapir og beregn:

a) halveringstiden tl/2

b) eliminationshastighedskonstanten ke

c) det tilsyneladende fordelingsrum Vd

d) den totale clearance Cltotal

Tid(h)

Plasmakoncentration(µg/ml)

5 4.710 3.6515 3.0520 2.4030 1.4540 0.9350 0.61

3.

Baggrund:Et nyt antihypertensivt virkende lægemiddel skal gennemprøves i forbindelse med en registrering.På nedenstående figur er angivet stoffets akkumulerede log koncentrations-virkningskurve og logkoncentrations-bivirkningskurve. Stoffets bivirkninger er hovedpine og svimmelhed.(Ved en akkumuleret kurve forstås den kurve, der angiver den procentdel af patientgruppen, der opnår effekt/bivirkningved en given dosis).

manan.dk

Om stoffets kinetik vides desuden at Vd = 70 liter og tl/2 = 8 timer.Biotilgængeligheden ved peroral administration er 0.90. Stoffet skal administreres tre gange dagligt. Det forudsættes atder er tale om 1. ordens kinetik. Det vides desuden at udsvingene omkring middelplasmakoncentrationen (Css) vedperoral administration er 75% af udsvinget ved intravenøs injektion.

a) Find den steady state plasmakoncentration (Css), der sikrer, at samtlige patienter i den behandledegruppe opnår et blodtryksfald på 10 mmHg, og beregn den dosis, der ved fortsat dosering giver denneplasmakoncentration.

b) Beregn udsvinget omkring steadystate og giv en vurdering af anvendelsen af stoffet under de givneforudsætninger.

Procent respondere/procent m/bivirkningerSom funktion af log plasmakoncentrationen

manan.dk

4.

Et medicinalfirmas 1ægemiddelkonsulent henvender sig til den hospitalsafdeling, hvor du er ansat. Konsulentenanmoder om en gennemprøvning af et nyt (formodet) antirheumatisk lægemiddel. Det er første gang, stoffet skalgennemprøves på patienter for den formodede, antirheumatiske effekt (fase 2).

Konsulenten ønsker afprøvningen foretaget igennem flere uger og med den højest mulige dosering, der ikke giver generfor patienterne. Han foreslår 2 mg/kg peroralt tre gange dagligt. Den højest mulige dosering ønskes, fordi man ikke harnogen sikker viden om forholdet mellem antirheumatisk virkning og plasmakoncentrationen.

Konsulenten ønsker, at doseringen er beregnet ved hjælp af van Rossums formel og data fra fase 1 undersøgelser,hvorunder frivillige forsøgspersoner fik stoffet i enkeltdoser på 4 mg/kg, dels intravenøst, dels peroralt.Plasmakoncentrationskurverne fra de enkelte forsøgspersoner var ret overensstemmende. De gennemsnitlige kurver ervedlagt. Alle forsøgspersoner fik efter intravenøs dosering hovedpine og svimmelhed i tidsrummet fra 15-30 min. efterinjektionen til godt 2 timer efter. Ved peroral dosering sås ingen gener.

a) er konsulentens doseringsforslag rimeligt? I modsat fald giv et bedre forslag.b) angiv forudsætninger for og vanskeligheder ved beregningen.c) vil du acceptere gennemprøvningen, forudsat doseringen er rimelig mht. bivirkningerne?

manan.dk

Forgiftninger, side 1(Februar 2002)

FORGIFTNINGER(Sven Edelfors)

Hvert år optræder ca. 8-10.000 forgiftningstilfælde på danske sygehuse, af disse udgør lægemiddelforgiftninger80-90%, resten skyldes andre kemikalier.

KEMIKALIE-FORGIFTNINGERNES OPSTÅENForgiftninger opstår generelt på grund af følgende forhold:1. kritikløs brug af kemikalier på grund af manglende viden2. uansvarlig omgang med kemikalier trods viden3. uundgåelig eksponering med kemikalier (hjælpestoffer).

Ad 1: Forgiftninger på grund af manglende viden bliver sjældnere og sjældnere. Dette skyldes for det første øget videnom de anvendte kemikalier, for det andet skærpede krav til mærkning og anvendelse og for det tredje øgetopmærksomhed overfor faren ved letsindig omgang med kemikalier.

Ad 2: Forgiftningerne opstår som regel på grund af mangelfuld instruktion og tilsidesættelse af påbudte sikkerhedskravog endelig som følge af det bekendte begreb - den menneskelige faktor.

Ad 3: Med uundgåelig menes stoffer som konserveringsmidler, hjælpestoffer i levnedsmiddelindustrien, kosmetik ogmiljøforurening af enhver art, altså stoffer som den enkelte kommer i berøring med i sin daglige tilværelse. Hvad angårkonserveringsmidler, hjælpestoffer og kosmetik, da er den akutte forgiftningsrisiko kun tilstede ved uheld iproduktionen. Der er en allergirisiko, men den behandles ikke her. Kroniske forgiftninger ved man meget lidt om, menkonserveringsmidler, hjælpestoffer og en del kosmetik er omfattet af positivlister, d.v.s. godkendt til anvendelse ibestemt mængde og i bestemte produkter. Hvad angår miljø forurenende stoffer, da omfatter begrebet alt fra brugtekviksølvbatterier til ajleudledning i vandløb.

Ved akutte erhvervsforgiftninger kender man praktisk taget altid giftstoffet. Ved den kroniske erhvervsforurening ogspecielt ved en forgiftning, der udvikles meget langsomt, kan det være vanskeligt at indkredse giftstoffet. Sidstnævnteproblem vil meget ofte forekomme også ved miljøforgiftninger.

1. forgiftninger der forekommer i hjemmemiljøet, f.eks.:sprøjtede grøntsagerhusholdningkemikalierlak, farve, etc.rygningkosttilberedning

2. forgiftninger på grund af stoffer der findes udbredt i miljøet:gasser (NO2, SO2)metallerudstødningsgasklor, fluorkemikaliereste

manan.dk

Forgiftninger, side 2(Februar 2002)

OPGAVER TIL FORGIFTNINGER

1:En 13-årig dreng blev fundet bevidstløs med toniske kramper i baderum, hvori der også varplaceret en naturgasinstallation. Alle døre og vinduer var lukkede, og frisklufttilførslen varmangelfuld.1. Hvilken type forgiftning er der tale om og hvordan bekræftes diagnosen?2. Hvorledes opstår den?3. Eventuelle differentialdiagnoser?.4. Hvori består den initiale behandling?Ved ankomsten til hospitalet er patienten atter ved bevidsthed og klager subjektivt over øresusen og hjertebanken.Objektivt findes ud over desorientering, pupildilatation og ekstensive senereflekser.5. Hvordan behandles forgiftningen?I dagene efter ulykken er han træt, afkræftet og svimmel med dårlig korttidshukommelse. Ekg var normalt, CT afcerebrum uden hypoxitegn, eeg let abnormt. Først efter halvande måned var han fuldt restitueret.

2:Et to-årigt barn indlægges efter indtagelse af lampeolie. Patienten havde umiddelbart en spontan opkastning og fikhosteanfald.1. Hvilken behandling institueres?.

3:En 20-årig kvinde henvender sig i skadestuen efter i suicidalt øjemed at have indtaget et ukendt antal paracetamoltabletter. Der er gået 1 time siden tabletindtagelsen og patienten er på henvendelsestidspunktet helt upåvirket.1. Er paracetamol i sig selv giftigt og ved hvilke doser opstår forgiftningssymptomer?2. Hvornår optræder eventuelle symptomer og hvad består disse i?3. Hvornår og hvilken type behandling skal institueres og hvordan monitoreres behandlingseffekten?4. Diskuter om der findes risikogrupper. hvor forgiftningssymptomer vil opstå ved lavere doser.

4:To patienter indlægges med gastrointestinale symptomer i form af kraftige opkastninger, diarré og abdominalsmerter.De havde timer forinden nydt en middag med svampesauce tilberedt af svampe de selv havde samlet.1. Diskuter hvilken type svamp , der kunne forårsage en sådan forgiftning?2. Hvad er den initiale behandling?3. Hvilke senkomplikationer kan opstå?

manan.dk

Gerontofarmakologi, side1(Februar 2002)

GERONTOFARMAKOLOGI OG SPECIEL FARMAKOKINETIK(Ole Steen Jørgensen)

OPGAVE I TIL GERONTOFARMAKOLOGI (Niels Vidiendal Olsen)

78-årig, tidligere i det væsenlige rask, indlægges efter nogle dages tiltagende kvalme, opkastninger og diaré.Den sidste uges tid har hun været generet af tiltagende håndrysten. I samme periode generende tørst og storurinproduktion.

Opereret for blindtarmsbetændelse i 1941. Hoftealloplastlik 1988 pga. slidgigt. De sidste 8 år tagetvanddrivende medicin (for nuværende Bendroflumethiazid m/KCl 5 mg dagligt) pga. hævede ben. Tager iperioder forskellige typer svage analgetika for gigtsmerter i knæ og hofter. I øvrigt rask indtil for ca. ½ årsiden, hvor der tilkom mani-depressiv psykose. Blev sat i behandling med Litium med god virkning.Patienten havde normal p-kreatinin, men pga. patientens høje alder blev den daglige dosis alligevel satrelativt lavt til 18 mmol. Alligevel fandtes p-litium ved to tidligere kontrolmålinger at ligge lidt over det øvreterapeutiske niveau på 0.8 mmol/l. Dette var ikke forbundet med symptomer på overdosering, og ved beggelejligheder faldt p-litium efter nogle dages pause med litiumbehandlingen. Dog har p-værdierne altid liggethøjt i det terapeutiske niveau. For ca. 14 dage siden påbegyndte patienten behandling med Indomethacin 25mg x 3 dagligt pga. gigtsmerter.

Under den aktuelle indlæggelse måles p-litium til 2,1 mmol/l.

a. Hvad fejler patienten og hvordan kan det behandles?

b. Redegør for hvordan litium udskilles, og hvorfor dosis skal nedsættes, hos ældre selvomp-kreatinin ofte er normal hos disse patienter.

c. Diskuter årsagen til at P-litium, trods den lave vedligeholdelsesdosis, viser sig alligevel at ligge højt i detterapeutiske område.

d. Diskuter årsagen og virkningsmekanismerne bag den akutte litiumforgiftning.

manan.dk

Gerontofarmakologi, side2(Februar 2002)

OPGAVE II TIL GERONTOFARMAKOLOGI (Hanne Christensen)

En 75-årig kvinde indlægges af sociale årsager, kan ikke længere klare sig i hjemmet. BT findes vedgentagene målinger til 190/80 mm Hg.Får følgende medicin:Tabl. Furix (furosemid) 80 + 80 mgTabl. Kaleorid 1500 mg x 1Tabl. Stesolid (diazepam) 5 mg nocte som sovemedicinTabl. Oxazepam 7,5 mg x 2Tabl. Digoxin 250 mikg x 1

Overvejelser over medicinering hos ældre (compliance, specielle kinetik/dynamik forhold, indikationer) Skalhypertensionen behandles ?

manan.dk

Gerontofarmakologi, side3(Februar 2002)

OPGAVER III TIL GERONTOFARMAKOLOGI (Sven Edelfors)

1. En ung mand lider efter en trafikulykke af epileptiske anfald. Der iværksættes en antiepileptisk behandlingmed fenytoin 250 mgx1, peroralt, der er i stand tit at holde pt. anfaldsfri. Efter 10 dages behandling er steadystate plasmakoncentrationen ca. 8 mg/l.Den pågældende har tilsyneladende svært ved at begå sig på sin gamle arbejdsplads efter ulykken oglangtidssygemeldes. Efter nogle uger må den pågældende til læge fordi der er begyndt at dukke natlige anfaldop. Fenytoinbehandlingen checkes og det viser sig at steady state plasmakoncentrationen er faldet til ca. 4-5mg/l.

Lægen ordinerer på baggrund heraf en dosis på 350 mgx1, peroralt, og anfaldene forsvinder.Det viser sig at patientens problemer med sin dagligdag skyldes et ikke uvæsentligt alkoholforbrug. Vedvenners hjælp påbegynder pt. en afvænningsterapi, men klarer kun afvænningsterapien i en lille måned fordihan føler sig træt, har tremor og klager over talebesvær.Lægen anbefaler en antabuskur, som pt. indvilger i, men nu går det helt galt. Pt. bliver undertiden konfus, fårhududslet og gingival hyperplasi, et typisk tegn på fenytoin overdosering. Plasmakoncentrationen er da også19 mg/l. Dosis sænkes straks til den oprindelige dosis på 250 mg/l. peroralt, men bivirkningerne vil ikkeforsvinde. Først da dosis sænkes til 200 mg/1, peroralt normaliseres pt.s tilstand.

Diskuter patientens sygdomsforløb samt de valgte doseringer.

2. En ældre kvinde er blevet indlagt med en akut livstruende lungeinfektion, som ved dyrkning viser sig at væreresistent overfor penicillin. Man ønsker derfor på afdelingen at behandle med et bredspektret antibiotikum.Det kræver imidlertid en vis forsigtighed, da dette præparat giver alvorlige bivirkninger (høreskader ogreversible nyreskader), terapeutisk indeks er angivet til 2. Nyrefunktionen kan vare stærkt nedsat under alvor-lige infektioner og dette antibiotikums elimination fordeler sig på 80% renal og 20% hepatisk elimination.Ved normal nyrefunktion er halveringstiden ca. tre timer. Clearance er i gennemsnit ca. 60% afkreatininclearance, der hos unge raske kvinder i gennemsnit er ca. 90 ml/min.

Patienten er 75 år og vejer 60 kg. Serumkreatinin er af klinisk kemisk afdeling bestemt til 265 umol/l.

Til voksne patienter med normal nyrefunktion doseres stoffet to gange i døgnet med 2 ml (250 mg/ml) i.m.

Hvordan går det, hvis der doseres normalt til denne patient?

Hvilken dosering vil du foreslå?

manan.dk

Gerontofarmakologi, side4(Februar 2002)manan.dk

Koronarlidelser og arytmier, side 1(Februar 2002)

KORONARLIDELSER OG ARYTMIER(Svend Norn)

OPGAVER TIL KORONARLIDELSER OG ARYTMIER

1. Diskuter virkningsmekanismerne for nitratpræparaternes effekt ved angina pectoris og redegør for behandlings-principperne og nitratpræparaternes bivirkninger.

2. Diskuter virkningsmekanismerne for beta-blokkernes profy1aktiske effekt ved angina pectoris og deresbivirkninger.

3. Diskuter virkningsmekanismerne for calciumblokkernes profylaktiske virkning ved angina pectoris og redegør forbivirkningerne.

4. Patienten er en 66-årig mand, der igennem 1/2 år har haft anfald af anstrengelses-provokerede præcordialsmerter.Han henvender sig til sin læge med henblik på eventuel terapi. Ved optagelse af belastnings-EKG ses karakte-ristiske iskæmiforandringer.Diskuter behandlingsmulighed, patientvejledning og kontraindikationer.

I det følgende år føler patienten sig hjulpet af den instituerede behandling. Uden kendt provokation udvikler hanpludselig et svært angina pectoris anfald af længere varighed end sædvanligt. Patienten indlægges akut tilobservation for myokardieinfarkt.EGK viser tegn på infarkt samt multifokale ventrikulære ekstrasystoler.Foreslå behandling og diskuter de foreslåede farmakas virkningsmekanismer i den aktuelle situation.

5. Patienten er en 42-årig kvinde uden tegn på hjerteinsufficiens, hendes EKG viser atrieflagren med uregelmæssigventrikelrytme (110 slag/min).

Diskuter behandlingsmuligheder samt de virkningsmekanismer, der ligger til grund for den foDiskuter behandlingsmuligheder samt de virkningsmekanismer, der ligger til grund for den forventede effekt.

manan.dk

Kronisk hjerteinsufficiens

Som optakt til kollokviet gennemgås patofysiologien bag kronisk hjerteinsufficiens af enkardiolog. Under gruppearbejdet diskuteres de farmakologiske behandlingsprincipper.

Opgave

Diskuter de farmakologiske behandlingsprincipper hos patienter med kronisk venstresidighjerteinsufficiens.

For hver af nedenstående lægemiddelgrupper ønskes en gennemgang af stoffernesvirkningsmekanismer, hæmodynamiske virkninger, symptomatiske virkninger (herundervirkninger på mortalitet) samt bivirkninger.

1. Diuretika (tiazider, loop-diuretika, spironolakton)

2. Vasodilaterende stoffer (ACE-hæmmere, AT1-antagonister, nitrater)

3 Inotrope stoffer (digoxin, adrenerge beta-agonister, fosfodiesterasehæmmere)

4. Adrenerge beta-blokkere

manan.dk

XII. KØNSHORMONER(Per Plenge)

Kinetik og interaktioner:Østrogener absorberes komplet fra mavetarm-kanalen, men den begrænsende virkning afnaturlige østrogener og estre heraf skyldes høj first-time hepatisk metabolisering. Østradiol haren meget høj proteinbinding (ca. 98%). Ved transdermal administration af østradiol opnåsterapeutiske plasmakoncentrationer af østradiol med 20 gange lavere dagsdoser end ved peroraløstradiolbehandling og med langt lavere plasmakoncentrationer af konjugerede østrogener.Vandopløselige konjugerede østrogener er svage syrer som ioniseres ved neutralt pH hvorfordisse udskilles i urinen. Fedtopløselige konjugerede østrogener kan udskilles med galden ogindgå i det entero-hepatiske kredsløb. Metaboliseringen af østrogener øges af lægemidler derinducerer cytokrom P450 enzymer (f.eks. carbamazepin, griseofulvin, phenobarbital, phenytoin,rifampicin), og omvendt kan østrogen hæmme nedbrydning af glucocorticoider og dermed øgehalveringstiden og den biologiske virkning af exogene glucocorticoider. Bredspektredeantibiotika kan hæmme optagelsen af galdesalte og dermed øge eliminationen af østrogen.Østrogener udskilles i modermælken.

Bivirkninger:

Generelt: Milde bivirkninger er relativt hyppige og ses især i starten af behandlingen,mens de alvorlige bivirkninger er sjældne. De alvorlige bivirkninger hoskvinder i antikonceptiv behandling ses kun sjældent ved postmenopausalsubstitutionsbehandling. Dette skyldes formodenligt lavereplasmakoncentrationer ved substitutions-behandling. I linje med dette, errisikoen for alvorlige kardiovaskulære og neoplastiske bivirkninger betydeligtmindre ved “lavdosis” østrogen (svarende til 20-30 µg ethinyløstradiol) endved de obsolete “højdosis” præparater som indeholdt østrogen svarende til 50µg ethinyløstradiol.

Vægt: Vægtøgning er en hyppig bivirkning og ses oftere med progesteroner medandrogen virkning end med gonanstoffer.

Genitalt: Blødningsforstyrrelser (gennembrudsblødning, amerrorhea under og efterbehandling), vækst af fibromyomer, vaginal candidiasis. Brystspænding er enhyppig bivirkning.

Renalt: Væskeretention og ødemer.

manan.dk

Gastrointestinalt: Kvalme, opkastning, oppustethed, og mavepine ses relativt hyppigt. Der er øgetrisiko for chelestatisk ikterus hos alle i østrogenbehandling og hos kvinder ipostmenopausal behandling er risikoen for cholecystitis og cholangitis øget 2-3gange.

Dermatologiske: Acne og hirsutisme (mest udtalt for 19-nortestosteronderivater med androgenvirkning). Øget fotosensitivitet ses relativt hyppigt i form af øget pigmentering.Blege personer bør opfordres til omhyggelig anvendelse af solbeskyttelse.Sjældnere ses erythema nodosum/multiforme.

Nedsat glucosetolerans: Kan forekomme. Obs. diabetiske patienter.

CNS: Mild hovedpine ses hypigt. Kan øge hyppigheden og sværhedsgraden afmigræneanfald. Ca. 5% udvikler depression i forbindelse med antikonceptivbehandling. Desuden får nogle pt. ændret libido.

Malignitet: Østrogen øger risikoen for endometrie- og ovariecancer. Dyreforsøg har vistøget risiko for brystcancer, mens de kliniske undersøgelser er modstridende.Problemet er uafklaret og der anbefales derfor forsigtighed ved anvendelse aføstrogenholdige præparater hos pt. med knuder i brystet, fibrocystisk sygdomeller abnorme mammogrammer.

Thromboemboli: Risikoen for thromboemboliske komplikationer (thromboflebitis, lungeemboli,apopleksi, akut myokardieinfarkt) øges med dosis (højst ved antikonceptivbehandling med 50 µg), alder, og øget markant (x5-10) ved højt cigaretforbrug(>15 cigaretter/dag). Hos mænd i østrogenbehandling for prostatacancer sesligeledes øget risiko for thromboemboliske komplikationer.

Hypertension: Antikonceptiv behandling kan forværre eksisterende hypertension. Blandt ikke-hypertensive udvikler 4-5 % hypertension som er reversibel efter seponering.

Død: Af tabel 1 (1989) fremgår at kvinder i behandling med perorale antikonceptivahar øget mortalitet sammenlignet med kvinder der anvender andre metoder.Bemærk den øgede risiko hos kvinder over 35 år samt potenserende virkning aftobaksrygning.

Kontraindikationer:

Brystcancer, østrogen-afhængig neoplasi (carcinoma in situ forandringer), ikke-diagnostiseretgenital blødning, tidligere eller nuværende thromboflebitis i forbindelse med kontraceptivbehandling, kendt eller formodet graviditet, amning.

manan.dk

Tabel 1: Mortalitetsfrekvens hos fertile kvinder i forskellige aldersgrupper som funktion af desvangerskabsforebyggende metoder, de anvender.

Tabel 2: Effektivitet af perorale antikonceptiva:

manan.dk

OPGAVER

1. Diskuter antikonceptive virkningsmekanismer for præparater der indeholder enkombination af østrogen og gestagen (mono- eler flerfase kombinationspræparater), samtfor præparater der indeholder gestagen alene (minipiller).

2. Angiv på baggrund af vores viden om p-pillers bivirkninger og interaktioner, medicinskrelevante spørgsmål til patienten samt relevante objektive kliniske undersøgelser som børforetages inden behandlingen startes.

3. Angiv på baggrund af vores viden om p-pillers bivirkninger og interaktioner, relevanteoplysninger som patienten skal informeres om ved behandlingsstart.

4. 17 årig henvender sig til egen læge p.g.a. angst for graviditet efter at have haft ubeskyttetsamleje for 48 timer siden. Hvad kan lægen tilbyde?

5. 33 årig kvinde i antikonceptiv behandling med flerfasepræparat ringer til lægen fordi hunglemte at tage sin p-pille i går. Hvad er lægens råd?

6. 26 årig kvinde i antikonceptiv behandling med monofasepræparat indeholdende 30 µgethinyløstradiol + 150 µg desogestrel henvender sig til sin læge p.g.a. udeblevenmenstruation de sidste 2 måneder. Lægen foretager graviditetstest som er positiv og vedultralydscanning skønnes forsteret at være i 10 uge. Hvilke overvejelser bør diskuteres medkvinden.

7. En 32 årig kvinde har gennem tre år forgæves forsøgt at blive gravid. Vedfertilitetsudredning konsteres at patienten har meget variende menstruations-mønster oganovulation. Angiv mulige farmakologiske behandlingstilbud.

8. PMS: hvad kan man gøre, og skal man gøre noget.

manan.dk

Ulcussygdommen, side 1(Februar 2002)

ULCUSSYGDOMMEN(Erling Mellerup)

OPGAVER TIL ULCUSSYGDOMMEN

1. En 34-årig mand, der er skifteholdsarbejder på stor industrivirksomhed, henvender sig til egen læge på grund afdyspeptiske gener. Det begyndte for 4-5 uger siden som sugende, sviende smerter i toppen af epigastriet.Smerterne kommer et par timer efter måltiderne og lindres af fødeindtagelse og syreneutraliserende midler.Patienten har ikke tidligere fejlet noget. Han ryger 20 cigaretter og drikker 3-5 pilsnere dagligt.

a. Diskuter relevante undersøgelser og behandlingsmuligheder.b. Diskuter strategien ved hyppigt recidiverende ulcus og "behandlingsresistent" ulcus.

2. En 66-årig kvinde indlægges akut på grund af hæmatemese og melæna. Hun er i behandling med naproxen pågrund af smertende hofteledsartrose.Diskuter undersøgelser og behandling.

3. En 41-årig mand henvender sig til egen læge på grund af tiltagende utilpashed, kvalme, hovedpine, svimmelhed,øresusen og uro. Han er i behandling med terbutalin (2 pust 4 gange dgl.) og teofyllin depottabletter (450 mg 2gange dgl.) på grund af asthma bronchiale.På grund af brændende epigastrielle smerter, som svandt ved fødeindtagelse, begyndte han for en uge siden at tagecimetidin (400 mg 2 gange dgl.).

Diskuter de mulige årsager til klagerne, relevante undersøgelser og fortsat behandling.

4. En 58-årig kvinde henvender sig til egen læge pga. hyppig halsbrand, sure opstød og synkebesvær. Hun er 168 cmhøj og vejer 76 kg. Hun ryger 10 cigaretter og drikker dagligt 10-15 kopper kaffe. Hun er i behandling medfluoxetin (20 mg dgl.) pga. en tidligere depression og diazepam (5 mg dgl.) pga. "nervøsitet".

Diskuter mulige årsager til hendes refluks-syndrom, relevante undersøgelser og forslag tilbehandling.

manan.dk

DEFINITION PÅ FARMAKOLOGISKE BEGREBER Sven Edelfors, maj 2003

De fleste definitioner i denne liste er så vidt muligt udformet i overensstemmelse meddefinitionerne i Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics.

ABSORPTION et lægemiddels transport fra applikationsstedet til detsystemiske kredsløb

ABSORPTIONSFRAKTION angiver alene den brøkdel af en lægemiddeldosis, somoptages i tarmen

ABSORPTIONSHASTIGHEDS- angiver den brøkdel af den tilbageværendeKONSTANTEN stofmængde, der absorberes per tidsenhed (ka)

ABSTINENSSYMPTOMER (withdrawal symptoms) - karakteristiske somatiske ogpsykiske symptomer, der opstår ved ophør af indgift afet stof, og som straks bringes til ophør ved fornyetindgift af stoffet

ACCEPTABEL DAGLIG (ADI) den daglige indtagelse af et tilsætningsstof, somINDTAGELSE ikke antages at ville medføre skadelige virkninger selv

ved livslang indtagelse; ofte NOAEL/100

ADDITIV EFFEKT kombinationen af 2 lægemidler giver en effekt, der erlig summen af enkeltvirkningerne

AFFINITET bindingstyrken mellem et lægemiddel og dets receptor.Udtrykkes ved associationskonstanten = den reciprokkedissociationskonstant (Kd)

AGONIST stof, som udløser et respons ved binding til receptorer(dvs. besidder både affinitet og efficacy)

AKUT TOKSICITET Vurderes ud fra den enkeltdosis, der fremkalder entydelig toksisk effekt på rotter (oftest &)

ANALGESI tilstand karakteriseret ved ophævet smertefølelse

ANALGETIKA lægemidler, der ved systemisk anvendelse virkersmertestillende uden væsentlig påvirkning af bevidsthe-den

ANTAGONIST et stof, der ved binding til receptorer nedsætter detrespons som udløses af en agonist eller en partielagonist (kan f.eks. være et stof der besidder affinitet,men mangler efficacy)

ANTIBAKTERIEL SPEKTRUM angiver de bakteriestammer, som er følsomme for detpågældende antibakterielle lægemiddel

manan.dk

ANTIDEPRESSIV EFFEKT virkning mod depressioner

ANTIDIURETISK EFFEKT nedsættelse af vandudskillelsen uden ændring afsaltudskillelsen

ANTIDOT (= modgift) - lægemiddel eller kemikalie, som modvir-ker en gifts eller et lægemiddels toksiske virkninger

ANTIEPILEPTISK EFFEKT virkning mod epilepsi

ANTIINFLAMMATORISK EFFEKT hæmmende virkning på inflammationsprocesser

ANTIKONVULSIV EFFEKT virkning mod kramper

ANTIPSYKOTISK EFFEKT virkning mod psykotiske symptomer som hallucinatio-ner, vrangforestillinger o.lign.

ANTIPYRETISK EFFEKT febernedsættende virkning

ANTIREUMATISK EFFEKT virkning mod reumatiske lidelser

ANXIOLYTIKA angstdæmpende lægemiddel

ANÆSTESI en reversibel tilstand karakteriseret ved analgesi,amnesi, bevidstløshed, muskelrelaksation og hæmningaf reflekser

AUC AreaUnderCurve = arealet under plasmakoncen-trations-tids-kurven efter indgift af en enkeltdosis

BAKTERICID EFFEKT bakteriedræbende virkning

BAKTERIEL (PARASITÆR) det fænomen, at resistens overfor et KRYDSRESISTENS antibakterielt/antiparasitært lægemiddel medfører

resistens overfor et andet

BAKTERIEL (PARASITÆR) nedsat/ophævet følsomhed for et antibakterielt/RESISTENS parasitært lægemiddel

BAKTERIOSTATISK EFFEKT væksthæmmende virkning på bakterier

BIOAKKUMULATION det fænomen, at successiv tilførsel af et stof til enorganisme, et organ eller det omgivende miljø ophobesi koncentrationer, der langt overstiger den koncentraionstoffet blev tilført i

BIOTILGÆNGELIGHED udtrykker, hvor stor en del af en administreretlægemiddeldosis der når det systemiske kredsløb (F)

manan.dk

BIOLOGISK HALVERINGSTID den tid, det tager organismen at eliminere halvdelen afden tilbageværende stofmængde i organismen (t½)

CANCEROGENICITET fremkaldelse af maligne sygdomme (lokaliserede ellergeneraliserede)

CNS-DEPRIMERENDE EFFEKT alment hæmmende virkning på CNS-funktioner

CNS-STIMULERENDE EFFEKT alment stimulerende virkning på CNS-funktioner

DESINFEKTIONSMIDLER stoffer, der dræber eller hæmmer mikroorganismer veddirekte kontakt med disse

DDD defineret daglig dosis (fastsat af WHO, anvendes Ilægemiddelstatistikker)

DIURETISK EFFEKT øget diurese. Anvendes klinisk i betydningen: øgetrenal udskillelse af salt og vand ("saluretisk effekt")

ED50 (median Effektive Dose) - den enkeltdosis, der frem-kalder en given farmakologisk effekt hos halvdelen afen population

EFFICACY (intrinsic activity) mål for et lægemiddels evne til at udløse et respons(måles som Emax = hvor stort et respons lægemidletmaximalt kan udløse)

ELIMINATION de processer, hvormed effekten af et lægemiddel elleren gift bringes til ophør. Omfatter både metabolisering(biotransformation) og udskillelse (ekskretion)

EMBRYOTOKSICITET beskadigelse af fostret

EUFORI lystbetinget tilstand, præget af ubegrundet optimisme

EUFORISERENDE STOFFER (narcotics) - stoffer, som kan fremkalde eufori. Beteg-nelsen anvendes lovmæssigt om kopieringspligtigelægemidler af gruppen stærke ("euforiserende")analgetika

FARLIGHED (HAZARD) egenskaber ved et stof som indebærer en risiko forskader (omfatter også eksplosions- og brandfare)

FARMAKODYNAMIK læren om farmakas virkninger på organismen

FARMAKOGENETIK læren om genetiske faktorers betydning for lægemidlersvirkning

FARMAKOKINETIK læren om farmakas skæbne i organismen

manan.dk

FARMAKOLOGI læren om farmakas virkning og anvendelse, væsentligstomfattende farmakodynamik, farmakokinetik ogfarmakoterapi

FARMAKOTERAPI anvendelse af farmaka i behandlingen

FEKUNDITET (fecundity) en kvindes evne til at føde et fuldbårent oglevedygtigt barn

FIRST PASS EFFECT det fænomen, at en del af en peroral lægemiddeldosiselimineres ved 1. passage gennem tarmslimhinde oglever

FIXED DOSE METHOD Metode der anvendes tilklassifikation af stoffer ud fra deres akutte toksicitet.

FORDELINGSKOEFFICIENT (for gasanæstetika) er forholdet mellem koncentratio-nen af anæstesimiddel i blod og luft ved tensionslige-vægt (samme partialtryk)

FYSIOLOGISK ANTAGONISME det fænomen, at to biologisk aktive substanser harmodsat rettede virkninger udløst ved stimulation afforskellige receptorer

FYSISK AFHÆNGIGHED (physical dependence) - tilstand, hvor fortsat indgift afet stof er nødvendig for at undgå abstinenssymptomer

1. ORDENS ELIMINATION eliminationskinetik, hvor eliminationshastigheden erproportional med plasmakoncentrationen

GIFT i bredeste betydning: et stof, som kan forårsage øde-læggelse eller forstyrrelse af en organismes funktioner

HYPERREAKTIVITET (kvantitativ intolerans) - usædvanlig høj følsomhedoverfor et lægemiddels farmakologiske virkninger

HYPOREAKTIVITET usædvanlig lav følsomhed overfor et lægemiddelsfarmakologiske virkninger

HYPNOTISK EFFEKT søvnfremkaldende virkning

IDIOSYNKRASI abnorm reaktion på et lægemiddel i form af entenekstremt øget eller nedsat følsomhed for stoffet

INVERS AGONIST et stof, der ved binding til receptoren nedsætter dennesspontane signaleringsaktivitet. Invers agonisme kansåledes kun bestemmes i et system hvor der er spontan,konstitutiv signaleringsaktivitet. Invers agonisme kan

manan.dk

måles som ”negativ efficacy”

KEMISK ANTAGONISME det fænomen, at et lægemiddel kan modvirke en andensubstans ved kemisk interaktion

KOMPETITIV ANTAGONISME det fænomen, at en antagonist konkurrerer med enagonist om receptorpladserne. Hæmningen er reversi-bel og kan modvirkes ved øgning af agonistkoncentra-tionen (og vice versa)

KRONISK TOKSICITET den toksiske effekt ved langtidspåvirkning bedømt udfra livstidsforsøg

LD50 (median Lethal Dose) - den enkeltdosis, der fremkalderdødsfald hos halvdelen af en population (dyreforsøg)Anvendes ikke mere

LOWEST OBSERVED (LOAEL) - den laveste dosis af et kemikalie, derADVERSE EFFECT LEVEL fremkalder en given målelig toksisk effekt på en

bestemt dyreart

LOKALANALGETIKA lægemidler, som ved lokal applikation kan medførereversibel ophævelse af nerveledning

LÆGEMIDDELALLERGI (hypersensitivity) - lægemiddelbivirkning, som for-udsætter forudgående eksponering (sensibilisering) forlægemidlet. Allergiske reaktioner er ofte uforudsigeli-ge og har ingen klar dosisafhængighed

LÆGEMIDDELBIVIRKNINGER omfatter alle observerede virkninger udover denønskede terapeutiske effekt i den konkrete behand-lingssituation

LÆGEMIDDELINTERAKTION det fænomen, at administration af et lægemiddel ændrervirkningen af et andet lægemiddel

LÆGEMIDLER (= farmaka) - stoffer, droger eller præparater, somanvendes til at erkende, lindre, behandle eller helbredesygdomme og sygdomssymptomer eller for at påvirkelegemsfunktioner

MAC Minimal Alveolær anæstetisk Concentration af etinhalationsanæstetikum, som kan hæmme reaktion påen smertefremkaldende stimulus hos 50% af patienter-ne

MAKSIMALVIRKNING (maximal efficacy) - den maksimale virkning, der kanopnås med et lægemiddel

MEDICINAFHÆNGIGHED (dependence) - tilstand, der altid indebærer psykisk

manan.dk

afhængighed og undertiden fysisk afhængighed ogtoleranceudvikling

MOLEKYLÆR FARMAKOLOGI det molekylære grundlag for virkningen af lægemidlerpå det molekylære target

MUTAGENICITET ændring af arveanlæggene

NO OBSERVED (NOAEL) - den højeste dosis af et kemikalie, derADVERSE EFFECT LEVEL ikke fremkalder en given målelig toksisk effekt på en

bestemt dyreart. Anvendes til fastsættelse af ADI, ofteNOAEL/100

NON-KOMPETITIV det fænomen, at en antagonists hæmning af ANTAGONISME en agonists effekt ikke kan modvirkes ved øgning af

agonistkoncentrationen

0. ORDENS ELIMINATION eliminationskinetik, hvor eliminationshastigheden eruafhængig af plasmakoncentrationen

PARTIEL AGONIST (= partiel antagonist) - lægemiddel, som har nogenreceptorstimulerende virkning, men som virker antago-nistisk overfor lægemidler med højere efficacy

PERSISTENS det fænomen, at et stof ikke eller kun delvis nedbrydesi det efter anvendelsen eksisterende økosystem

PESTICIDER stoffer, der anvendes til bekæmpelse af insekter (insec-ticider), mider (acaricider), plantevækst (herbicider),svampe (fungicider) eller gnavere (rodenticider)

PHARMACOGENOMICS det genetiske grundlag for virkningen af lægemidler

POTENS styrkeangivelse, udtrykkes alene ved størrelsen af dendosis, der fremkalder en given effekt. (bruges vedsammenligning mellem homologe lægemidler)

POTENSERING (= supraadditiv effekt) - kombinationseffekten af 2lægemidler, når denne er større end summen af enkelt-virkningerne. Evt. har det ene stof ingen virkning i sigselv. (I litteraturen findes også andre definitioner)

PSYKISK AFHÆNGIGHED (”psychological dependence” eller ”craving”) - tilstandkarakteriseret ved en uimodståelig trang til at indtageet stof for at opnå en lystbetonet, angstdæmpende ellerlign. effekt

PSYKOFARMAKA lægemidler, som kan bedre/normalisere abnormepsykiske funktioner

manan.dk

RECEPTOR makromolekyle, hvortil et lægemiddel bindes for atudløse sin biologiske virkning

REPRODUKTONSTOKSICITET toksisk effekt på ethvert trin i forplantningen, over-føres på afkommet. Omfatter bl.a. embryotoksicitet,teratogenicitet og fertilitet

RISIKOVURDERING vurdering af den statistiske mulighed for at et stoffremkalder en toksisk effekt i en given situation

SEDATIV EFFEKT beroligende/sløvende virkning, som er betinget af engenerel dæmpning af CNS

SELEKTIVITET udtryk for, i hvor høj grad et lægemiddel kun påvirkerbestemte funktioner, væv eller celler

SELEKTIV TOKSICITET det fænomen, at toksiciteten kun er høj overfor enenkelt eller få arter

SPARE RECEPTORER det fænomen, at der nås et maksimalt farmakologiskrespons med kun delvis mætning af receptorerne

SUBKRONISK TOKSICITET skader, der opstår indenfor en kortere periode vedfortsat dosering (op til 3 måneder)

SYNERGISME kombinationseffekten af 2 lægemidler, når disse virkeri samme retning

TAKYFYLAKSI betegnelse for hurtigt indtrædende tolerance

TD50 (median Toxic Dose) - den enkeltdosis, der fremkalderen forudvalgt toksisk effekt hos halvdelen af en popula-tion

TERAPEUTISK INDEKS forholdet mellem dødelig og effektiv middeldosisLD50/ED50, baseret på dyreforsøg. I klinisk sammen-hæng anvendes ofte forholdet mellem den middeldosis,der fremkalder en bestemt bivirkning og den effektivemiddeldosis, f.eks. TD50/ED50, eller TD10/ED90

TERATOGENICITET toksisk påvirkning af fostret førende til misdannelser

TILSYNELADENDE det fiktive volumen, hvori en lægemiddeldosisFORDELINGSRUM ville være fordelt, hvis koncentrationen overalt var lig

med plasmakoncentrationen (Vd)

TOKSICITET (giftighed) et stofs evne til i en given dosis at udløseen skadelig effekt på en biologisk mekanisme

manan.dk

TOKSIKOLOGI læren om gifte, forgiftninger og deres behandling

TOLERANCE det fænomen, at der ved fortsat administration af etlægemiddel skal anvendes stigende doser for opnåelseaf samme effekt

TOTAL PLASMACLEARANCE det volumen af det tilsyneladende fordelingsrum (mleller l), der pr. tidsenhed befris for den aktive substans;dækker summen af samtlige eliminationsprocesser(Cltotal)

URIKOSURISK EFFEKT øget renal udskillelse af urinsyre

XENOBIOTIKA kemiske forbindelser, både naturlige og syntetiske, derikke indgår i den menneskelige organismes normalebiokemi

manan.dk