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ALLEGATO 1

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Abraxane 5 mg/ml di polvere per sospensione per infusione. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni fiala contiene 100 mg di paclitaxel. Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mg di paclitaxel. Eccipienti Il medicinale ricostituito contiene circa 425 mg di sodio per dose. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere per sospensione per infusione. La sospensione ricostituita presenta un pH di 6-7,5 e un valore di osmolalità di 300-360 mOsm/kg. La polvere è di colore da bianco a giallo. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche La monoterapia con Abraxane è indicata nel trattamento del cancro metastatico della mammella in pazienti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata (vedere anche paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione Abraxane deve essere somministrato sotto la supervisione di un oncologo qualificato in reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. La procedura per la ricostituzione è descritta nel paragrafo 6.6. La dose consigliata di Abraxane è di 260 mg/m2 da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane. Correzioni del dosaggio durante la terapia Nei pazienti che presentano grave neutropenia (conta dei neutrofili < 0,50 x 109/l per una settimana o più) o grave neuropatia sensoriale durante la terapia con Abraxane, il dosaggio dovrà essere ridotto a 220 mg/m2 nei cicli successivi. In caso di ricorrenza di grave neutropenia o neuropatia sensoriale, il dosaggio dovrà essere ulteriormente ridotto a 180 mg/m2. Abraxane non deve essere somministrato finché la conta dei neutrofili non ritorna su valori superiori a 1,5 x 109/l. Per la neuropatia sensoriale di grado 3, sospendere il trattamento fino al ritorno al grado 1 o 2, e in seguito ridurre la dose per tutti i cicli successivi.

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Pazienti con insufficienza epatica Non esistono al momento dati sufficienti per consigliare modifiche nella dose in pazienti affetti da insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). I pazienti con insufficienza epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Pazienti con funzionalità renale ridotta Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzionalità renale ridotta e quindi al momento non esistono dati sufficienti per consigliare modifiche nella dose in pazienti affetti da funzionalità renale ridotta (vedere paragrafo 5.2). Pazienti pediatrici Non è consigliato l’uso di Abraxane in pazienti di età inferiore a 18 anni per insufficienza dei dati sulla sicurezza e l’efficacia. Pazienti anziani Dagli studi clinici non sono emerse in modo rilevante tossicità più frequenti nei pazienti anziani trattati con Abraxane. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno o più eccipienti. Allattamento. Pazienti con un valore iniziale di conta dei neutrofili < 1,5 x 109/l. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Abraxane è una formulazione di paclitaxel in nanoparticelle legate dall’albumina, la quale potrebbe avere proprietà farmacologiche sostanzialmente diverse da quelle di altre formulazioni di paclitaxel (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Ipersensibilità In caso di ipersensibilità, il medicinale deve essere immediatamente sospeso; si deve iniziare una terapia sintomatica e il paziente non deve più essere sottoposto a trattamento con paclitaxel. Ematologia La soppressione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è frequente in seguito a terapia con Abraxane. La neutropenia è correlata al dosaggio ed è una forma di tossicità limitante del dosaggio. Durante la terapia con Abraxane si dovranno eseguire frequenti controlli della conta emocromocitometrica. Il paziente non deve essere nuovamente sottoposto a cicli successivi di Abraxane fin quando i neutrofili non tornano a livelli di >1,5 x 109/l e le piastrine a livelli di >100 x 109/l. Neuropatia La neuropatia sensoriale è frequente in seguito a terapia con Abraxane, anche se lo sviluppo di sintomi gravi è meno comune. Una neuropatia sensoriale di grado 1 o 2 non richiede in generale alcuna riduzione di dosaggio. Qualora si sviluppi una neuropatia sensoriale di grado 3, la terapia dovrà essere sospesa finché la condizione ritorna al grado 1 o 2, e in seguito si consiglia di ridurre il dosaggio per tutti i cicli successivi di Abraxane (vedere paragrafo 4.2).

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Insufficienza epatica I pazienti con insufficienza epatica possono presentare un maggiore rischio di tossicità, soprattutto in seguito a mielosoppressione; tali pazienti vanno tenuti sotto attento controllo, in quanto possono sviluppare forme di mielosoppressione profonda. Non sono stati condotti studi formali specifici sull’uso di Abraxane in pazienti con insufficienza epatica. I pazienti con insufficienza epatica grave (bilirubina > 5 x ULN o ASL/ALT > 10 x ULN) non devono essere trattati con Abraxane. La posologia adatta per pazienti con insufficienza epatica meno grave non è nota. Cardiotossicità Non è stata dimostrata una correlazione certa tra cardiotossicità e l’uso di Abraxane; tuttavia, eventi di natura cardiaca non sono infrequenti nella popolazione indicata, soprattutto in pazienti precedentemente trattati con antracicline o affetti da sottostanti patologie cardiache o polmonari. Pertanto i pazienti trattati con Abraxane dovranno essere sottoposti ad attento monitoraggio al fine di rilevare l’insorgenza di eventi cardiaci. I pazienti sessualmente attivi, sia di sesso maschile che femminile, devono utilizzare metodi contraccettivi sicuri durante la terapia e per i sei mesi successivi per gli uomini, o per un mese dopo la sospensione della terapia per le donne (vedere paragrafo 4.6). L’efficacia e la sicurezza di Abraxane nei pazienti con metastasi a livello di sistema nervoso centrale (SNC) non sono state accertate. Le metastasi del SNC non sono generalmente ben controllate dalla chemioterapia sistemica. Sintomi gastrointestinali In caso di nausea, vomito e diarrea dopo la somministrazione di Abraxane, i pazienti possono essere sottoposti a terapia con antiemetici e agenti costipanti di uso comune. Eccipienti In forma ricostituita Abraxane contiene circa 425 mg di sodio per dose. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio devono tenere conto di ciò. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati condotti studi riguardanti interazioni. Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato in parte dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto occorre esercitare cautela nel somministrare paclitaxel in concomitanza con farmaci di cui sono note le proprietà di inibizione (eritromicina, fluoxetina, antifungini derivati dell’imidazolo) o di induzione (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) dell’isoenzima CYP2C8 o CYP3A4. Abraxane è indicato come monoterapia. Abraxane non deve essere utilizzato in concomitanza con altri agenti anticancro. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza I dati relativi all’uso di paclitaxel in corso di gravidanza umana sono molto scarsi. Si sospetta che il paclitaxel sia causa di gravi difetti di nascita se somministrato durante la gravidanza. Gli studi condotti

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sugli animali suggeriscono che il farmaco presenta tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Abraxane non deve essere utilizzato in gravidanza e in donne in età riproduttiva che non adottano metodi contraccettivi efficaci, salvo che la condizione clinica della madre non imponga il trattamento con paclitaxel. Le donne in età riproduttiva devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia con Abraxane e per un mese dopo la sospensione della terapia. Per i pazienti di sesso maschile sottoposti a terapia con Abraxane si consiglia di non generare figli durante la terapia e per sei mesi dopo la sospensione della stessa. Allattamento Non è noto se il paclitaxel sia escreto nel latte umano. Data la possibilità di gravi effetti indesiderati che potrebbero verificarsi nei lattanti, Abraxane è controindicato durante l’allattamento. La nutrizione con latte materno dovrà quindi essere sospesa per tutta la durata della terapia. Fertilità Abraxane è risultato essere causa di infertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3). Si consiglia ai pazienti di sesso maschile di informarsi sulla conservazione del seme prima del trattamento, in quanto la terapia con Abraxane potrebbe causare infertilità permanente. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Abraxane incide in miniera lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Abraxane può causare effetti collaterali quali stanchezza (molto frequente) e capogiro (frequente) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti vanno informati del fatto che in caso di stanchezza o capogiro, devono astenersi dal guidare veicoli e usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati È indicata di seguito l’incidenza dei più comuni e rilevanti reazioni avverse relative a 229 pazienti con tumore metastatico della mammella trattati con 260 mg/m2 di Abraxane una volta ogni tre settimane nello studio clinico pivotale di fase III. Patologie del sangue e del sistema linfatico: la forma di tossicità ematologica più rilevante è risultata essere la neutropenia (79% dei pazienti), peraltro rapidamente reversibile e correlata al dosaggio; è stata riscontrata leucopenia nel 71% dei pazienti. Una neutropenia di grado 4 (< 0,5 x 109/l) si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con Abraxane. In quattro pazienti si è manifestata neutropenia febbrile. Forme di anemia (Hb < 10 g/dl) sono state osservate nel 46% dei pazienti trattati con Abraxane, con particolare gravità (Hb < 8 g/dl) in tre casi. Nel 45% dei pazienti si è verificata linfopenia. Patologie del sistema nervoso: in generale, la frequenza e la gravità della neurotossicità nei pazienti trattati con Abraxane è risultata correlata al dosaggio. Nel 68% dei pazienti è stata riscontrata neuropatia periferica, principalmente neuropatia sensoriale di grado 1 o 2, mentre il 10% era di grado 3; non si sono verificati casi di neuropatia sensoriale di grado 4. Disturbi gastrointestinali: il 29% dei pazienti ha riferito nausea e il 25% diarrea. Alterazioni della cute e del sistema sottocutaneo: il 90% dei pazienti trattati con Abraxane è stato colpito da alopecia. Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo: nel 32% dei pazienti trattati con Abraxane si sono manifestate forme di artralgia, gravi nel 6% dei casi. Il 24% dei pazienti trattati con Abraxane è stato affetto da mialgia, grave nel 7% dei casi. I sintomi, generalmente transitori, sono comparsi tipicamente tre giorni dopo la somministrazione di Abraxane e si sono risolti entro una settimana.

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Disturbi aspecifici o relativi al sito di somministrazione: il 40% dei pazienti ha riferito astenia/spossatezza. Nella tabella 1 sono elencate le reazioni avverse associate alla somministrazione di Abraxane e manifestate dai pazienti inclusi negli studi in cui Abraxane è stato somministrato come agente singolo a qualunque dosaggio e per qualunque indicazione (N = 789). La frequenza degli effetti indesiderati elencati nella tabella 1 è definita in base alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse riferite con Abraxane a qualunque dosaggio nelle sperimentazioni cliniche.

Esami diagnostici:

Comune: perdita di peso, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, diminuzione dell’ematocrito, diminuzione degli eritrociti, aumento della temperatura corporea, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Non comune: aumento della pressione arteriosa, aumento di peso, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento della creatininemia, glicemia, fosforemia, diminuzione della potassiemia

Patologie cardiache: Comune: tachicardia

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto comune: neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia Comune: neutropenia febbrile

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: neuropatia periferica, neuropatia, ipoestesia, parestesia. Comune: neuropatia sensoriale periferica, cefalea, disgeusia, capogiro, neuropatia motoria periferica, atassia, disturbi sensoriali, sonnolenza. Non comune: polineuropatia, areflessia, discinesia, iporeflessia, nevralgia, perdita sensoriale, sincope, capogiro posturale, dolore neuropatico, tremore

Patologie dell’occhio:

Comune: aumento della lacrimazione, offuscamento della vista, secchezza oculare, cheratocongiuntivite secca, madarosi Non comune: irritazione oculare, dolore oculare, anomalie della vista, ridotta acuità visiva, congiuntivite, disturbi della vista, prurito oculare

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

Comune: vertigini Non comune: dolore auricolare, acufene

Patologie respiratorie, toraciche e del mediastiniche:

Comune: dispnea, epistassi, dolore faringo-laringeo, tosse, rinite, rinorrea Non comune: tosse produttiva, dispnea da sforzo, congestione sinusale, diminuzione dei suoni respiratori, effusione pleurica, rinite allergica, raucedine, congestione nasale, secchezza nasale, respirazione stertorosa Raro: polmonite interstiziale

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Tabella 1: Reazioni avverse riferite con Abraxane a qualunque dosaggio nelle sperimentazioni cliniche.

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: nausea, diarrea, vomito, stitichezza, stomatite Comune: dolori addominali, distensione addominale, dolore nella parte superiore dell’addome, dispepsia, malattia del riflusso gastroesofageo, ipoestesia orale Non comune: disfagia, flatulenza, glossodinia, secchezza della bocca, dolore gengivale, feci molli, esofagite, dolore della parte inferiore dell’addome, ulcere del cavo orale, dolore del cavo orale, emorragia rettale

Patologie renali e urinarie:

Non comune: disuria, pollachiuria, ematuria, nicturia, poliuria, incontinenza urinaria

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comune: alopecia, rash Comune: alterazioni delle unghie, prurito, secchezza cutanea, eritema, alterata colorazione delle unghie, iperpigmentazione cutanea, onicolisi Non comune: sensibilità dolorosa del letto dell’unghia, orticaria, dolore cutaneo, reazione fotosensibile, disturbi della pigmentazione, eruzione pruriginosa, disturbi cutanei, iperidrosi, onicomadesi, eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, dermatite, sudorazione notturna, eruzione maculopapulare, vitiligine, ipotricosi, dolenzia delle unghie, prurito generalizzato, eruzione maculare, eruzione papulare, lesioni cutanee, gonfiore facciale

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comune: artralgia, mialgia. Comune: dolore alle estremità, dolore osseo, dolore alla schiena, crampi muscolari, dolori agli arti Non comune: dolore alla parete toracica, debolezza muscolare, dolore al collo, dolore inguinale, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore a un fianco, dolenzia a un arto, debolezza dei muscoli

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto comune: anoressia Comune: disidratazione, diminuzione dell’appetito, ipocalemia Non comune: ipofosfatemia, ritenzione di liquidi, ipoalbuminemia, polidipsia, iperglicemia, ipocalcemia, ipoglicemia, iponatremia

Infezioni e infestazioni:

Comune: infezione, infezione delle vie urinarie, follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori, candidiasi, sinusite Non comune: candidiasi orale, nasofaringite, cellulite, herpes simplex, infezioni virali, polmonite, infezioni da catetere, infezioni fungine, herpes zoster, infezioni al sito dell’iniezione

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura:

Non comune: contusioni Raro: fenomeno detto radiation recall

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):

Non comune: dolore metastatico, necrosi tumorale

Patologie vascolari:

Comune: flushing, vampate di calore, ipertensione, linfoedema Non comune: ipotensione, freddo periferico, ipotensione ortostatica Raro: trombosi

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Tabella 1: Reazioni avverse riferite con Abraxane a qualunque dosaggio nelle sperimentazioni cliniche.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: spossatezza, astenia, piressia. Comune: edema periferico, infiammazione delle mucose, dolore, rigidità, edema, debolezza, diminuzione delle prestazioni fisiche, dolore toracico, sintomi influenzali, malessere, letargia, iperpiressia Non comune: dolenzia toracica, andatura anomala, gonfiore, reazione nel sito dell’iniezione

Disturbi del sistema immunitario: Non comune1: ipersensibilità

Patologie epatobiliari Non comune: iperbilirubinemia, epatomegalia Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: dolore mammario

Disturbi psichiatrici:

Comune: insonnia, depressione, ansia Non comune: irrequietezza

1 La frequenza delle reazioni di ipersensibilità è calcolata in base ad un caso decisamente correlato in una popolazione di 789 pazienti Esperienza post commercializzazione Durante il monitoraggio post commercializzazione di Abraxane sono stati riferiti casi di paralisi dei nervi cranici, paresi delle corde vocali, e - raramente - di gravi reazioni da ipersensibilità. Nell’ambito del monitoraggio continuo di Abraxane, sono stati riferiti casi di eritrodisestesia palmo-plantare in pazienti precedentemente trattati con capecitabina. Dato che tali eventi sono stati riferiti volontariamente nel corso della pratica clinica, non è possibile eseguire una valutazione accurata della frequenza e non è stata quindi accertata una correlazione causale con l’uso del farmaco. 4.9 Sovradosaggio Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di paclitaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente sorvegliato. La terapia deve essere mirata alle principali tossicità previste, in particolare: soppressione del midollo osseo, mucosite e neuropatia periferica. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: tassani, codice ATC: L01CD01 Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l’aggregazione dei microtubuli dai dimeri della tubulina, e li stabilizza impedendone la depolimerizzazione. Tale stabilizzazione inibisce la normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l’interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o “fasci” di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi. Abraxane contiene nanoparticelle di paclitaxel da albumina del siero umano. È nota la proprietà dell’albumina di mediare la transcitosi endoteliale dei costituenti del plasma, e gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di albumina favorisce il trasporto di paclitaxel attraverso le cellule endoteliali. Si ipotizza che il potenziato trasporto transendoteliale sia mediato dal recettore

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dell’albumina gp-60, e che si verifichi un accumulo di paclitaxel nella zona del tumore a causa della SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine: proteina acidica secreta ricca di cisteina), una proteina legante dell’albumina. Carcinoma della mammella A supporto dell’uso di Abraxane per il cancro metastatico della mammella sono disponibili i dati acquisiti dai 106 pazienti di due studi a braccio unico in aperto e dai 454 pazienti trattati in uno studio comparativo randomizzato di fase III. Tali dati sono presentati di seguito. Studi a braccio unico in aperto In uno studio, Abraxane è stato somministrato in infusione di 30 minuti al dosaggio di 175 mg/m2 a 43 pazienti con cancro metastatico della mammella. Nell’altro la dose utilizzata era di 300 mg/m2 per infusione di 30 minuti in 63 pazienti con cancro metastatico della mammella. Il medicinale è stato somministrato senza pretrattamento con steroidi o supporto programmato con G-CSF. I cicli sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Gli indici di risposta per il totale dei pazienti sono stati rispettivamente del 39,5% (CI 95%: 24,9% - 54,2%) e del 47,6% (CI 95%: 35,3% - 60,0%). Il tempo medio alla progressione della malattia è stato di 5,3 mesi (175 mg/m2; CI 95%: 4,6 - 6,2 mesi) e di 6,1 mesi (300 mg/m2; CI 95%: 4,2 - 9,8 mesi). Studio comparativo randomizzato Lo studio multicentrico è stato condotto su pazienti con cancro metastatico della mammella, trattati ogni 3 settimane con paclitaxel come agente unico, o in forma di paclitaxel disciolto in solvente al dosaggio di 175 mg/m2, per infusione della durata di 3 ore con pretrattamento per prevenire ipersensibilità (N = 225), oppure nella forma Abraxane al dosaggio di 260 mg/m2 per infusione della durata di 30 minuti senza pretrattamento (N = 229). Il sessantaquattro percento dei pazienti presentava prestazioni fisiche ridotte (ECOG 1 o 2) al momento dell’ammissione nello studio; il 79% aveva metastasi viscerali e il 76% aveva metastasi in più di 3 siti. Il quattordici percento dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti chemioterapie; il 27% era stato sottoposto a chemioterapia nel solo contesto adiuvante, il 40% nel solo contesto metastatico, e il 19% in entrambi i contesti. Il cinquantanove percento era stato trattato con il medicinale sperimentale come terapia di seconda linea o superiore. Il settantasette percento dei pazienti era stato precedentemente esposto ad antracicline. I risultati relativi al tasso di risposta complessivo, al tempo alla progressione della malattia, alla sopravvivenza senza malattia e alla sopravvivenza per i pazienti che ricevono terapia superiore a 1a linea sono mostrati di seguito. Tabella 2. Risultati relativi al tasso di risposta complessivo, al tempo medio alla progressione della malattia e alla sopravvivenza senza malattia limitatamente a quanto constatato dal ricercatore Variabile di efficacia Abraxane

(260 mg/m2) Paclitaxel disciolto in solvente (175 mg/m2)

Valore-p

Tasso di risposta [CI 95%] (%) Terapia superiore a 1a linea

26,5 [18,98, 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54, 18,93] (n = 136) 0,006a

*Tempo medio alla progressione della malattia [CI 95%] (settimane)

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Tabella 2. Risultati relativi al tasso di risposta complessivo, al tempo medio alla progressione della malattia e alla sopravvivenza senza malattia limitatamente a quanto constatato dal ricercatore Variabile di efficacia Abraxane

(260 mg/m2) Paclitaxel disciolto in solvente (175 mg/m2)

Valore-p

Terapia superiore a 1a linea

20,9 [15,7, 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0, 19,3] (n = 135) 0,011b

*Sopravvivenza media senza progressione [CI 95%] (settimane) Terapia superiore a 1a linea

20,6 [15,6, 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0, 18,3] (n = 135) 0,010b

*Sopravvivenza [CI 95%] (settimane) Terapia superiore a 1a linea

56,4 [45,1, 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0, 55,3] (n = 136) 0,020b

*Dati basati sulla Relazione di studio clinico: CA012-0 Appendice finale del 23 marzo 2005

a Test del chi quadro b Test log-rank Nello studio clinico controllato, randomizzato, 229 pazienti trattati con Abraxane sono stati valutati per la sicurezza. La neurotossicità del paclitaxel è stata valutata attraverso il miglioramento di un grado per i pazienti che manifestato una neuropatia periferica di grado 3 in qualsiasi momento durante il corso della terapia. Il corso naturale della neuropatia periferica alla risoluzione al baseline dovuta a tossicità cumulativa di Abraxane dopo > 6 cicli di trattamento non è stato valutato e rimane sconosciuto. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Studi clinici hanno permesso di stabilire la farmacocinetica del paclitaxel totale in seguito a infusioni di Abraxane della durata di 30-180 minuti a livelli di dosaggio da 80 a 375 mg/m2. L’esposizione al medicinale (AUC) aumenta in modo lineare da 2653 a 16736 ng.hr/ml con dosaggi da 80 a 300 mg/m2. In seguito a somministrazione endovenosa di Abraxane a pazienti con cancro metastatico della mammella al dosaggio clinico consigliato di 260 mg/m2, le concentrazioni di paclitaxel nel plasma diminuiscono in modo multifasico. La Cmax media di paclitaxel, che si verifica al termine dell’infusione, è risultata di 18,7 µg/ml. La clearance media totale è risultata di 15 l/hr/m2. L’emivita terminale è di circa 27 ore. Il volume medio di distribuzione è risultato di 632 l/m2; l’entità rilevante del volume di distribuzione indica una vasta distribuzione extravascolare di paclitaxel e/o un suo legame con i tessuti. In uno studio su pazienti con tumori solidi di stadio avanzato, le caratteristiche farmacocinetiche di paclitaxel dopo la somministrazione per via endovenosa di 260 mg/m2 di Abraxane per 30 minuti sono state comparate a quelle rilevate dopo la somministrazione per iniezione di 175 mg/m2 di paclitaxel in solvente per 3 ore. La clearance di paclitaxel con Abraxane è risultata maggiore (43%) che con iniezione di paclitaxel disciolto in solvente, e anche il volume di distribuzione è superiore (53%). Le

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differenze nei valori di Cmax e Cmax corretta in base al dosaggio corrispondono alle differenze di dosaggio totale e di velocità di infusione. Non sono emerse differenze nell’emivita terminale. Il legame proteico di paclitaxel in seguito alla somministrazione di Abraxane è stimato intorno al 90% circa. In base ai dati pubblicati, i risultati di studi in vitro su proteine leganti del siero umano in cui il paclitaxel è stato usato con concentrazioni tra 0,03 e 1,2 µM, indicano che circa l’87% del paclitaxel risulta legato; la presenza di ranitidina, desametasone o difenidramina non incide sul legame proteico di paclitaxel. In base ai dati pubblicati, i risultati di studi in vitro su microsomi e sezioni di tessuto prelevati da fegato umano indicano che paclitaxel è metabolizzato principalmente in 6α-idrossipaclitaxel più due metaboliti minori, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’-p-diidrossipaclitaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata rispettivamente da CYP2C8, -3A4, e da -2C8 e -3A4. Non sono stati condotti studi formali sugli effetti della disfunzionalità renale o epatica sull’eliminazione di paclitaxel. In pazienti con cancro metastatico della mammella, in seguito a infusione di 260 mg/m2 di Abraxane per una durata di 30 minuti, il valore medio relativo all’escrezione urinaria cumulativa di sostanza attiva non modificata risulta rappresentare il 4% della dose totale somministrata, e meno dell’1% è costituito dai metaboliti 6α-idrossipaclitaxel e 3’-p-idrossipaclitaxel, indicando un’ingente percentuale di eliminazione non renale. Paclitaxel è eliminato principalmente mediante il metabolismo epatico e l’escrezione biliare. La farmacocinetica di paclitaxel nei pazienti ultra sessantacinquenni appare analoga a quella dei pazienti più giovani. Tuttavia, i dati relativi a pazienti di età superiore a 75 anni sono pochi in quanto solo 3 pazienti oltre tale età sono stati ammessi all’analisi farmacocinetica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati condotti studi sulla potenziale cancerogenicità di paclitaxel. In base ai dati pubblicati, tuttavia, paclitaxel alle dosi cliniche risulta essere potenzialmente cancerogeno e genotossico per il suo meccanismo d’azione farmacodinamico. Paclitaxel è risultato clastogenico sia in vitro (aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani) che in vivo (test dei micronuclei nei topi). Paclitaxel è risultato genotossico in vivo (test dei micronuclei nei topi), ma non sono emerse proprietà mutageniche nel test di Ames né nel saggio di mutazione genetica dell’ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi con ovaio di criceto cinese (CHO/HGPRT). Paclitaxel a dosaggi inferiori alle dosi terapeutiche usate nell’uomo è risultato correlato a ridotta fertilità e a tossicità fetale nei ratti. Dagli studi sugli animali con Abraxane sono emersi effetti tossici non reversibili a danno degli organi riproduttivi maschili a livelli di esposizione clinicamente rilevanti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Soluzione di albumina umana (contenente sodio, caprilato di sodio e N-acetil DL triptofanato). 6.2 Incompatibilità Questo medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. 6.3 Periodo di validità In confezione chiusa: 24 mesi

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Stabilità della sospensione ricostituita nel flacone originale Dopo la prima ricostituzione, la sospensione deve essere immediatamente trasferita a una sacca per infusione. Il medicinale è risultato comunque chimicamente e fisicamente stabile in uso per 8 ore a 2°C - 8°C nella confezione originale, protetto dalla luce intensa. Stabilità della sospensione ricostituita nella sacca per infusione Dopo la ricostituzione, la sospensione posta nella sacca per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Il medicinale è risultato comunque chimicamente e fisicamente stabile per 8 ore a temperature non superiori a 25 °C. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Fiale chiuse: tenere la fiala all’interno della confezione per proteggerla dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Fiala da 50 ml (vetro di tipo 1) con tappo (gomma butilica) e con sigillo (alluminio). Dimensioni della confezione di una fiala da 100 mg di paclitaxel. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Precauzioni per la preparazione e la somministrazione Paclitaxel è un medicinale antitumorale citotossico; come per altri composti potenzialmente tossici, occorre adottare alcune precauzioni nella manipolazione di Abraxane. È consigliato l’uso di guanti, occhiali e indumenti di protezione. Se la sospensione viene a contatto con la cute, lavare la cute immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il contatto avviene con mucose, le stesse devono essere sciacquate bene con abbondante acqua. Abraxane deve essere preparato e somministrato esclusivamente da personale adeguatamente istruito nella manipolazione di agenti citotossici. Abraxane non deve essere manipolato da donne in gravidanza. Ricostituzione e somministrazione del medicinale Abraxane è fornito in polvere sterile liofilizzata e deve essere ricostituito prima dell’uso. Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mg di paclitaxel. Con una siringa sterile, iniettare lentamente 20 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) per infusione in un flacone di Abraxane per almeno 1 minuto. La soluzione deve essere orientata verso la parete interna della fiala. La soluzione non deve essere iniettata direttamente sulla polvere in quanto così facendo si formerebbe della schiuma. Una volta terminata l’aggiunta di soluzione, lasciar riposare per almeno 5 minuti affinché la polvere sia completamente permeata. Quindi, girare e/o capovolgere delicatamente e lentamente la fiala, per almeno 2 minuti, fino alla completa risospensione di tutta la polvere. Evitare la formazione di schiuma. In caso di formazione di schiuma o grumi, lasciar riposare la soluzione per almeno 15 minuti fino alla scomparsa della schiuma. La sospensione ricostituita deve avere un aspetto lattiginoso ed omogeneo senza precipitato visibile. Se sono visibili precipitati o depositi, capovolgere nuovamente il flacone con delicatezza per garantire la risospensione completa prima dell’uso. Nella sospensione ricostituita possono verificarsi depositi. La completa risospensione deve essere assicurata agitando lievemente la fiala prima dell’uso. Gettare via la sospensione ricostituita se sono presenti precipitati.

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Calcolare l’esatto volume totale della sospensione da 5 mg/ml necessario per il paziente e iniettare Abraxane ricostituito in una sacca per infusione endovenosa vuota, sterile, in PVC o altro materiale. Per la preparazione e la somministrazione di infusioni di Abraxane non è necessario l’uso di speciali contenitori o set di somministrazione non contenenti DEHP. Non utilizzare filtri in linea. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle normative locali. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Abraxis BioScience Limited West Forest Gate Wellington Road Wokingham Berkshire RG40 2AQ Regno Unito 8. NUMERO/I DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

BIOLOGICO(I) E TITOLARE(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

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A. TITOLARE(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way Wingates Industrial Park Westhoughton BL5 3XX Regno Unito B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE

AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitata (vedere allegato I: Riepilogo delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). • CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE Non applicabile

• ALTRE CONDIZIONI Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’autorizzazione all‘immissione in commercio deve assicurarsi che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 2.0 presentata nel Modulo 1.8.1. della Richiesta di autorizzazione alla commercializzazione, sia implementato e in funzione prima e durante la commercializzazione del medicinale. Piano di gestione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all‘immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza dettagliate nel Piano di farmacovigilanza, come convenuto nella versione 4 del Piano di gestione del rischio (RMP) e presentato nel Modulo 1.8.2. della Richiesta di autorizzazione alla commercializzazione e in qualsiasi aggiornamento susseguente dell’RMP convenuto dal CHMP. In conformità con le Linee Guida del CHMP sui Sistemi di gestione del rischio per farmaci per uso umano, l’RMP aggiornato deve essere inoltrato contemporaneamente al Rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) successivo. Inoltre, un RMP aggiornato deve essere inoltrato

• Quando vengono ricevute nuove informazioni che possano in qualche maniera avere un impatto sulle Specifiche di sicurezza, sul Piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio.

• Entro 60 giorni dal raggiungimento di un’importante pietra miliare (farmacovigilanza o minimizzazione del rischio)

• Alla richiesta dell’EMEA

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APPENDICE III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO Scatola e fiala 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Abraxane 5 mg/ml di polvere per sospensione per infusione. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)

ATTIVO(I) Ogni fiala contiene 100 mg di paclitaxel. Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mg di paclitaxel. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Soluzione di albumina umana (contenente sodio, caprilato di sodio e N-acetil DL triptofanato). Contiene sodio. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo all’interno della confezione. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Polvere per sospensione per infusione Una fiala da 100 mg di paclitaxel 5. METODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso Flacone monouso Uso endovenoso 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE

FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO Preparato e somministrato esclusivamente da personale adeguatamente istruito sulla manipolazione di farmaci citotossici. Abraxane potrebbe avere proprietà farmacologiche sostanzialmente diverse da quelle di altre formulazioni di paclitaxel. 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Fiale chiuse: tenere la fiala all’interno della confezione per proteggerla dalla luce. Dopo la prima ricostituzione: 8 ore in un frigorifero nella fiala se tenuta all’interno della confezione per proteggerla dalla luce. In una sacca per infusione: fino a 8 ore a temperatura non superiore a 25oC

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10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE

NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle normative locali. 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Abraxis BioScience Limited West Forest Gate Wellington Road Wokingham Berkshire RG40 2AQ Regno Unito 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 13. NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE Giustificazione per non apporre il Braille accettata

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

Abraxane 5 mg/ml di polvere per sospensione per infusione Paclitaxel

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico. - Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto

indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos’è Abraxane e a cosa serve 2. Prima di usare Abraxane 3. Come usare Abraxane 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Abraxane 6. Altre informazioni 1. CHE COS’È ABRAXANE E A COSA SERVE Abraxane è un medicinale contenente paclitaxel in albumina umana (un componente del sangue). Paclitaxel appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati tassani che vengono usati nella terapia dei tumori. Abraxane viene utilizzato per il trattamento del tumore della mammella in quei casi in cui sono state tentate altre terapie ma queste non hanno avuto effetto e se il paziente non è idoneo a trattamenti contenenti antraciclina. 2. PRIMA DI USARE ABRAXANE Non usi Abraxane • se è allergico (ipersensibile) a paclitaxel o ad un altro componente di Abraxane • se allatta al seno • se ha una bassa formula leucocitaria (conta iniziale dei neutrofili <1,5 x 109/l - informazioni su

questo aspetto saranno fornite dal medico) Faccia particolare attenzione con Abraxane • se la sua funzionalità renale è ridotta • se sente intorpidimento, formicolio, sensazione di puntura, sensibilità al tatto, debolezza

muscolare • se manifesta gravi problemi a carico del fegato • se è affetto da disturbi cardiaci In tutti questi casi, il medico può decidere di sospendere il trattamento o ridurre il dosaggio. Assunzione di Abraxane con altri medicinali Informi il medico se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica, in quanto possono interagire con Abraxane. Uso di Abraxane con cibi e bevande Alimenti e bevande non interferiscono con l’uso di Abraxane. Gravidanza e allattamento Paclitaxel può causare gravi difetti di nascita e pertanto non deve essere usato in gravidanza.

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Le donne in età riproduttiva devono usare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia con Abraxane e per un mese dopo la sospensione della terapia. Per i pazienti di sesso maschile si consiglia di non generare figli durante la terapia e per sei mesi dopo la sospensione della stessa, e di informarsi sulla conservazione del seme prima del trattamento, per la possibilità che la terapia con Abraxane produca infertilità permanente. Non è noto se il paclitaxel passi nel latte umano. Dato che esiste la possibilità di danni al neonato, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata della terapia. Chieda consiglio del medico prima di assumere il medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Abraxane può causare effetti indesiderati quali stanchezza (molto frequente) e capogiro (frequente) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Qualora si manifestino tali sintomi, non guidi e non utilizzi macchinari finché i sintomi non sono scomparsi del tutto. Se vengono prescritti altri medicinali nell’ambito della terapia, consulti il medico sulla possibilità di guidare e di usare macchinari. Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Abraxane: Il medicinale contiene circa 425 mg di sodio per dose. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio devono tenere conto di ciò. 3. COME USARE ABRAXANE Abraxane sarà somministrato in vena mediante perfusione endovenosa da un medico o da un infermiere. La dose somministrata dipende dalla superficie corporea e dai risultati delle analisi del sangue. La dose usuale è di 260 mg/m2 di superficie corporea. Con che frequenza viene somministrato Abraxane? Abraxane viene somministrato di norma ogni tre settimane. Quanto dura la perfusione endovenosa? La perfusione di Abraxane ha una durata di 30 minuti. In caso di ulteriori domande sull’uso del medicinale si rivolga al medico. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, Abraxane può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Gli effetti indesiderati più comuni (riferiti in almeno 1 su 10 pazienti) sono:

• Perdita di capelli • Abbassamento anomalo del numero di neutrofili (un tipo di cellule) nel sangue • Abbassamento del numero di leucociti (globuli bianchi) • Carenza di eritrociti (globuli rossi) • Riduzione del numero di linfociti (un tipo di cellule) nel sangue • Effetti a livello dei nervi periferici (dolore, insensibilità) • Dolore a una o più articolazioni • Dolore muscolare • Nausea, diarrea • Vomito • Debolezza e stanchezza

Gli effetti indesiderati comuni (riportati in almeno 1 su 100 pazienti) sono:

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• Eruzione cutanea, prurito, secchezza della pelle, alterazioni delle unghie • Infezione, febbre, vampate • Mal di gola o dolori addominali • Indigestione, problemi addominali, stitichezza • Difficoltà di respirazione • Perdita di appetito, perdita di peso • Dolore alle ossa, dolore ai muscoli • Capogiro, ridotto coordinamento muscolare o difficoltà nella lettura • Alterazioni della frequenza o del ritmo cardiaco • Gonfiore delle mucose e dei tessuti molli, irritazione della bocca o della lingua, candidosi

orale • Difficoltà del sonno

Gli effetti indesiderati non comuni (riportati in almeno 1 su 1000 pazienti) sono:

• Aumento della pressione arteriosa, aumento di peso, aumento della lattato deidrogenasi (un enzima) nel sangue, diminuzione della funzione renale, aumento dello zucchero nel sangue, aumento del fosforo nel sangue, diminuzione del potassio nel sangue

• Malattia nervosa, diminuzione o mancanza di riflessi, movimenti involontari, nevralgia, perdita sensoriale, svenimento, capogiro nell’alzarsi, dolore o formicolio neuropatico, tremore

• Irritazione oculare, dolore oculare, arrossamento oculare, prurito oculare, vista confusa o doppia, ridotta acuità visiva o visione di luci lampeggianti

• Dolore auricolare, tintinnio nelle orecchie • Tosse con muco, fiato corto nel camminare o nel salire le scale, naso chiuso, naso che cola o

naso secco, diminuzione dei suoni respiratori, acqua nei polmoni, raucedine, respirazione difficoltosa

• Difficoltà nell’ingoiare, flatulenza (gas intestinale), xerostomia, feci molli, bruciore di stomaco, crampi allo stomaco, dolore al cavo orale e alle gengive, emorragia rettale

• Urinazione dolorosa, urinazione frequente, presenza di sangue nell’urina, incontinenza urinaria

• Dolore alle unghie, sensibilità dolorosa alle unghie, perdita delle unghie, orticaria, dolore cutaneo, reazione fotosensibile, disturbi della pigmentazione, eruzione eritematosa, eruzione pruriginosa, aumento della sudorazione, sudorazione notturna, macchie bianche sulla pelle, diminuzione dei capelli, prurito generalizzato, lesioni cutanee, gonfiore facciale

• Dolore al torace, dolore al collo, dolore all’inguine, spasmi muscolari, dolore o debolezza, dolore alla schiena, dolore in un braccio o in una gamba

• Diminuzione del fosforo nel sangue, ritenzione di liquidi, basso livello di albumina nel sangue, aumento della sete, diminuzione del calcio nel sangue, diminuzione dello zucchero nel sangue, diminuzione del sodio nel sangue

• Candidosi orale, dolore e gonfiore nel naso e nella gola, infezioni cutanee, infezione polmonare, infezione da catetere, infezione, rossore e gonfiore al sito dell’iniezione

• Contusione • Dolore nel punto in cui trova il tumore, morte del tumore • Diminuzione della pressione sanguigna, diminuzione della pressione sanguigna in posizione

eretta, freddezza delle mani e dei piedi • Dolore o pesantezza al torace, difficoltà nel camminare, gonfiore • Reazione allergica • Diminuzione della funzione epatica, ingrossamento epatico • Dolore al petto • Irrequietezza

Gli effetti indesiderati rari (riportati in almeno 1 su 10.000 pazienti) sono:

• Infezione polmonare • Reazione cutanea ad un altro agente in seguito a radiazione • Formazione di coaguli del sangue

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casse uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico. 5. COME CONSERVARE ABRAXANE Tenere Abraxane fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non usi Abraxane dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone scatola e sulla fiala dopo la dicitura SCAD. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese . Fiale chiuse: tenere la fiala nella scatola esterna per proteggerla dalla luce. Dopo la prima ricostituzione la sospensione deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la sospensione può essere conservata in un frigorifero (2°C – 8°C) fino a 8 ore nella fiala se tenuta nella scatola che la protegge dalla luce. La sospensione ricostituita in perfusione endovenosa può essere conservata fino ad 8 ore ad una temperatura che non superi 25ºC. 6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene Abraxane • La sostanza attiva è il paclitaxel. Ogni fiala contiene 100 mg di paclitaxel. • Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mg di paclitaxel. • L’altro componente è l’albumina umana (contenente sodio, caprilato di sodio e N-acetil DL

triptofanato). Descrizione dell’aspetto di Abraxane e contenuto della confezione Abraxane è una polvere da bianca a gialla per sospensione per infusione disponibile in fiale di vetro contenenti 100 mg di paclitaxel. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore Abraxis BioScience Limited West Forest Gate Wellington Road Wokingham Berkshire RG40 2AQ Regno Unito Produttore Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way Wingates Industrial Park Westhoughton BL5 3XX Regno Unito Questo foglio illustrativo è stato approvato l’ultima volta il {MM/AAAA} ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai professionisti medici o operatori sanitari: Istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento

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Precauzioni per la preparazione e la somministrazione Paclitaxel è un medicinale antitumorale citotossico; come per altri composti potenzialmente tossici, occorre adottare alcune precauzioni nella manipolazione di Abraxane. Usare guanti, occhiali e indumenti di protezione. Se la sospensione viene a contatto con la cute, lavare la cute immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il contatto avviene con mucose, le stesse devono essere sciacquate bene con abbondante acqua. Abraxane deve essere preparato e somministrato esclusivamente da personale adeguatamente istruito nella manipolazione di agenti citotossici. Abraxane non deve essere manipolato da donne in gravidanza. Ricostituzione e somministrazione del medicinale Abraxane deve essere somministrato sotto la supervisione di un oncologo qualificato in reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. Abraxane è fornito sotto forma di polvere sterile liofilizzata e deve essere ricostituito prima dell’uso. Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mg di paclitaxel. Con una siringa sterile, iniettare lentamente 20 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) per infusione in un flacone di Abraxane per almeno 1 minuto. La soluzione deve essere orientata verso la parete interna della fiala. La soluzione non deve essere iniettata direttamente sulla polvere in quanto così facendo si formerebbe della schiuma. Una volta terminata l’aggiunta di soluzione, lasciar riposare per almeno 5 minuti affinché la polvere sia completamente permeata. Quindi, girare e/o capovolgere delicatamente e lentamente la fiala, per almeno 2 minuti, fino alla completa risospensione di tutta la polvere. Evitare la formazione di schiuma. In caso di formazione di schiuma o grumi, lasciare riposare la soluzione per almeno 15 minuti fino alla scomparsa della schiuma. La sospensione ricostituita deve avere un aspetto lattiginoso ed omogeneo senza precipitato visibile. Se sono visibili precipitati o depositi, capovolgere nuovamente il flacone con delicatezza per garantire la risospensione completa prima dell’uso. Nella sospensione ricostituita possono verificarsi depositi. La completa risospensione deve essere assicurata agitando lievemente la fiala prima dell’uso. Se sono visibili precipitati, la sospensione ricostituita deve essere gettata via. Calcolare l’esatto volume totale della sospensione da 5 mg/ml necessario per il paziente e iniettare Abraxane ricostituito in una sacca per infusione endovenosa vuota, sterile, in cloruro di polivinile (PVC) o altro materiale. Per la preparazione e la somministrazione di infusioni di Abraxane non è necessario l’uso di speciali contenitori o set di somministrazione non contenenti DEHP. Non utilizzare filtri in linea. I farmaci per uso parenterale devono essere esaminati visivamente per controllare la presenza di particolati e colorazione anomala prima della somministrazione, quando la soluzione e il contenitore lo consentono. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smatito in conformità alle normative locali. Stabilità Le fiale chiuse di Abraxane sono stabili fino alla data indicata sulla confezione, sempre che la fiala venga conservata all’interno della scatola e quindi protetta dalla luce. Il congelamento e la refrigerazione non comportano effetti negativi sulla stabilità del medicinale. Stabilità della sospensione ricostituita nella fiala

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Dopo la prima ricostituzione, la sospensione deve essere immediatamente trasferita a una sacca per infusione. Il medicinale è risultato comunque chimicamente e fisicamente stabile in uso per 8 ore a 2°C - 8°C nella confezione originale, protetto dalla luce intensa. Stabilità della sospensione ricostituita nella sacca per infusione Dopo la ricostituzione, la sospensione posta nella sacca per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Il medicinale è risultato comunque chimicamente e fisicamente stabile per 8 ore a temperature non superiori a 25 °C.