ALKNAVIKAI

Julius Drachneris 2012

+

PLANAS:• ĮŽANGA• ALK• NAVIKAI

• LIMFOMOS• KITA

• KAS IŠ TO?• BAIGIAMOJI SKAIDRĖ

Anaplastic lymphoma kinase (PubMed)

CRIZOTINIB 20111994

Anaplastic lymphoma kinase (PubMed)

ALKNAVIKAI

+

ANPLASTINĖS LIMFOMOS KINAZĖ (ALK)• ALK- insulino receptorių superšeimos tirozino kinazė• Fiziologiškai ekspresuojama CNS• Navikuose aptinkamos translokacijos, amplifikacija ir

aktyvuojančios mutacijos • ALK veikia per Ras/ERK, JAK/STAT ir PI3K/AKT• Navikuose ekspresuojama viso ilgio ar kaip chimerinis

baltymas translokacijų atveju (išskyrus MSN-ALK)

IH ypatumai

IH ypatumai

• Kai kurių translokacijų atveju gali prireikti jautresnės imunohistochemijos (EML4-ALK)

• Nėra vieningos IH vertinimo schemos

ALKNAVIKAI

+

B11-41613

CD20/CD79a/Pax5(-)CD3/CD4/CD8(-)EBV-LMP1(-)Bcl2+Oct2/Bcl6/Cyclin D1(-)IgM/IgD(-)

VULSK HOTC kloniškumo tyrimas: TCR gama kloninis; TCR beta oligokloninis; Ig polikloninis.

B11-41613 CD30

ALK1

Perforin

Anaplastinė didelių ląstelių limfoma (ALCL)

ALK+ ALCL• PSO apibrėžimas – T ląstelių limfoma <...> su ALK geno

tranlokacija bei ALK ir CD30 ekspresija

• Diagnostinės problemos• cHL • Limfohistiocitinis variantas

ALCL - PSO 2008

B11-28696

CD138

ALK1

B11-28696CD20/CD79a/Pax5(-)CD3/CD4 (-)EBV-LMP1/EBER-CISH(-)MUM1/EMA+IgM/IgD/IgG(-), IgA(-/+)Ig Lambda>>Ig Kappa

VULSK HOTC kloniškumo tyrimas: IGH, IGK, TCRB ir TCRG kloninis

PSO 2008

ALK+ LBCL

• Sinusoidinis plazmablastų/imunoblastų dėstymasis• Bimodalinis pasiskirstymas:

• <18 metų – vidutinis amžius 12,4 metų. 1,8:1 (♂:♀)• >18 metų – vidutinis amžius 43,4 metų. 4,3:1(♂:♀)

ALK+ Plazmacitoma• Teorinis pagrindas:

• NPM-ALK transgeninėms pelėms vystosi plazmacitų navikai• Plazmoidinė diferenciacija ALK+ LBCL

• 1 atvejis (1/46)• CLTC-ALK translokacija• Histologiškai/imunohistochemiškai n.y. Išskyrus ALK1+

ALK+ PlazmacitomaA, B – HEC, D – ALK1E – VC38cF – CD138G – EMAH – Ki67

ALK-positive extramedullary plasmacytoma with expression of the CLTC-ALK fusion transcript. Wang WY, Gu L, Liu WP, Li GD, Liu HJ, Ma ZG. Pathol Res Pract. 2011 Sep 15;207(9):587-91. Epub 2011 Aug 19.

ALK+ limfomų IH profilis

• Plazmacitoma/ALK+ LBCL – Histologinis vaizdas/Ki67!!!

B07-22684

B07-22684 ALK1

Desmin Myogenin

Rabdomiosarkomos• Stipri citoplazminė ALK reakcija nustatyta:

• 81% alveolinių rabdomiosarkomų (ARMS)• 32% embrioninių rabdomiosarkomų (ERMS)

• ARMS PAX3-FOXO1 baltymas turi didelį afinitetą jungtis prie trečiojo ALK introno, taip skatindamas ALK transkripciją

• ALK geno kopijų skaičiaus padaugėjimas/amplifikacija nustatytas:• 88% ARMS • 52% ERMS

• ALK+ ERMS dažniau metastatinė (100% vs. 29%) ir koreliuoja su blogesniu 5 metų ligai-specifiniu (angl. “disease specific survival”) išgyvenamumu (62% vs. 82%)

B11-30956

ALK1

Uždegiminis miofibroblastinis navikas (IMFT)• Anksčiau vadintas uždegiminiu pseudonaviku• Kartais pasižymi piktybiniu elgesiu (lokalūs recidyvai,

tolimosios metastazės)• Apie 50% ALK+ IH, su ALK geno persitvarkymais• Įtaka prognozei neaiški

ALK sarkomose• ALK+ IH ne tik IMFT

• Lipogeniniai navikai 35/65• Ewing’o sarkoma/PNET 6/10• Piktybinė fibrozinė histiocitoma 8/37• Lejomiosarkoma 3/18• MPNST 1/18• Sinovinė sarkoma 1/13• Ekstraskeletinė osteosarkoma 1/3• Švanoma 1/5

• Kalcifikuojantis fibrozinis navikas ?

Neuroblastoma• 2000 m. nustatyta 22/24 neuroblastomos atvejais ALK

ekspresija

• ALK amplifikacija 30% neuroblastomų atvejų• 50% NMYC amplifikacijų asocijuotos su ALK amplifikacija• Aprašomi autosominiu dominantiniu būdu paveldimi šeiminės

neuroblastomos atvejai su paveldima ALK mutacija

Nesmulkialąstelinė plaučių karcinoma

Moteris, 54 m.pleuros biopsija

Moteris, 71 m.broncho biopsija

Nesmulkialąstelinė plaučių karcinoma

• ~5% adenokarcinomų• Klinikiniai aspektai:

• Jaunesnio amžiaus• Nerūkantys• Vyrai

• Histologiniai aspektai:• Solidinis žiedinių ląstelių piešinys• Mucininis-kribriforminis piešinys

• 22% (5/23) plaučių sarkomatoidinių karcinomų nustatyta ALK amplifikacija

Nesmulkialąstelinė plaučių karcinoma• FISH – aukso

standartas• FISH – didelis

variabilumas tarp tyrėjų

• RT-PCR – jautresnis• Aukštas IH-FISH

konkordantiškumas• Nėra IH reagentų

palyginamųjų studijųEML4-ALK testing in non-small cell carcinomas of the lung: a review with recommendations. Thunnissen E, Bubendorf L, Dietel M, Elmberger G, Kerr K, Lopez-Rios F, Moch H, Olszewski W, Pauwels P, Penault-Llorca F, Rossi G. Virchows Arch. 2012 Sep;461(3):245-57. Epub 2012 Jul 24.

ALK+ Inksto karcinoma• Medulinė inksto karcinoma – VCL-ALK translokacija (3 atvejai)

• Iš 534 RCC nustatyta:• 54(10%) amplifikacijos (?)• 2 (<1%) translokacijos

• CCRCC amplifikacija asocijuota su:• Didesniu naviko dydžiu• Blogesne diferenciacija • Blogesniu 10 metų ligai specifiniu išgyvenamumu (angl. “disease

specific survival”)

ALK+ Inksto karcinoma• Abu atvejai su translokacijomis buvo PRCC• Translokacijos partneris nenustatytas• Abu atvejai labai panašūs histologiškai• Blogesnės išeitys

ALK alterations in adult renal cell carcinoma: frequency, clinicopathologic features and outcome in a large series of consecutively treated patients. Sukov WR, Hodge JC, Lohse CM, Akre MK, Leibovich BC, Thompson RH, Cheville JC. Mod Pathol. 2012 Jun 29. doi: 10.1038/modpathol.2012.107. [Epub ahead of print]

ALK+ Skydliaukės karcinoma• 11% (2/18) anaplastinių karcinomų nustatyta ALK 23 egzono

aktyvuojančių mutacijų• 36 papilinės karcinomos (PTC) ir 20 folikulinių karcinomų be

mutacijų

• 10/18 PTC atvejų po radiacijos poveikio• 0/6 PTC be radiacijjos poveikio• ALK+ PTC solidinis/trabekulinis variantas, 6 atvejai:

• Jaunesnio amžiaus • Didesnė apšvita

Kitos karcinomos• Storžarnės -2,5% EML4-ALK• Stemplės plokščialąstelinė – TPM4-ALK• Krūties – 2,4% EML4-ALK

• ?????

KAS IŠ TO?• TAIKININĖ TERAPIJA!!!• ALK IH kaip diagnostinis įrankis• ALK ne aberantinė ekspresija• Prognostinė reikšmė• Naviko patogenezės suvokimas (IMFT-CFT)???• Paveldimi atvejai

Literatūra:• ALK-immunoreactive neoplasms. Minoo P, Wang HY. Int J Clin Exp Pathol. 2012;5(5):397-410. Epub 2012 May 23.• NPM-ALK: The Prototypic Member of a Family of Oncogenic Fusion Tyrosine Kinases. Pearson JD, Lee JK, Bacani JT, Lai R, Ingham RJ. J Signal

Transduct. 2012;2012:123253. Epub 2012 Jul 18.• Comparison of reverse transcription-polymerase chain reaction, immunohistochemistry, and fluorescence in situ hybridization methodologies for

detection of echinoderm microtubule-associated proteinlike 4-anaplastic lymphoma kinase fusion-positive non-small cell lung carcinoma: implications for optimal clinical testing. Wallander ML, Geiersbach KB, Tripp SR, Layfield LJ. Arch Pathol Lab Med. 2012 Jul;136(7):796-803.

• ALK-positive extramedullary plasmacytoma with expression of the CLTC-ALK fusion transcript. Wang WY, Gu L, Liu WP, Li GD, Liu HJ, Ma ZG. Pathol Res Pract. 2011 Sep 15;207(9):587-91. Epub 2011 Aug 19.

• Anaplastic lymphoma kinase aberrations in rhabdomyosarcoma: clinical and prognostic implications. van Gaal JC, Flucke UE, Roeffen MH, de Bont ES, Sleijfer S, Mavinkurve-Groothuis AM, Suurmeijer AJ, van der Graaf WT, Versleijen-Jonkers YM. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):308-15. Epub 2011 Dec 19.

• Expression of anaplastic lymphoma kinase in soft tissue tumors: an immunohistochemical and molecular study of 249 cases. Li XQ, Hisaoka M, Shi DR, Zhu XZ, Hashimoto H. Hum Pathol. 2004 Jun;35(6):711-21.

• Comprehensive histologic analysis of ALK-rearranged lung carcinomas. Yoshida A, Tsuta K, Nakamura H, Kohno T, Takahashi F, Asamura H, Sekine I, Fukayama M, Shibata T, Furuta K, Tsuda H. Am J Surg Pathol. 2011 Aug;35(8):1226-34.

• Multiparametric molecular characterization of pulmonary sarcomatoid carcinoma reveals a nonrandom amplification of anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene. Pelosi G, Gasparini P, Cavazza A, Rossi G, Graziano P, Barbareschi M, Perrone F, Barberis M, Takagi M, Kunimura T, Yamada T, Nakatani Y, Pastorino U, Scanagatta P, Sozzi G, Garassino M, De Braud F, Papotti M. Lung Cancer. 2012 Sep;77(3):507-14. Epub 2012 Jun 16.

• EML4-ALK testing in non-small cell carcinomas of the lung: a review with recommendations. Thunnissen E, Bubendorf L, Dietel M, Elmberger G, Kerr K, Lopez-Rios F, Moch H, Olszewski W, Pauwels P, Penault-Llorca F, Rossi G. Virchows Arch. 2012 Sep;461(3):245-57. Epub 2012 Jul 24.

• ALK rearrangement in sickle cell trait-associated renal medullary carcinoma. Mariño-Enríquez A, Ou WB, Weldon CB, Fletcher JA, Pérez-Atayde AR. Genes Chromosomes Cancer. 2011 Mar;50(3):146-53. doi: 10.1002/gcc.20839. Epub 2010 Dec 13.

• Renal cell carcinoma with novel VCL-ALK fusion: new representative of ALK-associated tumor spectrum. Debelenko LV, Raimondi SC, Daw N, Shivakumar BR, Huang D, Nelson M, Bridge JA. Mod Pathol. 2011 Mar;24(3):430-42. Epub 2010 Nov 12.

• ALK alterations in adult renal cell carcinoma: frequency, clinicopathologic features and outcome in a large series of consecutively treated patients. Sukov WR, Hodge JC, Lohse CM, Akre MK, Leibovich BC, Thompson RH, Cheville JC. Mod Pathol. 2012 Jun 29. doi: 10.1038/modpathol.2012.107. [Epub ahead of print]

• Anaplastic thyroid cancers harbor novel oncogenic mutations of the ALK gene. Murugan AK, Xing M. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4403-11. Epub 2011 May 19

ALKNAVIKAI

Julius Drachneris 2012

+