ALL’de kemoterapi protokolleri ve Türkiye deneyimleri · • Cilt kanseri %43 (Bazal Hücreli Karsinom) • Beyin tümörleri %31 (Menengioma) • Tiroit kanserleri • Meme kanserleri

Başkanlar : Lebriz Yüksel Soycan – M. Akif Yeşilipek

St Jude protokolü - Selin Aytaç

BFM protokolü - Gönül Aydoğan

ALL protokollerinde KİT endikasyonları - Mehmet Ertem

27 Mayıs 2013 09:15 – 11:15

ALL’de kemoterapi protokolleri ve Türkiye deneyimleri

COG protokolü - Bülent Zülfikar

http://www.tphd2013.org/index.php

LÖSEMİ

• Kemik iliğinin olgunlaşmamış

hücrelerinin

– periferik kan,

– kemik iliği,

– ilik dışı dokularda (karaciğer,

dalak, lenf bezleri, merkezi sinir

sistemi, testis gibi)

kontrolsüz şekilde çoğalmasıyla

karakterize

habis bir kan hastalığıdır.

Ülkemizde her yıl; 700 – 900 çocuk ALL olmaktadır (TPOG/TPHD kayıtları)

ALL’de SORUNLAR

• Tedavi Başarısızlığı / Ölümler

– Düzenli iyileşmelere rağmen çocukluk çağında en fazla

ölümle sonuçlanan malinitedir

– 1990-2005 arası iyi riskli ALL olgularının bile %38’i

kaybedilmiştir.

• Toksisite

• Gruplama (ana gruplar / subgruplar)

Hunger SP, J Clin Oncol 2012; 30:1663-9

Smith MA, J Clin Oncol 2010; 28:2625-34

-- Geç dönem -- Erken dönem

TEDAVİ BAŞARISIZLIĞI

RÖLAPSLAR n = 102 N = 8

(%7,8)

Sonuç

Özellikleri ÇYR – (SER)

YR

5 – (2)

4

Myeloid +

T hücreli

B hücre seri

Nüksle başvuru

3

3

2

1

Yeri KI

MSS + KI

Testis + KI

Kornea + KI

5

2

1

1

3 cv (2-nüks); 1 Rzs; 1KHN - Ex

Cevapsız - Ex

Cv – tekrar nüks

Tedavide

Zamanı Erken

Orta dönem

Geç

3

2

4

Rez-km, Rez-km, terk-Rez

aml-Rez, Terminal geliş

cv-nx; cv-nx; cv-KHT-sepsis; tdv

Tedavi KT

KT + KKN

Destek

7

1

1

Yaşayan-1; Ex-6

Ex-1

Ex-1

Zülfikar B. (yayınlanmamış) 2013

Relaps olan/olmayan hastalar 5-yıl

P=0.000

G

e

n

e

l

S

a

ğ

k

a

lı

m

Ay

Rölaps YOK=%93,5

Rölaps VAR=%37,5 N=9

N=93

N= 102 KI=5 MSS+KI=2 Testis+KI=1 *Kornea+KI=1

KAYIPLAR

İndüksiyonda

1-9y : %3,3

>10y: %7,9

Remisyonda

%10,7

%17,6

Nachman J. 2006

Hastalar 5 yıllık OS % Azalma %’si

1-9 yaş 88.7 - 93.8 45%

10+ yaş 70.8 - 81.2 36%

B-hücreli 84.9 - 91.0 40%

T-hücreli 70.7 - 81.2 36%

Standart risk NCI 90.4 - 94.9 47%

Yüksek risk NCI 73.8 - 82.9 35%

Hem lösemiye bağlı, hem de tedaviye bağlı ölümler azalmıştır

KAYIPLAR

Hastalar 5 yıllık OS % Azalma %’si

1-9 yaş 88.7 - 93.8 45%

10+ yaş 70.8 - 81.2 36%

B-hücreli 84.9 - 91.0 40%

T-hücreli 70.7 - 81.2 36%

Standart risk NCI 90.4 - 94.9 47%

Yüksek risk NCI 73.8 - 82.9 35%

Hem lösemiye bağlı, hem de tedaviye bağlı ölümler azalmıştır

• Ancak ölüm riski

– 10+ yaş olanlarda 1-9 yaşa göre 2,5 – 3 kez

– T.hücrelilerde, B.’ye göre 2 kez

– Yüksek risklilerde Standart risklilere göre 3 kez

daha fazladır.

KAYIPLAR

N (%) TOPLAM

Cins Erkek =7 Kız = 6 13 (12,7) 102

Yaş 10y.altı

10-13 yaş arası

13 yaş üstü

5 (9,2)

3 (13,6)

5 (20)

54

22

25

Risk Grubu Yüksek Risk

(RER/SER)

Standart Risk

13 (20,3)

(5/8)

0 0

64

38

Ek özellikler L.3. morfoloji

T-ALL

Myeloid + ALL

Bifenotipik

B.ALL serisi

1

3 (25)

3 (50)

1

6 (7,3)

1

12

6

1

82

Zamanı

1.TR’da

1.Nüks

2.TR

2.Nüks

5 (Sepsis-3; Toksisite-2)

3 (Sepsis-2; Rezistan-1)

1 (KHT-sepsis)

4 (rezistan)

KAYIPLAR - 12.1999 / 4.2013

Zülfikar B. (yayınlanmamış) 2013

ALL’de TOKSİSİTE

ALL’de TOKSİSİTE • Vincristin: Nöropati

• Steroitler: Metabolik sendrom, Pankreatit, Hipertansiyon, Osteoporoz, Katarakt, Hormonal bozukluklar, Osteonekroz

• Antrasiklinler: Kardiyak sorunlar

• PEG Asp: Pankreatit

• Metotreksat: Mesane fibrozu, Osteoporoz, Eğitim ve öğretimde zayıflık, Hepatit

• 6.MP / TG): Hepatit

• Siklofosfamit: Doğurganlık sorunu, Adet düzensizliği

• Arabinozit.C: Eğitim / öğretimde zayıflama

• Antibiyotikler: İşitme sorunları

Murphy K, and COG:Family Handbook for Children with Cancer. 2011

Myelosüpresyon - Nazokomiyal Enfeksiyonlar

Diğer ilaçlara (antibiyotikler vd) ve Kan ürünlerine bağlı problemler

AVASKÜLER NEKROZ

• %80 multipl eklemleri tutmaktadır

• %25 olguda cerrahi girişim uygulanmaktadır

• Yaş büyüdükçe daha fazla görülmektedir.

• Aralıklı deksametazon verildiğinde %15’den %7,6’ya

inmektedir.

– Genetik yatkınlık önemlidir

– Farmakokinetik

– Diğer kullanılan ilaçlar önemlidir (riski artırır)

Siebel N, 2008

DEKSAMETAZON • 4 yıllık EFS; DXM kolunda anlamlı olarak yüksek bulunduğu

için steroid olarak artık DXM seçilmektedir.

• Steroide bağlı Osteonekroz oranı; yaşa ve indüksiyonda

kullanılan steroid tipine bağlı olarak değişmektedir.

– ≥10 yaş / İndüksiyonda PRD + DI’da devamlı DXM

– “ “ “ aralıklı DXM

– İndüksiyonda DXM veya PRD kullanmak

– 1-9 yaş / İndüksiyonda ON çok düşük (%2.7)

• ≤10 yaş; İndüksiyon ve idamede DXM, DI da (aralıklı) ve İdamede DXM kullanacaklar

• ≥10 yaş; İndüksiyonda PRD, DI da (aralıklı) ve İdamede DXM kullanacaklar

%18 vs %6

%11,6 vs %8,7

ALL TEDAVİSİ SONRASI

• Cilt kanseri %43 (Bazal Hücreli Karsinom)

• Beyin tümörleri %31 (Menengioma)

• Tiroit kanserleri

• Meme kanserleri

• Kemik tümörleri

• Yumuşak doku tümörleri görülebilmektedir

RT alan ile almayan grup arasında risk oranları arasında belirgin farklılıklar saptanmış

ALL TEDAVİSİNDE AMAÇ

• Sürviyi uzatmak

• Rölapsları azaltmak

• Destek alanını / tedavisini genişletmek

– Hayat Kalitesinin korunması–sağlanması

– İlişkilerin kesilmemesi, devam etmesi

– Ekip halinde yaklaşım

ALL TEDAVİSİNDE AMAÇ

• Sürviyi uzatmak

• Rölapsları azaltmak

• Destek alanını / tedavisini genişletmek

– Hayat Kalitesinin korunması–sağlanması

– İlişkilerin kesilmemesi, devam etmesi

– Ekip halinde yaklaşım

AMACI GERÇEKLEŞTİRME YOLLARI

• Daha iyi destek tedavisi

• Klasik kemoterapinin optimizasyonu

• Targeting tedavi anlayışının yansıtılması

• Biyomarkerlardan (risk gruplarını

belirlemede/netleştirmede) faydalanma

• Kötü seyirli gruplar için yeni ilaçlar / tedavi stratejileri geliştirme

• ALL nedenlerini (lösemi biyolojisi ve hastadaki

polimorfizmleri) saptamak

COG’NİN YAPTIKLARI

• Prognostik kriterleri belirlemek

• Risk gruplarını yeniden belirlemek

• Yeni tedavi protokolleri uygulamak

– Önceden steroid kullananlar

– İnfant lösemi

– T-ALL

– Ph+ ALL

– Down sendromlu olgular

– MSS ve Testis tutulumu olanlar

– Rölaps ALL

RİSK DEĞERLENDİRMESİ • Yaş ve Lökosit sayısı (ESAS)

• Şikayetler: geç tanı

• Cinsiyet - Sitogenetik

• Translokasyonlar – Moleküler genetik

• İmmünofenotip - Miyeloid markerlar

• KT duyarlılığı - Erken Tedavi / Kİ cevabı (BAX/BCL.2)

• MRD

• Rölapslar - Kİ dışı tutulumlar

• Tanı sonrası: uygun merkez ulaştırılması

• Tedavi seçeneğine (SRG, YRG) karar verilmesi

• Tüm faktörler arasında yaş¹ ve ilk lökosit sayısı² üzerinde anlayış birliği oluşmuştur

• COG yaş¹ ve ilk lökosit sayısının² yanı sıra tedaviye alınan cevap³ ve sitogenetiği⁴ dikkate alan yeni sınıflama sistemine geçmiştir.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Schultz KR, Blood 2007; 109:926-35

Smith MA, J Clin Oncol 1996; 14:18-24

• Lökosit Sayısı SR 50 000/µl YR

• Yaş YR < 1 – 9,99 yıl > YR

SR

ANLAMLI PROGNOSTİK FAKTÖRLER

(multivaryat analizine göre)

NCI risk gruplaması HR=2.1

TEL/AML1 durumu HR=0.699

Trisomi 4, 10 durumu HR=0.485

8. gün periferik kan MRD HR=1.63 (8/15.gün KIA morfolojisini görmekten vazgeçildi)

29. gün MRD (%0.01 cutoff) HR=3.86

Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al: Blood 2008, 111:5477-85

• Daha önce olumlu genetik özellikler arasında kabul edilen 3lü trizomi (TT - 4,10,17) yerine 2’li trizomi (DT - 4,10) kabul ediliyor [P9900 çalışmasında elde edilen sonuçlara göre DT ve MRD cevabı çok iyi olan hastaların 5 yıl EFS %97 ]

Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al: Blood 111:5477-85, 2008

0 1 2 3 4 5 6

0.0

0

.2

0.4

0

.6

0.8

1

.0

Years

Eve

nt-

free s

urv

iva

l p

rob

ab

ilit

y

Bad: Day 29 > 0.01% (n=105)

Good: day 8 < 0.01% day 29 < 0.01% (n = 262)

Other: Day 8 > 0.01%, Day 29 < 0.01% (n = 338)

P < 0.0001

4 y EFS

981%

923%

8.gün & 29.gün MRD Kombinasyonu (9904)

GÜNÜMÜZÜN YAKLAŞIMI

• SR veya YR risk özelliklerine göre İndüksiyon uygulamak

• 29. günden sonra Kesin Risk Sınıflaması yapmak

• Lösemiye özgü genetik anomaliler ile 8. gün P.Kan ve 29. gün KI-MRD verilerine göre hastaları

1-Düşük Risk (DR)

2-Orta Risk (OR)

3-Yüksek Risk (YR)

4-Çok Yüksek Risk (ÇYR) gruplarına ayırıp tedavi etmek.

DÜŞÜK RİSKLİ ALL (5y - EFS >%95)

NCI risk * SR

Olumlu genetik ** Evet

Olumsuz özellik *** Hayır

8. gün PK-MRD <%0.01

29. gün Kİ-MRD <%0.01

*MSS 1 ve Testiküler hastalık yok

** t(12:21) ETV6-RUNX1; Hiperdiploidi; DNA indeksi >1,16; Trisomi 4 ve 10

***<44 kromozom (hipodiploidi); DNA indeksi <0.81; MSS 3; iAmp21; 29. gün Kİ -M3;

MLL gen rearrangement varlığı (MLL delesyonu değil); t(9:22)

ORTA RİSKLİ ALL (5y - EFS % 90-95)

NCI risk SR SR

Olumlu genetik * Evet Hayır

Olumsuz özellik** Hayır Hayır

8. gün PK-MRD > %0.01 < %1

29. gün Kİ-MRD < %0.01 < %0.01

** <44 kromozom, DNA indeksi <0.81, MSS 3, iAmp21, 29. gün Kİ -M3,

MLL gen rearrangement varlığı (MLL delesyonu değil]); t(9:22)

* ETV6-RUNX1 veya Trisomi 4 ve 10

AALL0932 SR B-PREKÜRSÖR ALL

YÜKSEK RİSKLİ ALL (5y - EFS %75-90)

NCI risk SR SR YR <13yaş

Olumlu genetik Evet Hayır +/-

Olumsuz özellik Hayır Hayır Hayır

8.gün PK-MRD +/- >%1 +/-

29.gün Kİ-MRD >%0.01 <%0.01 <%0.01

NCI SR veya YR ve testiküler hastalığı olanlar

Önceden steroid almış olan bazı hastalar

AALL 1131 YÜKSEK RİSK ALL

ÇOK YÜKSEK RİSKLİ ALL (5y - EFS <%75)

NCI risk SR YR YR >13yaş SR veya YR

Olumlu genetik Hayır +/- +/- +/-

Olumsuz özellik* Hayır Hayır Hayır Evet

8. gün PK-MRD +/- +/- +/- +/-

29.gün Kİ-MRD >%0.01 >%0.01 <%0.01 +/-

29.gün Kİ M1/M2 M1/M2 M1/M2 +/-

Testiküler hastalık ve 29. gün Kİ- MRD >%0.01

* <44 kromozom, DNA indeksi <0.81, MSS 3, iAmp21, 29. gün Kİ -M3,

MLL gen rearrangement varlığı (MLL delesyonu değil); t(9:22)

Sitogenetik Araz 89

t (12:21) 8

t (9:22) 5

t (4:11) 3

Hipodiploidi 3

Hiperdiploidi 3

Trisomi 4,10 2

t (6:9), t (11:14) 1

t (1:19) 1

Del (9) (17) 1

Zülfikar B. (yayınlanmamış) 2013 Mulligan C, St.Jude_ ICLLM. 2013

• İnfant ALL (Başka Toplantılarda Konuşmalı) ve

• T hücreli ALL farklı protokollerle

• Ph+ ALL; önceden ÇYR protokolü verilirken şimdi, indüksiyonun 15. günüden itibaren ayrı protokol ile

• Down Sendromlu ALL; SR ve YR protokolleriyle ama farklı şekilde (DS’ye özgü tek kollu ve riske dayalı tedavi

şemalarıyla)

• tedavi edilmektedir

• >13 yaş; diğer prognostik faktörlere bakılmaksızın

ÇYR kabul edilmektedir (MRD <0.01 de olsa yaş arttıkça relaps riski artmaktadır)





şemalarıyla)








şemalarıyla)




COG - ALL TEDAVİ PROTOKOLLERİYLE

SAĞLANAN SÜRVİLERİN KARŞILAŞTIRMASI

0.5

0.55

0.6

0.65

0.7

0.75

0.8

0.85

0.9

0.95

1

0 2 4 6 8 10 12 14 16

2000 – 2004 (n=6493)

1995 – 1999 (n=7170)

1990 – 1994 (n=7306)

Survival Comparison COG ALL Study Series

Years from Study Entry

Esti

mate

d S

urv

ival P

rob

ab

ilit

y

4-year OS RHR

2000-04 90.6%(se 0.8%) Baseline

1995-99 89.5%(se 0.4%) 1.18

1990-94 85.5%(se 0.4%) 1.55

At Risk:

6493 4126 1290 (2000 – 2004)

7170 6654 6095 4345 1270 115 (1995 – 1999)

7306 6620 6038 5342 3944 2234 744 171 (1990 – 1994)

Log Rank p<.0001

Curve truncated where Peto SE > 5.0%

5y – OS:= %90,4

5y – OS = %83,7

2006 – 2009 (n=6662) 5y-OS = %92,3

Hunger SP, J Clin Oncol 2012; 30:1663-9

5y – OS = %87,8

%83.05 (10 yıllık)

Ay

G

e

n

e

l

S

a

ğ

k

a

lı

m

N=102

ALL OLGULARI – 10 yıllık Sürvi

İÜOE ve CTF – PHO BD (n=89), BAVÜ – PHO BD (n=13) SONUÇLARI

,

COG ALL Sonuçları; 1990-2005 (Yüksek Risk; B+T)

p < 0.0001

5-yr OS±SE RHR

90-94 73.8±0.9 1.529

95-99 79.8±0.9 1.163

00-05 82.9±1.1 baseline

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Years

Overa

ll S

urv

ival

Pro

bab

ilit

y

1990-1994 (n=2580)1995-1999 (n=2395)2000-2005 (n=2184)

82.9±1.1

Standart ve Yüksek Risk Karşılaştırması 10-yıllık

P=0.009

Standart risk=%100

Yüksek risk=%74 G

e

n

e

l

S

a

ğ

k

a

lı

m

Ay

N=64

N=38

N= 102


SR/ÇYR/YR Karşılaştırması 10-yıllık

P=0.016; ÇYR ile YR

arasında fark yok.

G

e

n

e

l

S

a

ğ

k

a

lı

m

Ay

YR.ALL=%64,7

ÇYR.ALL=%73 *, **

SR.ALL=%100 N=38

N=23

N=41

N= 102 *3 hasta Ph+ KT, **HD.Mtx


RER-SER Hastalık Karşılaştırması 10-yıllık

P=0.011

G

e

n

e

l

S

a

ğ

k

a

lı

m

RER olgular=%87,9

SER olgular=%63,3

Ay

N=84

N=17

N= 101* * 1 hasta yurt dışına sevk


RER / 8.ve 15.gün Remisyon Karşılaştırması 10-yıllık

P=0.94

Ay

G

e

n

e

l

S

a

ğ

k

a

lı

m

>

8.Günde TR=%89,4

15.Günde TR=%82,7

N=38

N=34

N= 72


B-T Hücre Tipi Karşılaştırması 10-yıllık

P=0.000

B seri ALL=%86,7

T-ALL=%67,3

G

e

n

e

l

S

a

ğ

k

a

lı

m

Ay

N=88

N=12

N= 102 * 2 hasta bifenotipik lösemi idi


2007 Türkiye’de COG sonuçları*

Hasta

Sayısı (n)

Yaş (yıl)

FAB (n)

Risk Grubu n;(%)

Relaps

RT

663 6.8±3.9 Med.: 6

(0,45 – 16)

yaş

L1: 408

L2: 197

L3: 15**

Standart: 298 (%49)

Yüksek: 315 (%51)

114/663

(%17) 456 (%69)

Takip Süresi (ay)

Son Durum

OS

EFS

63.2±58.0

Median: 43 (0.39-

321 ay)

0,03 – 26,7 yıl

Yaşıyor: 442 (%67)

Ölüm: 101 (%15)

Takip dışı: 120 (%18)

5-yıl %82.6

10-yıl %80.4

5-yıl %74.6

10-yıl %71.6

A.Ünüvar

*7 Merkez: Ankara Üniv. Ped.Hematoloji BD – Pd.Onkoloji BD; Fırat Üniv.Ped.Hematoloji BD;

İnönü Üniv.Ped.Hematoloji BD; Marmara Üniv.Ped.Hematoloji/Onkoloji BD; İst.Tıp

Fak.Ped.Hematoloji/Onkoloji BD; Şişli Etfal Hast. Ped.Hematoloji Ünitesi

** Toplam sayı veya değerlendirmeye alınmamıştır

CCG 1961 – A.BFM ALL.BFM 2000

Yıl 1999 – 2008 2008 – 2010

N 53 17

T-ALL %

B-seri ALL %

Bifenotipik %

22,7

75,0

2,3

RER olgu %’si

SER olgu %’si

86,4 ve EFS oranı %94,7

13,6 ve EFS “ %66,7

Rölaps oranı % 9,4 29,4

EFS % 89,4 71,4 p=0,006

Ağaoğlu L, Özer S,et al.2013 (ISTH sunulacak)

İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji/Onkoloji BD.

0 2 4 6 8 10 12

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Years

Overa

ll S

urv

ival

Pro

bab

ilit

y

1990-1994 (n=1548)1995-1999 (n=1500)2000-2005 (n=1543)

COG ALL Sonuçları; 1990-2005 (≥10 yaş)

p < 0.0001

5-yr OS±SE

1990-94 70.8±1.2

1995-99 77.0±1.2

2000-05 81.2±1.4

13 yaş altı ve üstü Karşılaştırması 10-yıllık

P=0.73

Ay

G

e

n

e

l

S

a

ğ

k

a

lı

m

<13 Yaş.ALL=%83,9

>13 Yaş.ALL=%79,1

N=77

N=25

N= 102 >13 Yaş (13-25); <13 Yaş (1,5–13).


SONUÇ

• Başarılı olmalıyız

– Morbiditeyi azaltmalıyız

– Mortaliteyi azaltmalıyız

– Hayat kalitesini yükseltmeliyiz

• Başarısızlığımızın nedenlerini bulup çıkarmalıyız

– Araya giren enfeksiyonlar;

– Hastanede uzun yatışlar

– Kemoterapi uyumu ve uygulama sorunları

• Başarıyı getiren yolları genişletmeliyiz

– Ortaklıklar

– Ekipleri genişletmek

– Ambulatuvar tedavi

TEŞEKKÜR EDERİM

İstanbul Üniversitesi

Bahçesi Nisan 2012

Patoloji: Dr.Hilal Akı; Dr.Nükhet Tüzüner, Dr.Öner Doğan;

İmmünfenotipleme: Cerrahpaşa Pataloji, DETAE, Labmed

MRD: Dr.Meltem Kilercik, Dr.Günnur Deniz

Sitogenetik: İTF-İç Hast.Tıbbi Genetik BD, C.Paşa Genetik

Moleküler Genetik: Dr.Uğur Özbek, Dr.Nejat Dalay, Dr.C.Yakıcı

Dr.Fatma Betül Çakır Dr.Nihal Özdemir

Dr.Ömer Görgün Dr.Haldun Emiroğlu

Dr.Başak Koç

İstatistik: Y.Doç.Haluk Zülfikar

Prof.Dr.Rian Dişçi

Hmş.Nuray Gümüş Hmş.Seyhan Şengül

Kyt. Şule Kılıçaslan Zülfikar Kyt. Nuran Kartal

Documents

ALL’de kemoterapi protokolleri ve Türkiye deneyimleri · • Cilt kanseri %43 (Bazal Hücreli Karsinom) • Beyin tümörleri %31 (Menengioma) • Tiroit kanserleri • Meme kanserleri