Amiloidosi

L’amiloide è una proteina patologica, che si deposita negli spazi interstiziali di organi e tessuti e che caratterizza un'ampia varietà di quadri clinici. La deposizione di amiloide inizia in modo insidioso e a volte misterioso e quindi la diagnosi clinica si basa essenzialmente sull'identificazione istologica di materiale proteico con la tipica struttura amiloide in specifiche biopsie. L’amiloide appare come una sostanza extracellulare amorfa, eosinofila e ialina, che accumulandosi progressivamente comprime le cellule adiacenti provocando l'atrofia da compressione. La colorazione più utilizzata è la colorazione al Rosso Congo, che al microscopio ottico colora l’amiloide in rosso-rosa. Questa proteina non è un'identità chimicamente distinta. Esistono tre forme biochimiche principali di amiloide e varie forme minori. Queste si depositano nei tessuti con meccanismi diversi e quindi l’Amiloidosi non va considerata un'unica malattia, ma un gruppo di patologie accomunate dall'accumulo di depositi proteici di aspetto simile.

Proprietà delle proteine amiloidiAl microscopio elettronico l’amiloide è formata da fibrille continue, non ramificate, di circa 7,5-10 nm di diametro. La conformazione è indipendente dal quadro clinico dalla composizione chimica ed è responsabile della caratteristica colorazione rossa e della birifrangenza verde dell’amiloide colorata con il Rosso Congo.Il 95% circa dell’amiloide è formato da fibrille proteiche e il restante 5% dalla componente P e da altre glicoproteine. Dalle otto alle 20 proteine amiloide identificate, tre sono le più frequenti:

L’amiloide da catene leggere (Amiloidosi AL): derivata dalle catene leggere delle Ig prodotte dalle plasmacellule. La maggior parte sono catene , ma possono essere anche catene . Questo tipo di Amiloidosi si associa a determinate neoplasie plasmacellulari.

La sieroamiloide A (associata all'amiloide o Amiloidosi sistemica reattiva o Amiloidosi AA): derivata da un'unica proteina non immunoglobulinica prodotto dal fegato. La produzione di SAA aumenta nelle infiammazioni e fa parte della risposta di fase acuta; quindi è associata alla flogosi cronica ed è perciò detta Amiloidosi secondaria.

-amiloide : derivata dal precursore proteico della -amiloide è presente nelle lesioni cerebrali tipiche della malattia di Alzheimer. È il costituente principale delle placche cerebrali e dei depositi presenti nei vasi cerebrali caratteristici della malattia di Alzheimer.

Molte altre proteine biochimicamente diverse sono state identificate nei depositi di amiloide associati a varie forme cliniche:

La transtiretina (TTR): una normale proteina sierica che trasporta la tiroxina e il retinolo. Sono state identificate varie mutazioni della proteina TTR che contribuiscono al suo accumulo tissutale sotto forma di amiloide.

La microglobulina: è la subunità fibrillare dell’Amiloidosi associata all'emodialisi cronica.

Le proteine prioniche: in una minoranza dei casi di encefalopatia da prioni, si aggregano nell'interstizio acquisiscono le caratteristiche strutturali e di colorazione dell’amiloide.

PatogenesiL’Amiloidosi deriva da un errato assemblaggio delle proteine che si depositano sotto forma di fibrille negli spazi interstiziali distruggendo la normale funzione dei tessuti. Le proteine amiloidi sono classificate in due categorie:

1. Proteine normali con tendenza intrinseca all'assemblaggio improprio, all'aggregazione e alla formazione di fibrille e che quindi si aggregano se prodotti in eccesso.

2. Proteine mutate, strutturalmente instabili, inclini all'assemblaggio aberrante e alla conseguente aggregazione.

Normalmente, le proteine mal assemblate sono degradate. Sembra che nell’Amiloidosi, questi meccanismi di controllo di qualità siano difettosi causando un accumulo di proteine mal assemblate all'esterno delle cellule.

ClassificazioneAmiloidosi primaria: discrasie immunologiche non Amiloidosi. In questa categoria la distribuzione dell'amiloide è di solito sistemica è di tipo AL. È la forma più comune negli Stati Uniti, con circa 1275-3200 nuovi casi all'anno. L’Amiloidosi incide nel 5-15% dei pazienti con mieloma multiplo, un tumore plasmacellulare con lesioni osteolitiche multiple diffuse a tutto l'apparato scheletrico. Recentemente si è stabilito che i pazienti con Amiloidosi non associata a mieloma multiplo classico e linfomi dimostrabili, sono classificati come Amiloidosi primaria poiché il quadro clinico deriva solo dagli effetti dell'accumulo di amiloide in assenza di altre malattie associate.Amiloidosi sistemica reattiva. I depositi di amiloide in queste forme hanno una distribuzione sistemica e sono formati da proteine AA. Attualmente essa è una complicanza dell'artrite reumatoide, di altre connettiviti, come la spondilite anchilosante, delle malattie infiammatorie intestinali, come la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. La patologia più frequentemente associata è l'artrite reumatoide. L’Amiloidosi sistemica reattiva può occasionalmente associarsi a tumori non immunologici, i due più frequenti sono il carcinoma renale il morbo di Hodgkin.Amiloidosi da emodialisi. Gli emodializzati cronici con insufficienza renale sviluppaono una Amiloidosi causata dalla deposizione di microglobulina. Essa non viene filtrata dalle membrane di dialisi e quindi resta in circolo e i livelli sierici salgono. Questi pazienti sviluppano spesso la sindrome del tunnel carpale causata da depositi di microglobulina.Amiloidosi ereditaria. Sono per lo più malattie rare a distribuzione geografica ben definita. La forma più comune e più studiata è la febbre familiare mediterranea, una malattia autosomica recessiva. Si tratta di una sindrome autoinfiammatoria associata a iperproduzione di IL-1, con un quadro clinico caratterizzato da attacchi febbrili associati a sierositi.Amiloidosi localizzate. Talvolta i depositi di amiloide sono limitati a un singolo organo o tessuto senza coinvolgimento sistemico. I depositi possono produrre masse nodulari macroscopiche o visibili solo all'esame istologico. I depositi nodulari si osservano più frequentemente a livello polmonare, laringeo, cutaneo, vescicale e nella regione orbitale.Amiloidosi endocrina. Depositi localizzati di amiloide si osservano all'esame istologico di alcuni tumori endocrini, come il carcinoma midollare della tiroide, l’insulinoma, il feocromocitoma e il carcinoma gastrico indifferenziato e nelle isole di Langerhans dei pazienti con diabete di tipo 2.Amiloide senile. Varie forme documentate di amiloide si associano all'invecchiamento. L’Amiloidosi sistemica senile consiste nel deposito sistemico di amiloide negli anziani (generalmente tra i 70 e gli 80 anni di età). Questa forma interessa prevalentemente il cuore e si associa a cardiomiopatia. L’amiloide è formata da TTR normale o da una forma mutata. Il 4% circa degli americani di razza nera è portatore dell'allele mutato e la cardiomiopatia colpisce sia omozigoti che eterozigoti, ma la prevalenza della cardiomiopatia sintomatica nei pazienti portatori della mutazione non è nota.

Caratteristiche clinicheI sintomi dipendono dall'entità dei depositi, dalla sede e dagli organi colpiti. Il quadro clinico iniziale è spesso aspecifico, con astenia, calo ponderale, vertigini o sincope.

Sintomi più specifici compaiono più tardi, spesso associati all'interessamento renale, cardiaco o gastroenterico.

Amiloidosi renale: proteinuria, insufficienza renale e uremia. Amiloidosi cardiaca: può presentarsi come SCC a esordio insidioso. Disturbi di

conduzione e aritmie che possono essere fatali. Può causare una cardiomiopatia restrittiva che può essere scambiata per una pericardite cronica costrittiva.

Amiloidosi gastroenteriche: può essere completamente asintomatica o può avere una sintomatologia molto variabile. Se colpisce la lingua può causare una tumefazione e una rigidità tali da produrre afasia e ostacolare la deglutizione. Può esserci malassorbimento, diarrea e disturbi digestivi.

Gli esami più comuni sono: la biopsia renale o rettale e gengivale (sospetto di Amiloidosi sistemica); ago aspirato del grasso addominale. Segue esame istologico. Il test è abbastanza specifico, ma poco sensibile.La scintigrafia con sieroamiloide P radiomarcata è un test rapido e specifico, perché la SAP si lega all'amiloide rilevandone la presenza. La scintigrafia fornisce anche informazioni semiquantitative sull'estensione dell’Amiloidosi, utili per monitorare i pazienti in trattamento.La prognosi dell’Amiloidosi sistemica e infausta.