Anaemia és vesetranszplantáció

Anaemia és vesetranszplantációAnaemia és vesetranszplantáció

Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, BudapestSemmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

Dr. Toronyi ÉvaDr. Toronyi Évaegyetemi adjunktusegyetemi adjunktus

Anaemia és vesetranszplantáció

Dr. Toronyi Éva

Semmelweis Egyetem

Transzplantációs és Sebészeti Klinika

Posztranszplantációs anémia (PTA)

A végstádiumú veseelégtelenség optimális kezelését a vesetranszplantáció jelenti

A kiválasztó funkció helyreállítása mellett

A vese endokrin működését is korrigálja;• Erythropoieitn szintézis• D-vitamin szintézis

Az endokrin működés azonban nem minden esetben áll teljes mértékben helyre

A csökkent erythropoietin termelés következtében poszttranszplantációs anaemia alakul ki

Feltételezhetően potenciális rizikó faktora a cardiovascularis morbiditásnak és mortalitásnak


Definíció

Etiológia, létrejöttének rizikó faktorai

Milyen %-ban fordul elő transzplantáció után

TX után mennyi idővel jelentkezik

Milyen hatása van az anaemiának a vesetranszplantáció hosszútávú kimenetelére

Milyen hatása van az anaemiának a cardiovascularis morbiditása és mortalitásra


Javasolt-e a PTA erythropoietinnel való kezelése

Mi az EPO kezelés alkalmazásánál a cél haemoglobin érték

Mikor kezdjük el az EPO kezelést

Az anaemia korrekciója javítja-e az allograft funkcióját vagy a beteg morbiditását, mortalitását


Definíció: • Worlh Health Organisation „hivatalos” definíciója 1964.• Haemoglobin concentráció < 12 g/dl nőkben • Haemoglobin concentráció < 13 g/dl férfiakban

• American Society of Transplantation 2001- ben jóváhagyta ezt a definíciót.

• Ennek ellenére számos study nem ezt a definíciót használta, hanem nemtől függetlenül 11 g/dl vagy 12 g/dl haemoglobin concentráció értékben jelölte meg az anaemia küszöb-értékét.

• Ezért a PTA előfordulási gyakoriságának megítélése a definíció szerint különböző értékeket mutat


Definíció: máig sincs konsensus a PTA definiciójának kritériumait illetően

Fontos faktorok: • a transzplantációt követő mely időpontban határozzuk meg a

hgb-t?• Beteg kora, neme

Kidney Diseases Outcomes Quality Initiative K/DOQI

United Kingdom Renal Association- CKD betegek esetében határozza meg:• Ffi hgb<12 g/dl ;Nő: hgb< 11g/dl

Revised European Best Practice Guidelines szerint: anaemiát jelent az a hgb szint, mely 2 standard deviációval kevesebb, mint a populáció átlaga• Ffi hgb< 13,5 g/dl ; nő hgb< 11,5 g/dl

Poszttranszplantációs anaemia (PTA)

A CKD (chronic kidney disease) betegek anaemiája már régóta az érdeklődés középpontjában állt

A poszttranszplantációs anaemiáról szóló közlemények csak az utóbbi években szaporodtak meg, de jelentősége máig is alábecsült

A vesetranszplantált betegek hasonlóak a chronicus saját vese elégtelen betegekhez (nem dialysált)

Számos szakmai útmutató a chronicus vesebetegeknek (nem dialysált) történt ajánlás extrapolálásával keletkezett

Poszttranszplantációs anaemia (PTA)

Ez az összehasonlítás nem állja meg a helyét, mert a transzplantált és a chronicus vesebetegek között lényeges különbségek észlelhetők1. Immunszuppressziv gyógyszerek, egyéb gyógyszerek

szedése2. Megváltozott gyulladásos milieu - az alloantigen jelenléte

szisztémás immunválaszt provokál, mely a gyulladásos milieu-t megváltoztatja, proimflammatorikus állapot alakul ki, mely fokozza az erythropoietin resistenciát

3. A legtöbb vesetranszplantált beteg hosszú ideig haemodialysis kezelésben részesült – a dialysis membrán által kiváltott cytokine aktiváció erythropoietin resistenciát okozhat

Poszttranszplantációs anaemia keletkezése

A poszttranszplantációs anaemia keletkezését számos tényező befolyásolja:1. A recombinans human erythropoietin (rHuEPO) bevezetése

mérföldkövet jelentett a chronicus vesebetegek anaemiájának a kezelésében

2. Dialysált betegeknél széles körben elterjedt EPO kezelés jelentősen csökkentette a transzplantációra kerülő betegek anaemiáját

3. Csökkentette a sok transzfúzió adása következtében kialakuló immunológiai szenzitizálódás létrejöttét

4. A PRA titer csökkenése volt megfigyelhető


1. Lietz és munkatársai 2003-ban megjelent tanulmányukban vizsgálták a transzplantáció előtti rHuEPO kezelés és a graft hosszútávú túlélése közötti összefüggést (502 beteg)

2. Azon betegek 5 éves graft túlélése, akik a dialysis alatt EPO kezelést kaptak jobb volt, mint azoké, akik ismételten transzfúzió adásában részesültek

3. A pozitív hatás első sorban a késői (3 hónapon túl) acut rejectiók számának a csökkenésével magyarázható

4. Érdekes azonban, hogy a transzplantáció előtt adott EPO-nak a graft túlélésre kifejtett szignifikáns hatása csak az első poszttranszplantációs év után kezd megmutatkozni

Lietz K et al: The impact of pretransplant erythropoietin therapy on late outcomes of renal transplantation, Ann Transplant 8: 17-24, 2003


1. Lietz és munkatársainak tanulmánya szerint nem valószínű, hogy ez a kedvező hatás csak a transzplantáció előtti PRA titer csökkenésével lenne magyarázható

2. A PRA nem korrelál a posttransplantációs alloreaktivitással3. Nem valószínű az sem, hogy az rHuEPO kezelés hosszútávú

kedvező hatása csak a transfusio következtében kialakuló alloszensitizáció megelőzésének köszönhető

4. Feltételezhető, hogy a erythropoietin complex immunmoduláló tulajdonsággal is rendelkezik


Egyes betegek azonban nem reagálnak a recombinans human erythropoietin kezelésre

Mi lehet ennek a csökkent válasznak az oka?

Az erythropoietinre adott válasz hiányának okai:• Vashiány• Hyperparathyreoidimus• Infekciós• Inflammatórikus status

A transzplantáció előtt észlelt csökkent erythropoietin válaszképesség a recipiens inflammatórikus terhelésének a jele lehet.

A felszabaduló proinflammatórikus cytokinek gátolják az erythropoiesist


Campise és munkatársai 2005-ben megjelent tanulmányukban összehasonlították azon betegek transzplantáció utáni graft túlélését, akik a transzplantáció előtt jól reagáltak a rekombináns humán erythropoietin (rHuEPO) kezelésre és azokét, akik nem (>300U/kg/hét EPO)

Azon betegek hosszútávú grafttúlélése, akik a transzplantációt megelőzően jól reagáltak az EPO kezelésre jobb volt, mint azoké, akiknél csökkent EPO-válasz volt megfigyelhető.

A graftvesztés/100 beteg/év 9,71 vs. 11,9 volt (P=0,00338)

Erythropoietin resistencia a várólistán lévő betegek kb. 30 %-át érinti

Campise et al: The impact of pretransplant erythropoietin therapy on late outcomes of renal transplantation Nephrol Dial Transplant 20 (Suppl 8) 2005

Poszttranszplantációs anaemia időbeli lefolyása

Transzplantációt követő korai időszakban:• Műtét alatti vérveszteség, következményes gyulladásos

reactio• Delayed graft function• Indukciós therápia- csontvelő szupresszio• EPO kezelés hirtelen abbahagyása• Ebben az periódusban nagy valószínűséggel kevésbé

hatásos az rh-EPO adása a szisztémás gyulladásos válasz miatt, melyet az immunválasz aktiválódása jellemez, keringő cytokinek és acut fázis proteinek

Poszttranszplantációs anaemia időbeli lefolyása

1. Sun és munkatársai meghatározták az erythropoietin szintet a transzplantációt követően

2. Megállapításaik szerint kb. 2 hónappal a transzplantációt követően normál haemoglobin szintre lehet számítani mindazon betegeknél, akiknek a graftja jól működik és nem szenvednek vashiányban

3. A későbbi poszttranszplantációs periódusban fokozódik az anaemia létrejöttének rizikója

Sun et al.: Serum erythropoietin levels after transplantation N Engl J Med 321:151-157, 1989

Serum erythropoietin szint változása a transzplantáció után (Sun et al. N Engl J Med 1989.)

Serum erythropoietin szint változása a transzplantáció után

Ha a haematokrit elérte a 32 %-ot, az erythropoietin termelés visszatér a normál szintre

Sinnamon és munkatársai a vesefunkció, az erythropoietin szint és az immunszuppressiv kezelés összefüggéseit vizsgálták (207 beteg)

Az anaemiás csoport betegeinek serum creatinine szintje szignifikánsan magasabb (168 µmol/l vs.131 µmol/l)

A GFR-je szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a nem anaemiás betegeké (41,5 ml/min vs. 54,9 ml/min)

Az átlagos EPO-szint magasabb volt az anaemiás, mint a nem anemiás betegekben, de a különbség nem volt szignifikáns

Sinnamon et al.: Level of renal function and serum erythropoietin levels independently predict anaemia post renal transplantation Nephrol Dial Transplant 22: 1969-1973, 2007

Serum erythropoietin szint változása a transzplantáció után

A haemoglobin és az erythropoietin szint között negativ korreláció volt kimutatható;

Alacsony hgb szintű betegek EPO szintje magasabb volt, magasabb hgb szintű betegek EPO szintje alacsonyabb volt - szignifikáns összefüggés

A normál vesefunkció ellenére relatív vagy abszolut EPO hiány állhat fenn a transzplantáció recipienseiben

Nem a graft funkció az elsődleges meghatározója az EPO szintnek

Az anti-EPO-antitestek általában nem detektálhatók a transzplantációt követő immunszuppressziv kezelés hatása miatt

Vesetranszplantációt követően fellépő anaemia

TRESAM- Transplant European Survey of Anaemia Management

Vizsgálta az anaemia előfordulási arányát és a rizikó faktorokat

4263 recipiens; 72 centrum; 38,6 %-ban fordult elő anaemia

Szoros összefüggést talált a haemoglobin concentráció és a graft funkció között

Beszűkült vesefunkciójú betegek (creatinine>2 mg/dl) 60,1 %-a anaemiás volt

Jó vesefunkciójú betegek (creatinine<2 mg/dl) 29,0%-a volt anaemiás

A különbség szignifikáns ( p<0,01)

Vanrenterghem Y, NDT 2004, 19 (Suppl);54-58

Vesetranszplantációt követően fellépő anaemia

A transzplantáció előtti hgb magasabb volt a közelmúltban transzplantált betegekben, mint az 5 évvel ezelőtt transzplantáltakban (11,9 g/dl vs. 10,8 g/dl); a különbség szignifikáns p<0,01)

Az anaemiát ma jobban kezelik a dialysált betegekben, mint 5 évvel ezelőtt

Legfontosabb pathogenetikai faktor a renalis allograft csökkent erythropoietin termelése

PTA aetiológiája multifaktorialis, a vesefunkció nem kizárólagos oki tényező

Nem renalis faktorok (nem immunszuppresszióval kapcsolatos, nem ACE gátló vagy ARB alkalmazásával összefüggő) is fontos szerepet játszhatnak a PTA kialakulásában

Vanrenterghem Y, NDT 2004, 19 (Suppl);54-58

Poszttranszplantációs anaemia okai

Beteg kora

Donor kora

Graft dysfunctio• Acute rejection• CAN

Vérveszteség• Acute• Chronicus

Haemolysis

Vashiány

Vitamin hiány

Hyperparathyreoidismus

Infekció

Inflammáció

Malignus betegség

Gyógyszerek:• RAAS gátló szerek• ACE gátlók• ARB• Gancyclovir• Trimethoprim-sulfametoxazole

Immunszuppresszív szerek• Azathioprin• Mycophenolate mofetil• Tacrolimus• Sirolimus

Metabolikus acidosis


Immunszuppresszív szerek• Antimetabolitok: Direkt

antiproliferativ hatás a csontvelőre:

– Azathioprin– Mycophenolate mofetil

• OKT3, antithymocyta globulin- csontvelő toxicitás

• Calcineurin inhibitorok– Tacrolimus gyakrabban

okoz anaemiát, mint a Cyclosporin

– Autoimmun haemolyticus anaemiát is okozhat

Immunszuppresszív szerek• Sirolimus- .

– Sejtciklus gátlásával a csontvelőben az erythrocyta képzést gátolja

– Csökkent EPO termelést okoz

– A vas hasznosítással negativan interferál

– Fokozza az EPO reziztenciát

Blosser et al: Posttransplant anaemia in solid organ recipientsTransplantation Reviews 24; 2010, 89-98


Gyógyszerek:• RAAS gátló szerek• ACE gátlók• ARB

Renin-angiotensin-aldosteron-system- az erythropoiesis fontos regulátora

Ezen rendszer gyógyszeres szuppressziója haematokrit csökkenést okoz, a hatás a transzplantált betegekben kifejezettebb, mint a nem transzplantált populációban

Haemolyticus anaemia- anti-rhesus hemolysis- self-limiting

Inflammációs válasz- rejectio- erythropoiesisben résztvevő gének downreulációját okozza

Azok a transzplantált betegek, akik graftectomiát követően térnek vissza a dialysisre alacsonyabb CRP és magasabb haemoglobin értékekkel rendelkeznek, mint azok, akiknél nem történt graftectomia


Vese allograft funkciójának a csökkenése

Az endogen erythropoietin termelés megszűnése

Chadban össszehasonlította azonos vesefunkciójú vesetranszplantált (n=851 és egészséges (n= 723) populáció hgb szintjeit

A hgb alacsonyabb volt a transzplantált populációban

Az anaemia előfordulási aránya kb. 10-szer magasabb volt a transzplantáltakban, mint a chronicus vesebetegekben az azonos serum creatinin clearanceval rendelkező csoportok összehasonlítása alapján

Egyes tanulmányok szerint az EPO concentráció nem korrelált a transplantatum funkciójával

Chadban et al: Anaemia after kidney transplantation is not completely explained by reduced kidney function Am J Kidney Dis 2007; 49-301-9

Poszttranszplantációs anaemia következményei

A PTA beteg és grafttúlélésre vonatkozó hatásai még mindig nem egyértelműen tisztázottak

Befolyásolja-e a mortalitást?

Befolyásolja-e az allograft vesztést?

Nehéz következtetést levonni a rendelkezésre álló vizsgálatokból, mert• Az anaemia definiciója nem egységes• A különböző vizsgálatok különböző analysis módszereket

használnak• Igen kevés az adat a nem-vesetranszplantált

szervátültetettek vizsgálataiból

Ellentmondásos eredmények származnak a különböző vizsgálatokból.


Ellentmondásos eredmények származnak a különböző vizsgálatokból.

Imoagene-Oyedeji 2006-ban 626 MMF-el kezelt, minimum 12 hónapja vesetranszplantált beteg esetében állapította meg, hogy a PTA esetén mind a graft vesztés, mind a hosszú távú mortalitás rizikója szignifikánsan fokozott

Imoagene-Oyedeji: Posttransplantation anaemia at 12 months in kidney recipients treated with mycophenolate mofetil: risk factors and implication for mortalityJ AM Soc Nephrol 2006; 17:3240-7


Molnár Miklós és munkatársai a Transzplantációs és Sebészeti Klinika 938 betegének a analysisével kimutatták, hogy 4 éves utánkövetésnél a graft és betegtúlélés szignifikánsan magasabb a nem anaemiás betegekben

Teljes populáció 59%- a anaemiás (cut-off érték 110 g/l)

11 % vashiányos

Az anemia jelenléte független és szignifikáns összefüggést mutat az össz mortalitással és a graft funkció megszűnésével

Hiányosság ; nincsenek komorbiditásra vonatkozó adatok, bal kamra funkcióra vonatkozó adatok és echocardiographia adatok

Molnár M. et al.: Anaemia is associated with mortality in kidney transplanted patients American Journal of Translant 2007.


Winkelmayer és munkatársai prospektiv observációs vizsgálatot végeztek 438 vesetranszplantált betegben

NEM tudták kimutatni az anaemia és a betegek mortalitása közötti összefüggést

Azt kimutatták, hogy a hyprochrom vvt-k száma (vashiány markere) rizikó faktort jelentett az allograft pusztulását illetően

Anaemiát Hgb<10 g/dl alatti értékben definiálták

Winkelmaer et al.: A prospective study of anaemia and long-term outcomes in kidney transplant recipients Nephrol Dial Transplant Translant 2006; 21: 3559-66


Kevés az adat a nem vesetranszplantált szervtranszplantáltak anaemiáját illetően

A chronicus veseelégtelenség fokozott rizikót jelent a mortalitás szempontjából

Mindezek alapján ésszerű feltételezni, hogy PTA fennállása esetén nagyobb a cardiovascularis betegségek előfordulási aránya az egyébként is magas rizikót hordozó transzplantált populációban

Blosser et al: Posttransplant anaemia in solid organ recipientsTransplantation Reviews 24; 2010, 89-98

Poszttranszplantációs anaemia kezelése

Erythropoiesis stimuláló szerek• Növelik a vesetranszplantált betegekben a haemoglobin

concentrációt• Egyes adatok szerint szervprotektív hatással rendelkeznek

Erythropoietin növeli a csontvelőből származó aktív endothelialis progenitor sejtek EPC) számát

EPC sejtek elősegítik a vascularis regeneráció folyamatát, aktív neovascularisációt indukálnak

Schwenger et al: Use of erythropoietin after solid organ transplantation Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 47-49


Mi a cél haemoglobin érték?

Chronicus vesebetegek esetében: hgb ≥ 11 g/dl

Vesetranszplantált betegekben csak rövid távú pilot study eredmények állnak rendelkezésre:• EPO kezelés hatásos az anemia korrekciójára• EPO kezelés biztonságos az anaemia korrekeciójára

Mindemellett közvetlenül a transzplantáció után az EPO adás nem befolyásolja kedvezően a vese funkcióját

Van Biesen et al: Efficacy of erythropoietin administration in the treatment of anaemiaImmediately after transplantation Transplantation 2005; 79:367-368


Egy európai tanulmány arról számol be, hogy a súlyosan anaemiás betegek (Hb< 11 g/dl) mindössze 18 %-a kapott erythropoietin kezelést

Bostoni felmérés szerint 25 %-uk kapott kezelést

Mellékhatások: allograft vaszkularis thrombosis

Kísérleti ischaemiás modell: EPO protektív hatású a vese ischaemiás károsodása ellen

Sharples et al: Erythropoietin protects kidney against the injury and dysfunctions caused by ischaemia reperfusion J AM Soc Nephrol 2004; 15: 2115-2124


Heine és munkatársai 1794 vesetranszplantált beteg adatait elemezve kívánták megállapítani az anaemia, a haemoglobin concentráció és az erythropoietin kezelés közötti összefüggést

125 g/l feletti hgb concentráció esetén az erythropoietinnel kezelt betegek mortalitása magasabb volt, mint a nem kezelteké.

140 g/l feletti értékeknél ez az összefüggés szignifikánssá vált

Heinze et al: Mortality in renal transplant recipients given erythropoietins to increase haemoglobin concentration: cohort study BMJ 2009; 339: 4018-4025


CHOIR study- 1432 chronicus vesebeteget randomizáltak erythropoetin kezelésre vagy nem kezelésre

Cardiovascularis események- infarctus, cardialis decompensatio, halál- nagyobb arányban fordult elő az erythropoietinnel kezelt betegekben

Cél hgb érték 135 g/l

Singh et al: Correction of anaemia with epoietin alfa in chronickidney disease N Eng J Med 2006; 355: 2085-98


CREATE study- 603 chronicus vesebeteget randomizáltak erythropoetin kezelésre vagy nem kezelésre, 4 év utánkövetés

Cardiovascularis események- infarctus, cardialis decompensatio, halál- nagyobb arányban fordult elő az erythropoietinnel kezelt betegekben

Cél hgb érték 130-150 g/l

Drücke et al: Normalization of haemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anaemia N Eng J Med 2006; 355: 2071-84


Az erythropoietinnel kezelt vesetransplantált betegek mortalitása 140 g/l feletti hgb értéknél megnő

Vesetranszplantált betegeknek 125 g/l feletti haemoglobin értékek esetén NEM javasolt erythropoietint adni

Drücke et al: Normalization of haemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anaemia N Eng J Med 2006; 355: 2071-84

Konklúzió I.

Az elmúlt évtized kutatásai alapján nyilvánvalóvá vált, hogy a vesetranszplantált betegek jelentős százalékában a transzplantációt követő valamely időpontban anaemia fog előfordulni

A csökkent allograft funkció jelentős szerepet játszik a PTA kialakulásában, de emellett nagyon gyakran más aetiológiai tényezők is jelen vannak

Számos faktor befolyásolja az anaemia kialakulását• Donor kor• Recipiens kor• Acut rejectio• Immunszuppressziv gyógyszerek• Fertőzések

Konklúzió II.

A vesetranszplantált beteg biológiai viselkedésében jelentősen különbözik a chronicus vesebetegtől

A vesetranszplantált betegek anaemiájának a kezelése igen összetett, a korábban hosszú ideig fennálló vesebetegség, az inflammációs állapot és az immunszuppressziv kezelés miatt

A rendelkezésre álló evidenciák alapján a poszttranszplantációs anaemia javasolt kezelése konservativ

A Lisbon Conference on the care of kidney transplant patients 11 g/ dl haemoglobin concentrációban határozta meg az erythropoietin kezelés küszöbértékét

Az anaemiás tüneteket mutató betegeinket feltétlenül kezelni kell

Konklúzió III.

Az eddigi vizsgálatok nem adtak egyértelmű választ arra, hogy az anaemia korrekciójával kapcsolatosan megfigyelt rizikó faktorok• Megnövekedett vér viszkozitás• Hypertonia• Fokozott thrombocyta aktivitás

A magasabb haemoglobin szint vagy

A magasabb EPO dózis következményei

Konkúzió IV.

További prospektív vizsgálatok szükségesek az átültetett vese erythropoietin szintézisének a tanulmányozására,

Az erythropoietin szintézis dinamikájának a meghatározására és a vesefunkcióval, valamint a transzplantáció óta eltelt idővel való korrelációjának a meghatározására

Erythropoietin elleni rezisztencia kialakulásának a lehetőségét is vizsgálni kell

Feltételezhető, hogy az anemia korrekciójával párhuzamosan csökken a cardiovascularis morbiditás és mortalitás, de a haemoglobin célértékek meghatározásához is további vizsgálatok szükségesek

Köszönöm szépen a figyelmet

Documents

Anaemia és vesetranszplantáció