Allerjik Bronkopulmoner Allerjik Bronkopulmoner Aspergillozis Aspergillozis

(ABPA)(ABPA)Dr. GÜL KARAKAYADr. GÜL KARAKAYA

Hacettepe Üniversitesi Tıp Hacettepe Üniversitesi Tıp FakültesiFakültesi

Göğüs Hastalıkları ADGöğüs Hastalıkları ADErişkin Allerji ÜnitesiErişkin Allerji Ünitesi

Aspergillus Aspergillus Yüksek ısılarda üreyebilmeYüksek ısılarda üreyebilme İnsanları en sık infekte eden – Afİnsanları en sık infekte eden – Af Sporlar: yeşil-beyaz, 2-3.5 Sporlar: yeşil-beyaz, 2-3.5 μμm, m,

hidrofobikhidrofobik KonidyaKonidya HiflerHifler

Aspergillusun solunum Aspergillusun solunum sisteminde neden olduğu sisteminde neden olduğu

hastalıklarhastalıklar1.1. IgE-aracılı bronş astımı IgE-aracılı bronş astımı 2.2. İnvaziv aspergillozisİnvaziv aspergillozis3.3. AspergillomaAspergilloma4.4. Hipersensitivite pnömonisiHipersensitivite pnömonisi5.5. Kronik nekrotizan pnömoniKronik nekrotizan pnömoni6.6. Allerjik aspergillus sinüzitiAllerjik aspergillus sinüziti7.7. ABPAABPA

Tanım Tanım Astımlı ve kistik fibrozisli (KF) hastaların bronş Astımlı ve kistik fibrozisli (KF) hastaların bronş

mukusunda kolonize olan mukusunda kolonize olan Aspergillus Aspergillus fumigatus’a fumigatus’a (Af) karşı akciğer immün (Af) karşı akciğer immün sisteminin bronşektazi ve distal küçük hava sisteminin bronşektazi ve distal küçük hava yollarında fibrozis ile karakterize bir yollarında fibrozis ile karakterize bir immünolojik yanıtıdır. immünolojik yanıtıdır.

Hafif astımdan geç dönem fibrotik akciğer Hafif astımdan geç dönem fibrotik akciğer hastalığına uzanan bir spektrum içinde klinik, hastalığına uzanan bir spektrum içinde klinik, immünolojik, radyolojik ve patolojik bulgularla immünolojik, radyolojik ve patolojik bulgularla karakterize bir hastalıktır. karakterize bir hastalıktır.

Astımlı hastalarda ilk defa 1952 – Astımlı hastalarda ilk defa 1952 – Hinson ve arkHinson ve ark

KF’le ilişkili olarak ilk defa - 1965KF’le ilişkili olarak ilk defa - 1965

Hinson KFW, et al. Thorax 1952;7:317-33.Mearns M, et al. Lancet 1967;1:53.

Allerjik bronkopulmoner mikozislerin Allerjik bronkopulmoner mikozislerin en sık karşılaşılan şeklien sık karşılaşılan şekli

Diğerleri: Diğerleri: Aspergillus flavus, Candida, Aspergillus flavus, Candida, Penicillium, Curvularia ve DreschleriaPenicillium, Curvularia ve Dreschleria

İmmünopatogenez - Iİmmünopatogenez - I

Konidya

Hif

Allerjenler ProteazlarVirulans faktörleri

Epitelyal hücrelerdenpro-inflamatuar medyatör

salınımı

Af sporları inhalasyonu

İmmunyanıt Bozulmuş mukosiliyer klirens

Havayolllarını döşeyen sıvıdaki fungisidal proteinler ve komplemanın azalmış etkinliği

Fagositik hücrelerin öldürme kapasitesinin ve fagositozun inhibisyonu

Bazal membrandan epitelyal hücrelerin

ayrılması

IL-8

İmmünopatogenez - IIİmmünopatogenez - II

İmmun yanıt

Humoral Hücresel

Ig E aracılı(Tip I)

IgG aracılı(Tip III)

TH2 CD4+ lenfositler

ABPA neden astımlılar ve kistik ABPA neden astımlılar ve kistik fibrozislilerin sadece bir fibrozislilerin sadece bir

kısmında gelişiyor?kısmında gelişiyor? Ailesel görülme Ailesel görülme genetik genetik

yatkınlık?yatkınlık? AtopiAtopi CFTR mutasyonlarıCFTR mutasyonları HLA – DR2 ve – DR5 allelleri, HLA-DQHLA – DR2 ve – DR5 allelleri, HLA-DQ Sürfaktan proteinlerinde polimorfizmSürfaktan proteinlerinde polimorfizm

Halwig MJ, et al. J Allergy Clin Immunol 1985;76:55-9Marchand E, et al. Chest 2001;119:762-7Chauhan B, et al. J Alergy Clin Immunol 2000;106:723-9

EpidemiyolojiEpidemiyoloji ABPA tanısı daha sık koyulmakta?ABPA tanısı daha sık koyulmakta? Astımda inhaler steroidlerin yaygın Astımda inhaler steroidlerin yaygın

kullanımına bağlı olarak prevelansında kullanımına bağlı olarak prevelansında azalma?azalma?

Astımlıların % 1-2’sinde Astımlıların % 1-2’sinde Steroide bağımlı astımlıların % 10’undaSteroide bağımlı astımlıların % 10’unda KF’lilerin % 2-15’indeKF’lilerin % 2-15’inde 3.- 4. dekatta atopik bireyler3.- 4. dekatta atopik bireyler

Tanı Kriterleri - MajorTanı Kriterleri - Major Önceden bronş astımı (BA) veya KF tanısıÖnceden bronş astımı (BA) veya KF tanısı Periferik kanda eozinofiliPeriferik kanda eozinofili Af’a karşı erken cilt reaksiyonuAf’a karşı erken cilt reaksiyonu Santral bronşektaziSantral bronşektazi Yüksek serum total IgE düzeyiYüksek serum total IgE düzeyi Serum spesifik IgE-Af ve IgG-Af pozitifliğiSerum spesifik IgE-Af ve IgG-Af pozitifliği Akciğerde infiltrasyonlarAkciğerde infiltrasyonlar Presipitan Af antikorlarıPresipitan Af antikorları

Rosenberg M, et al. Ann Intern Med, 1977;86:405-414Patterson R, et al. Ann Intern Med 1982;96:286-91Patterson R, et al. Ann Intern Med 1986;146:916-18.

Tanı Kriterleri - MinorTanı Kriterleri - Minor Balgam kültüründe Af üremesiBalgam kültüründe Af üremesi Geç cilt reaksiyonuGeç cilt reaksiyonu Kahverengi tıkaçlar içeren balgam Kahverengi tıkaçlar içeren balgam

çıkarmaçıkarma

Tanı KriterleriTanı KriterleriGreenberger:Greenberger:

ABPA – SBABPA – SB ABPA – S ABPA – S Tanı için “minimal esas” kriterlerTanı için “minimal esas” kriterler

Greenberger PA. ABPA. In:Patterson, et al, eds. Allergic Diseases:Diagnosis and Management. 1993;763-87.

Tanıya yaklaşımTanıya yaklaşımBA veya KF’i olan hasta

ABPA?PA Akc gr veya YRBT’de rekürren infiltrasyonlar ve/veya SB

Refrakter klinik seyirAf için pozitif deri testiBalgam kültüründe Af

Periferik eozinofili

ABPA için spesifik testler:Total serum IgE düzeyi>400 IU/ml

Af karşı spesifik IgE veya IgG

Her ikisi de pozitif:ABPA

Herhangi biri pozitif:Muhtemelen ABPA

İzlem ve test tekrarıHer ikisi de negatif:

ABPA değil

Vlahakis NE, Aksamit TR. Mayo Clin Proc 2001;76:930-38.

ABPA’nın EvreleriABPA’nın Evreleri Evre I – akutEvre I – akut Evre II – remisyonEvre II – remisyon Evre III – alevlenme Evre III – alevlenme Evre IV – steroide-bağımlı astımEvre IV – steroide-bağımlı astım Evre V – fibrotik Evre V – fibrotik

Patterson R, et al. Ann Intern Med 1982;96:286-91

ABPA’nın Evreleri – I ABPA’nın Evreleri – I Evre I – akutEvre I – akut Evre II – remisyonEvre II – remisyon Evre III – alevlenme Evre III – alevlenme Evre IV – steroide-bağımlı astımEvre IV – steroide-bağımlı astım Evre V – fibrotik Evre V – fibrotik

ABPA’nın Evreleri – IIABPA’nın Evreleri – II Evre I – akutEvre I – akut Evre II – remisyonEvre II – remisyon Evre III – alevlenme Evre III – alevlenme Evre IV – steroide-bağımlı astımEvre IV – steroide-bağımlı astım Evre V – fibrotik Evre V – fibrotik

ABPA’nın Evreleri – IIIABPA’nın Evreleri – III Evre I – akutEvre I – akut Evre II – remisyonEvre II – remisyon Evre III – alevlenmeEvre III – alevlenme Evre IV – steroide-bağımlı astımEvre IV – steroide-bağımlı astım Evre V – fibrotik Evre V – fibrotik

ABPA’nın Evreleri – IVABPA’nın Evreleri – IV Evre I – akutEvre I – akut Evre II – remisyonEvre II – remisyon Evre III – alevlenme Evre III – alevlenme Evre IV – steroide-bağımlı astımEvre IV – steroide-bağımlı astım Evre V – fibrotik Evre V – fibrotik

ABPA’nın Evreleri – VABPA’nın Evreleri – V Evre I – akutEvre I – akut Evre II – remisyonEvre II – remisyon Evre III – alevlenme Evre III – alevlenme Evre IV – steroide-bağımlı astımEvre IV – steroide-bağımlı astım Evre V – fibrotikEvre V – fibrotik

Klinik ÖzelliklerKlinik Özellikler Wheezing, öksürük ve akciğer Wheezing, öksürük ve akciğer

infiltrasyonlarıyla karakterize akut infiltrasyonlarıyla karakterize akut astım ataklarıastım atakları

Ateş, iştahsızlık, halsizlik, baş ağrısıAteş, iştahsızlık, halsizlik, baş ağrısı BalgamBalgam Spesifik fizik muayene bulgusu?Spesifik fizik muayene bulgusu?

Radyolojik BulgularRadyolojik Bulgular İnfiltrasyonu olan hastaların İnfiltrasyonu olan hastaların

%33’ü asemptomatik%33’ü asemptomatik Üst ve orta loblarÜst ve orta loblar Uni- veya bilateral pulmoner Uni- veya bilateral pulmoner

konsolidasyonkonsolidasyon Perihilar infiltrasyonlarPerihilar infiltrasyonlar Sekresyonla tıkalı distal Sekresyonla tıkalı distal

bronşlar:bronşlar:“eldiven parmağı” ve “diş “eldiven parmağı” ve “diş macunu” görünümümacunu” görünümü

Bronşektazi – “paralel çizgi”, Bronşektazi – “paralel çizgi”, “yüzük” görünümü “yüzük” görünümü

Laboratuvar BulgularıLaboratuvar Bulguları Serum Af spesifik IgE ve IgGSerum Af spesifik IgE ve IgG Total serum IgE düzeyiTotal serum IgE düzeyi Serum Af presipitan antikorlarSerum Af presipitan antikorlar Periferik eozinofiliPeriferik eozinofili Balgam kültüründe Af üremesiBalgam kültüründe Af üremesi

Ayırıcı Tanı – IAyırıcı Tanı – I Bronşektazi ile ilişkili Bronşektazi ile ilişkili

hastalıklar:hastalıklar: ABPA olmaksızın bronş astımıABPA olmaksızın bronş astımı ABPA olmaksızın kistik fibrozisABPA olmaksızın kistik fibrozis İnfeksiyon sonrası gelişen bronşektazilerİnfeksiyon sonrası gelişen bronşektaziler İmmun yetmezlik sendromlarıİmmun yetmezlik sendromları İmmotil silya sendromuİmmotil silya sendromu TrakeobronkomegaliTrakeobronkomegali Kollajen doku hastalıklarıKollajen doku hastalıkları

Ayırıcı Tanı – IIAyırıcı Tanı – II Eozinofili ile ilişkili Eozinofili ile ilişkili

hastalıklar:hastalıklar: Bronş astımıBronş astımı Allerjik rinitAllerjik rinit Eozinofilik pnömoniEozinofilik pnömoni İlaç hipersensitivitesiİlaç hipersensitivitesi Kollajen doku hastalıklarıKollajen doku hastalıkları Churg-Strauss VaskülitiChurg-Strauss Vasküliti Hipersensitivite pnömonisiHipersensitivite pnömonisi Granülomatöz akciğer hastalığıGranülomatöz akciğer hastalığı MaligniteMalignite Parazitik infeksiyonParazitik infeksiyon

İki ana hedef?

İnflamasyon ve immünolojikreaktivitenin modülasyonu

Bronş ağacındaki fungal kolonizasyondan kaynaklanan

antijen yükünü azaltmak

Tedavi

Kortikosteroidler

Antifungal ajanlar

TedaviTedaviKortikosteroidlerKortikosteroidler

0.50-0.75 mg/kg prednizon 0.50-0.75 mg/kg prednizon 2-4 hafta2-4 hafta Stabilizasyon sonrası 3 ay gün aşırıStabilizasyon sonrası 3 ay gün aşırı 1-2 ayda azaltılarak kesilir1-2 ayda azaltılarak kesilir Steroid kesildikten sonra izlem?Steroid kesildikten sonra izlem? Steroide bağımlı hastalarda doz?Steroide bağımlı hastalarda doz? Steroid atakların önlenmesinde başarılı, Steroid atakların önlenmesinde başarılı,

ama relapsların önlenmesi, akciğer ama relapsların önlenmesi, akciğer fonksiyon kaybı ve hastalığın fonksiyon kaybı ve hastalığın ilerlemesinin durdurulması?ilerlemesinin durdurulması?

Greenberger PA. ABPA. In:Patterson, et al, eds. Allergic Diseases:Diagnosis and Management. 1993;763-87.Safirstein BH, et al. Am Rev Resp Dis 1973;108:450-9.

TedaviTedaviAntifungal ajanlarAntifungal ajanlar

Nistatin, amfoterisin BNistatin, amfoterisin B KetokonazolKetokonazol İtrakonazol İtrakonazol İlk randomize, kontrollü prospektif İlk randomize, kontrollü prospektif

çalışmada Stevens ve ark, 55 steroide çalışmada Stevens ve ark, 55 steroide bağımlı ABPA’lı hastada 16 haftalık 400 bağımlı ABPA’lı hastada 16 haftalık 400 mg/gün itrakonazol kullanımıyla klinik mg/gün itrakonazol kullanımıyla klinik cevap oranı plaseboya göre 2.5 kat cevap oranı plaseboya göre 2.5 kat fazla fazla Leon EE, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;82:511-16.Stevens DA, et al. N Engl J Med 2000;342:756-62.

PrognozPrognoz Semptomlar stabilize olduktan sonra Semptomlar stabilize olduktan sonra

FEVFEV11>0.8L >0.8L 5 yıllık yaşam > 5 yıllık yaşam > %80%80

İrreverzibl akciğer fibrozisi oluştuktan İrreverzibl akciğer fibrozisi oluştuktan sonra rekürren akciğer infiltrasyonları sonra rekürren akciğer infiltrasyonları ile karakterize ataklar nadirile karakterize ataklar nadir

Lee TM, et al. Arch Int Med 1987;147:319-23

TEŞEKKÜRLER…