Maturski rad iz biologije

Tema : MUTACIJA I MUTAGENEZA

Predmetni profesor: Učenik:

Sanela Isaković Anera Kazlagić, IV5

Sarajevo, maj 2013. godine1

SADRŽAJ

ContentsSADRŽAJ.............................................................................................................................................2

UVOD...................................................................................................................................................3

1. MUTACIJE....................................................................................................................................4

1.1. Hromosomi.................................................................................................................................5

1.2. Hromosomske mutacije..............................................................................................................5

1.3. Dezoksiribonukleinska kiselina.................................................................................................5

1.4. Gen.............................................................................................................................................5

1.5. Aleli............................................................................................................................................5

2. GENETSKE MUTACIJE..............................................................................................................6

2.1. Mutageni faktori.........................................................................................................................6

2.2. Nasljedne bolesti........................................................................................................................6

2.3. Bolest ili poremećaj....................................................................................................................6

2.3.1. Alkaptonurija..........................................................................................................................6

2.3.2. Fenilketonurija........................................................................................................................7

2.3.3. Polidaktilija.............................................................................................................................7

2.3.4. SINDAKTILIJA (srasli prst)..................................................................................................8

Uzrok nastanka.....................................................................................................................................8

Klinička slika........................................................................................................................................8

2.4. Genopatije..................................................................................................................................9

2.5. HROMOSOMSKI POREMEĆAJI (hromosomopatije)............................................................9

2.6. Amniocenteza.............................................................................................................................9

3. Poremećaji sa Mendelovom osnovom - bolesti uzrokovane defektima (mutacijama) pojedinih gena.....................................................................................................................................................10

3.1. Autosomno dominantna stanja.................................................................................................11

Autosomno dominantnim stanjima pripadaju sljedeće pojave:..............................................................11

Slika br.10 Kraljica Viktorija..............................................................................................................11

Slika br.11. Rodoslovlje za hemofiliju u Kraljevskoj porodici.........................................................11

3.1.1. Hemofilija A.........................................................................................................................12

Hemofilija najčešći je nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi. Približno jedan na 5000 muškaraca rađa se s hemofilijom A. Uzrok je bolesti mutacija u genu faktora VIII, koja uzrokuje nedostatnu ili sniženu razinu plazmatskog faktora VIII. Nasljeđivanje je vezano uz spol, tj. prenosi se preko X-hromosoma. Žensko dijete muškarca s hemofilijom uvijek će biti nositelj bolesti (nosi gen, ali nema simptoma hemofilije). Muški potomci žena koje su nositelji oštećenoga gena imaju 50% rizika da će oboljeti od hemofilije. Ženski potomci imaju 50% rizika da će biti nositelji hemofilije........................................12

2

Hemofilija B nasljeđuje se na isti način kao i hemofilija A, ali je učestalost 5 puta manja. Klinički se manifestira slično hemofiliji A, a razlikuje se od hemofilije A jedino krvnim pretragama. Ponekad se naziva i Christmasova bolest po prezimenu prvoga bolesnika u kojeg je bolest dijagnosticirana.........12

3.1.2. Hantingtonova boleste..........................................................................................................12

3.1.3. MARFANOV SINDROM (RAHITIS)................................................................................13

Uzrok nastanka: mutacija gena koja se nasljeđuje autosomno dominantno...........................................13

Promjene na očima: katarakta, kratkovidnost i glaukom........................................................................13

4. MANDIBULOFACIJALNA DIZOSTOZA ( Frančesketijev sindrom ).....................................15

Uzrok nastanka...................................................................................................................................15

4.1. Autosomno recesivni poremećaji.............................................................................................16

Obilježja autosomno recesivnih poremećaja:.........................................................................................16

4. ANEMIJA SRPASTIH ĆELIJA..................................................................................................17

Simptomi.................................................................................................................................................17

5. POREMEĆAJI VEZANI ZA X-HROMOSOM (SPOLNO VEZANO NASLJEĐE)................18

6. MIŠIĆNA DISTROFIJA.............................................................................................................19

7. HROMOSOMSKE MUTACIJE..................................................................................................21

8. DELECIJE...................................................................................................................................22

9. DUPLIKACIJE............................................................................................................................23

10. INVERZIJE..............................................................................................................................23

11. TRANSLOKACIJA.................................................................................................................24

12. ANEUPLODIJA......................................................................................................................24

13. PATAUOV SNIDROM...........................................................................................................25

14. SINDROM DOWN..................................................................................................................26

15. SINDROM KLINEFELTER....................................................................................................28

Uzrok nastanka...................................................................................................................................28

Slika br.43. Prikaz građe muškarca sa Klinefelterovim sindromom..................................................29

Klinička slika......................................................................................................................................29

16. SINDROM TURNER..............................................................................................................31

ZAKLJUČAK.....................................................................................................................................32

3

UVOD

Oduvijek me zanimalo zašto neki ljudi imaju plave oči, dok većina imaju smeđe.

Odgovor roditelja bi najčešće bio „ geni i mutacije“. Te riječi su mi bile strane i nepoznate.

Pored toga, u osnovnoj školi pohađala sam kurs malih manekena, gdje se često organizuju

humanitarne revije za djecu sa Downowim sindromom. Zanimalo me zbog čega i kako nastaje ta

bolest.

U školi sam učila genetiku, nauku o organskom nasljeđivanju, koja se bavi sličnostima i razlikama

koje postoje između živih bića i njihovih grupa.

Također sam naučila da ona nastoji utvrditi i objasniti pojave i uzroke kako stalnosti, tako i

promjenjljivosti organizma.

Genetika obuhvata građu ćelije i hromosoma, diobu ćelije, nasljeđivanje kvalitativnih svojstava,

multiple alele, poliploidiju, mutacije, strukturu i funkciju nukleinskih kiselina, genetički inžinjering,

itd..

Ipak, u meni je i dalje postojala želja da se više posvetim onome što me uistinu zanima.

Nizozemac Hugo de Vries, posmatrajući rast i razvoj biljke Oenothora lomarckiana, zapazio je razlike

u nasljeđivanju osobina. Ovu pojavu nazvao je mutacijom.

Bila sam zapanjena pojmom „mutacije“, te sam odlučila izabrati ovu temu za svoj maturski rad.

Genetika predstavlja jednu veoma zanimljivu granu medicine, ona nam pruža saznanja o nasljeđu što

predstavlja veoma važnu ulogu u našem životu, jer na taj način možemo saznati da li smo mi

potencijalni nosioci nekih teških oboljenja, koje bi mogli prenijeti na potomke.

4

1. MUTACIJE

Mutacije su promjene na naslijednom materijalu. Mogu biti genske i hromosomske.

Genske mutacije su mutacije u kojima se remeti redoslijed nukleotida (sekvencija DNK), a može

zahvatiti jedan ili više nukleotid. Promjena nukleotida može (ali i ne mora) posljedično dovesti do

promjene redoslijeda aminokiselina, odnosno strukture proteina.

Ona nastupa ako, iz bilo kojeg razloga, mjesto jedne baze u lancu DNK zauzme druga, time se

poremeti „značenje“ odgovarajućeg tripleta i on prestaje da bude šifra za uklapanje određene

aminokiseline u određenu bjelančevinu .

Mutacijom promijenjeni gen može imati ili dominantan ili recesivan karakter.

Hromosomske mutacije tiču se hromosoma. Mogu biti strukturne i numeričke.

Promjene u djelovanju nasljednog materijala, usljed kojih dolazi do mijenjanja pojedinih osobina,

nastupaju i onda kada se poremete strukturni odnosi u cjelini genotipa ili u nekim njegovim

dijelovima, a to su prije svega hromosomi.

Slika br.1 Slika br.2. Prikaz nasljednog materijala

5

1.1. Hromosomi

Hromosomi su stalni ćelijski organi koji se u izmjenjenom obliku nalaze u jedru van diobe ćelije

(u fiziološki aktivnom jedru u „interfazi“) u čiji sastav ulaze poslije telofaze, zadržavajući sam

hromonemu, vrlo tanku, spiralnu traku, jedini dio koji održava kontinuitet hromosoma kroz ćelijske

generacije, i koji sadrži gene, linearno raspoređene po uzdužnoj osnovi.

Mejoza je poseban tip ćelijske diobe tokom koje se diploidni hromosomski broj somatskih ćelija

reducira na haploidnim ćelijama. Ona je uključena u proces stvaranja gameta. Kod mejotičke se diobe

iz jedne ćelije razvijaju četiri ćelije-kćerke (tetrada) ili gamete sa haploidnim (n) ili reduciranim

brojem hromosoma. Prema tome se i mejotička dioba zove redukciona dioba ćelija.

1.2. Hromosomske mutacije

Hromosomske mutacije zahvataju više materijala i zato su vidljive pod mikrokopom. Predstavljaju

odstupanja od normalnog sastava i izgleda hromosomske garniture, bilo u građi pojedinih

hromosoma(strukturne hromosomske mutacije), bilo u njihovom broju (numeričke hromosomke

mutacije).

1.3. Dezoksiribonukleinska kiselina

Dezoksiribonukleinska kiselina (DNK) je polinukleotid, što znači da se sastoji iz većeg broja

gradivnih jedinica (monomera), koje se nazivaju nukleotidi. Krupne lančane molekule DNK

sastavljene su iz četiri tipa nukleotida- adeninski, guaninski, citozinski i timinski, zavisno od

heterociklične baze koja se nalazi u nukleotidu. Molekule DNK sastoje se od dva niza nukleotida

povezana poprečnim vezama i uvijena oko zajedničke osovine, što znači da se sastoji od dva

polulanca.

DNK gradi gene, nalazi se u hromosomima i njena količina je približno stalna. Ona se reproducira da

bi se udvostručio broj hromosoma, i to predstavlja uslov za ćelijsku diobu.

1.4. Gen

Gen je slijed nukleotidnih parova duž molekule DNK koji nosi informaciju za polipeptidni produkt ili

molekulu RNK. On može imati više od dva alela (na razini populacije). Takve alele nazivamo

MULTIPLIM ALELIMA. Oni nastaju mutacijom, a kotrolišu različite oblike jednog svojstva.

1.5. Aleli

Aleli su varijante istog gena (nasljedni faktori). Nastali su promjenom gena i nose iste osobine (npr.

boja očiju).6

2. GENETSKE MUTACIJE

GENETSKE MUTACIJE nisu vidljive pod mikroskopom, nego se manifestiraju specifičnim

pojavama u fenotipu. Genetske mutacije se dijele na autosomne (mutacije gena koji se nalaze na

autosomima-tjelesnim hromosomima) i heterosomne (ili polno vezane, mutacije gena na

heterosomima-polnim hromosomima).

Američki znanstvenici uspjeli su uzgojiti nove vrste ljudskih matičnih stanica s genetskim mutacijama

koje rezultiraju pojavom deset zasad neizlječivih bolesti. U pitanju su neurodegenerativna oboljenja,

kao što su Parkinsonova i Hantingtonova bolest - oblik demencije, mladenački dijabetes, dvije vrste

mišićne distrofije, Gaucherova bolest - poremećaj metabolizma lipida, kao i Downov sindrom.

Matične stanice s genskim mutacijama mogu, između ostalog, izazvati djelomičnu paralizu

intestinalnog trakta, koja sprečava apsorpciju hranjivih sastojaka iz namirnica, te Lesch-Nyhanov

sindrom - nasljedni poremećaj uzrokovan nedostatkom enzima HPRT, što dovodi do fizičkih

hendikepa, zaostataka u mentalnom razvoju i problema s bubrezima.

2.1. Mutageni faktori

U mutagene fakotere ubrajaju se:

Fizički- različita zračenja (svjetlosno, atomsko, kosmičko)

Hemijski-različite hemikalije

2.2. Nasljedne bolesti

Nasljedne bolesti su stanja vezana za promjene u nasljednom materijalu, promjene koje nastaju i

ispoljavaju se po poznatim genetičkim zakonima.

2.3. Bolest ili poremećaj

Bolest ili poremećaj čiji je uzrok mutacija gena, a posledica nedostatak nekog enzima se naziva

enzimopatija.

2.3.1. Alkaptonurija

Alkaptonurija je rijedak poremećaj metabolizma koji nastaje zbog manjka oksidaze homogentizinske

kiseline. Posljedica toga je nakupljanje homogentizinske kiseline u kolagenskim strukturama cijelog

tijela, osobito u fibroznim i hrskavičnim tkivima.

To postupno uzrokuje nastajanje pojave nazvane ohronoza. Ona podrazumijeva znakovite promjene

poput tamnjenja boje mokraće, progresivne pigmentacije bjeloočnice, pigmentacije potkožne

hrskavice (na primjer, hrskavice na uškama i noktima) te degenerativne ohronotske artropatije nalik

osteoartritisu. 7

Uz to, zahvaćeni su i kardiovaskularni i genitourinarni sistemi. Bolesnik je obično bez simptoma do

30-40 godina života.

U težim slučajevima moguća je hirurška zamjena zglobova i aortnih zalistaka.

Navedeni poremećaj je zanimljiv, jer se može jednostavno otkriti samo na osnovi pojedinosti iz

povijesti bolesti i kliničkih znakova.

2.3.2. Fenilketonurija

Fenilketonurija je urođena bolest kod koje se aminokiselina fenilalanin ne razgrađuje u organizmu,

nego se nagomilava, uzrokujući oštećenja centralnog nervnog sistema. Problem je u tome što se ova

aminokiselina nalazi u gotovo svim namirnicama.

Simptomi

Djeca oboljela od fenilketonurije pri rođenju se ne razlikuju od

zdrave dece. Tek kada počne ishrana, fenilalanin počinje da se

nagomilava u organizmu bolesne djece. Prvi simptomi oštećenja

centralnog nervnog sistema primećuju se tek sredinom prve godine

života. Djeca koja se ne liječe, krajem prve godine života već su

teško mentalno retardirana i motorno oštećena, dobijaju epileptičke

napade, imaju karakteristični izgled kose (plava, pepeljasta i

trošna), a oko njih se širi neprijatan miris.

Slika br.4. Osobe sa fenilketonurijom

Bolest je otkrivena u prošlom vijeku, a danas, na svu sreću, oboljeli od fenilketonurije, ako se bolest

otkrije na vrijeme, vode potpuno normalan život i ne razlikuju se od svojih vršnjaka!

2.3.3. Polidaktilija

Polidaktilija (grč. polýs – više; dáktylos – prst) ili šestoprstost je pojava većeg broja prstiju od

normalnog na rukama ili nogama. Ovu osobinu uslovljava dominantan, mutirani alel smešten na

autozomnom hromozomu. Gen koji determiniše ovaj poremećaj pokazuje:

različitu izražajnost (ekspresivnost) jer se šesti prst može kod različitih osoba ispoljiti u

različitom stepenu (od naznake u vidu zadebljanja pa do skoro potpuno razvijenog prsta);

8

nepotpunu probojnost (penetrabilnost) pošto se može desiti da se u čitavoj jednoj

generaciji ne ispolji, da bi se ponovo ispoljio u narednoj generaciji (roditelji nemaju šesti

prst, a njihova deca imaju).

Slika br.5. Rentgentski snimak šestoprstosti Slika br.6. Šestoprstost

2.3.4. SINDAKTILIJA (srasli prst)

Uzrok nastanka

Sindaktilija je urođena mana koji se nasljeđuje autosomno-dominantno. Dominantan alel pokazuje

osobine različite izražajnosti i nepotpune probojnosti.

Klinička slika

Prsti na šakama ili stopalim su srasli jedni za druge. Prsti mogu biti spojeni u različitom broju i

opsegu. Kada je sindaktilija prisutna na prstima šake, dijete ne može da koristi šaku u svakodnevnim

aktivnostima i smanjen je kvalitet života.

Slika br.7. Srasli prsti

2.4. Genopatije 9

Genopatije su nasljedne bolesti čoveka uzrokovane mutacijom gena, koje se ispoljavaju kao

dominantne ili recesivne, a geni mogu da budu smješeteni na:

nekom autosomnom hromozomu ili

polnom hromozomu (X ili Y).

2.5. HROMOSOMSKI POREMEĆAJI (hromosomopatije)

Hromosomski poremećaji predstavljaju drugu veliku skupinu nasljednih oboljenja. Primjer takvog

stanja prikazan je na slici, radi se o jednoj od najpoznatijih i najčešćih „hromosomskih bolesti“ (tzv.

Daunov sindrom-sindrom Down), koja se razvija kod osoba sa jednim malim prekobrojnim

hromosomom tj. sa jednom numeričkom hromosomskom mutacijom. Hromosomopatije u odnosu na

enzimopatije, nisu rijetke.

Blizu 1% novorođenčadi ugroženo je pojavom neke hromosomske anomalije, što predstavlja, zapravo,

ogroman rizik, koji još raste i sa starošču majke (što je trudnica starija, veća je mogućnost da će roditi

dijete sa poremećajem hromosoma).

Ali sve ove bolesti se mogu dijagnosticirati prije rođenja postupkom amniocenteze.

slika br.8. Amniocenteza

2.6. Amniocenteza

Amniocenteza je dijagnostički i terapijski zahvat kojim se uzima mala količina amnionske tekućine iz

vodenjaka koji okružuje fetus, odnosno uzimanje plodne vode iz maternice. U toj se tekućini nalaze

ćelije fetusa čijom se analizom u laboratoriju mogu dobiti genetske informacije i otkriti genetski

poremećaji fetusa. Tekućina može dati informacije i o zdravlju fetusa.

10

Slika br.9. Postupak amniocenteze

3. Poremećaji sa Mendelovom osnovom - bolesti uzrokovane defektima (mutacijama) pojedinih gena

Oštećenja pojedinih gena (mutacije) slijede Mendelove modele nasljeđivanja. Zato se često tako

nastala stanja zovu „mendelovski poremećaji“. Mutacije koje zahvaćaju pojedine gene slijede jedan

od tri modela nasljeđivanja:

1. Autosomno dominantno

2. Autosomno recesivno

3. X-vezano

Autosomno dominantna genetska bolest je stanje u kojem je dovoljno da osoba naslijedi samo

jednu promijenjenu kopiju (mutaciju) gena kako bi došlo do razvoja bolesti ili do razvoja bolesti

tokom života.

Autosomno recesivna genetska bolest je stanje u kojem osoba treba naslijediti dvije promijenjene

kopije (mutacije) gena (po jednu promijenjenu kopiju od svakog roditelja) da bi došlo do razvoja

bolesti.

X-vezano- prenose se heterozigotnim ženskim prenosiocima, praktički samo na sinove, koji su

homozigoti sa X hromosomom. (Pr. hemofijila A i hemofilija B).

Mutacija pojedinih gena može uzrokovati više fenotipskih efekata, i obrnuto, mutacije na više

genetskih mjesta mogu proizvesti isto svojstvo (genetička heterogenost).

Primijer, Marfanov sindrom koji nastaje zbog osnovnog defekta u vezivnom tkivu povezan je sa široko

rasprostranjenim efektima koji uključuju kostur, oči i kardiovaskularni sistem, a kod svih je osnova

opća abnormalnost vezivnog tkiva.

11

3.1. Autosomno dominantna stanja

Autosomno dominantna stanja očituju se u stanju

heterozigote, tako da je u registriranom slučaju i

obučno zahvaćen najmanje jedan roditelj;

Zahvaćeni su i muški i ženski, a jedni i drugi mogu

prenositi stanje.

Autosomno dominantnim stanjima pripadaju

sljedeće pojave:

Ne moraju kod svakog autosomno

dominantnog poremećaja neki bolesnici imati oboljele roditelje.

Takvi bolesnici duguju svoje poremećaje novim mutacijama uključujući jajnu ćeliju ili

spermij od kojih su potekli. Čini se da se neke nove mtacije razvijaju u zametnim ćelijama

relativno starijih očeva. Na primjer, u nekim slučajevim Marfanovog sindroma očevi su tako

zahvaćene djece bili sedam godina stariji od prosjeka.

Neke osobe nasljeđuju mutirane gene, ali su i fenotipski normalne. To se naziva reducirano

izražavanje genotipa. Nisu razumljivi faktori koji djeluju na učestalost izražavanja genotipa, ali

je jasna važnost te pojave za genetsko savjetovanje, jer takve fenotipski normalne osobe mogu

prenositi bolest i tako pripadati preskočenoj generaciji.

U mnogim stanjima dob početka bolesti je odgođena: simptomi i znakovi ne pojavljuju se do

odrasle dobi (kao u Hantingtonovoj bolesti).

Slika br.10 Kraljica Viktorija

Slika br.11. Rodoslovlje za hemofiliju u Kraljevskoj porodici

12

3.1.1. Hemofilija A

Hemofilija najčešći je nasljedni poremećaj zgrušavanja krvi. Približno jedan na 5000 muškaraca rađa

se s hemofilijom A. Uzrok je bolesti mutacija u genu faktora VIII, koja uzrokuje nedostatnu ili sniženu

razinu plazmatskog faktora VIII. Nasljeđivanje je vezano uz spol, tj. prenosi se preko X-hromosoma.

Žensko dijete muškarca s hemofilijom uvijek će biti nositelj bolesti (nosi gen, ali nema simptoma

hemofilije). Muški potomci žena koje su nositelji oštećenoga gena imaju 50% rizika da će oboljeti od

hemofilije. Ženski potomci imaju 50% rizika da će biti nositelji hemofilije.

Hemofilija B nasljeđuje se na isti način kao i hemofilija A, ali je učestalost 5 puta manja. Klinički se

manifestira slično hemofiliji A, a razlikuje se od hemofilije A jedino krvnim pretragama. Ponekad se

naziva i Christmasova bolest po prezimenu prvoga bolesnika u kojeg je bolest dijagnosticirana.

3.1.2. Hantingtonova bolest

Hantingtonova bolest je neurodegenerativna* bolest (progresivna neurološka bolest u kojoj dolazi do

propadanja neurona u području mozga nazvanom bazalnim ganglijama) klinički obilježena motoričkim

poremećajima (nevoljnim koreatskim* pokretima), psihičkim smetnjama i demencijom*.

To je autosomno dominantna bolest, što znači da je gen odgovoran za nju na autosomnom

hromosomu. Ustanovljeno je da se radi o 4 paru hromosoma, a gen je nazvan HD gen. Kod oboljelih

osoba ovaj gen ne funkcioniše ispravno. Bolest je 1872. godine opisao američki liječnik George

Huntington, po kojem je i nazvana, budući da ju je upravo on sa svojim ocem i djedom pratio kroz

nekoliko generacija bolesnika. Hantingtonova se bolest javlja u svim rasama (oko 4-8 na 10 000

stanovnka), a istraživanja pokazuju da muškarci čine 2/3 oboljelih. Kod većine bolesnika počinje se

razvijati 40-50 godina života.Bolest većinski pogađa pojedince koji su vjenčani i već imaju djecu, a

svako dijete ima čak 50% šanse da naslijedi bolest. To upućuje na sljedeće: u prošlosti su djeca

bolesnika s neizlječivom Hantingtonovom bolesti godinama živjela u strahu da su naslijedili bolest od

roditelja te da će od nje umrijeti.

13

Slika.12.Georg Huntington Slika.13.Razvoj Huntingtonove bolesti bolboleti

3.1.3. MARFANOV SINDROM (RAHITIS)

Marfanov sindrom je nasljedni poremećaj vezivnog tkiva,

koji se karakteriše visokim rastom,

odvajanjem (dilatacijom) i disekcijom aorte*.

Uzrok nastanka: mutacija gena koja se nasljeđuje autosomno dominantno.

Klinička slika

Oboljeli su obično visoki i mršavi sa neproporcionalno dugim

ekstremitetima, deformitetima grudnog koša, skoliozom, ograničenom

ekstenzijom lakta, ravnim stopalima, deformitetima kuka, povećana

pokretljivost zglobova.

Slika.14.Marfanov sindrom

Izdužena glava (dolihcefalija) , uvučene očne jabučice (enftalmija), uvučena donja vilica

(retrognacija), gusti zubi i visoko podignuto nepce.

Promjene na očima: katarakta, kratkovidnost i glaukom.

Promjene na plućima u vidu spontanog pneumatoraksa i cisti na plućnim vrhovima.

14

Slika br.j.15. Marfanov sindrom slika br.16 Marfanov sindrom

*Disekcija aorte ili disekantna aneurizma aorte je poremećaj aorte koji se karakteriše uzdužnim

cijepanjem njenog zida, pri čemu krv ulazi u pukotinu i tako nastaje drugi, lažni lumen aorte.

15

4. MANDIBULOFACIJALNA DIZOSTOZA ( Frančesketijev sindrom )

Uzrok nastanka

Ova bolest nastaje usljed mutacije gena, nasleđuje se autosomno dominantno.

Klinička slika

Sindrom se rijetko javlja bilateralno (obostrano). Manifestuje se hipoplazijom

(nepotpuno razvijene) jagodičnih kostiju, hipoplazijom i retropozicijom jezika, otvorenim

zagrižajem, hipoplazijom mastikatornih mišića i rascjepom nepca. Ostali znaci su: nedostatak

normalnih otvora i kanala (atrezija), spoljnjeg ušnog kanala ili nedostatak uha, konduktivni

gubitak sluha. Neobičan je položaj kapaka, tzv, antimongoloidni izgled, a prisutan je i veliki

razmak između očiju (hipertelorizam). Inteligencija je obično normalna.

Dijagnoza

Postavlja se na osnovu kliničke slike, kliničkog pregleda, rendgenografije, CT-a

(kompjuterizovana tomografija), NMR-a (nuklearna magnetna rezonanca).

Liječenje

Odmah po rođenju, terapija je simptomatska (omogućava se disanje i gutanje). Hirurška

terapija se radi u cilju otklajnanja anatomskih deformiteta i koriguje se estetski problem.

Slika br.17.Osobe sa Mandibulofacijalnom dizostozom

16

4.1. Autosomno recesivni poremećaji

Za manifestaciju nekog recesivnog svojstva potrebno je, da su oba alelna gena nosioci te

karakteristike, pa se može dogoditi da cijele generacije imaju latentne nosioce mutiranog gena,

takvi su poremećaji praćeni svojstvima:

1. Naznake ne moraju biti prisutne kod roditelja, ali braća i sestre mogu pokazivati bolest;

2. Braća i sestre imaju šansu 1:4 da obole (tj. za svaki porod postoji 25% ugroženost

ponovnog pojavljivanja);

3. Ako se mutirani gen pojavljuje s malom frekvencijom u populaciji, najvjerovatnije je

ispitanik potomak braka krvnih srodnika.

Obilježja autosomno recesivnih poremećaja:

Bolest često počinje u ranoj živonoj dobi

Iako se mogu pojaviti nove mutacije koje uzrokuju recesivne poremećaje, one su

rijetko klinički manifestne. Budući da je pogođena osoba asimptomaski

heterozigot, može proći nekoliko generacija prije nego potomci te osobe također s

heterozigotnom osobom za to svojstvo budu imali djecu koja će pokazivati

kliničke simptome.

Kao posljedica recesivnih mutacija smatraju se npr. fenilketonurija, mediteranska anemija,

anemija srpastih ćelija, rahitis otporan na vitaminsku terapiju, gargoilizam...

Sve navedene promjene na hromosomima i genima mogu zahvatiti somatske ili germinativne

(rasplodne) ćelije. Ako su zahvaćene somatske, koje se ne množe, onda u slučaju teže promjene

može nastupiti smrt ćelije, čiji gubitak okolno tkivo većinom kompenzira, pa obično nema

daljnjihzlihposljedica.

Ako je somatska mutacija zahvatila koju od ćelija, koje se stalno množe, posljedice su različite:

ako je mutirao koji gen u dominantnom smislu, onda se ta promjena može dosta brzo

manifestirati na tkivu, ali u slučaju recesivne mutacije, mogu se njene posljedice tek kasnije

javiti.

17

Slika br.18.Autosomno recesivno nasljeđivanje

4. ANEMIJA SRPASTIH ĆELIJA

Anemija srpastih ćelija nastaje zbog poremećaja u građi

hemoglobina, sastavnog dijela eritrocita. Važan je uzrok smrtnosti

među crnim osobama.

Bolest je nasljedna i nastaje zbog molekularnog poremećaja u građi

hemoglobina koji mijenja oblik eritrocita od normalnog diskoidnog

u oblik srpa. Srpasti se eritrociti teže provlače kroz kapilare,

smanjen im je vijek trajanja te nastaje anemija. Nemaju sposobnost

da vežu kisik u normalnoj količini, zbog srpastog izgleda eritrocita.

Slika br.19. Prikaz srpastih ćelija eritrocita u krvotoku

Simptomi

Kod bolesnika se ponavljaju bolne krize uzrokovane začepljenjem krvnih žilica

nefleksibilnim srpastim eritrocitima. Ove epizode mogu nastati iznimno brzo i uključuju bolove

18

u različitim dijelovima tijela, osobito u trbuhu, grudima, leđima i zglobovima. Bolne krize

najčešće su provocirane infekcijom.

Kod odraslog bolesnika često postoje poremećaji u brojnim organima zbog ponavljanih

oštećenja. Može biti zahvaćen svaki organ, a osobito su pogođena pluća, bubrezi, jetra, koža i

srce.Liječenje uključuje potporne mjere kao što je: liječenje antibioticima zbog učestalih

infekcija, davanje lijekova protiv bolova,transfuzije krvi ili transfuzije eritrocita.

Slika br.20 Srpasti eritrociti

5. POREMEĆAJI VEZANI ZA X-HROMOSOM (SPOLNO VEZANO NASLJEĐE)

Poremećaji vezani za spol, bolje poznati kao vezani uz X-hromosom, prenose se

heterozigotnim ženskim prenosiocima, praktički samo na sinove, koji su homozigoti s X-

hromosomom. Oboljeli muškarci ne prenose poremećaj na sinove, ali su sve kćerke prenosioci.

Sinovi heterozigotičnih žena imaju naravno u 50% slučajeva priliku da naslijede mutirani gen.

19

Postoji mali broj dominantnih bolesti vezanih za X-hromosom. Njihov je nasljedni

obrazac obilježen prenosom bolesti na 50% sinova, i kćerke od oboljele heterozigotične žene.

Primjer takve bolesti je rahitis

otporan na vitamin D.

.

Recesivne bolesti vezane za x-hromosom mnogo su rjeđe od bolesti nastalih zbog autosomnih

mutacija. Neka važna stanja koja se prenose na ovaj način: hemofilija A i B. drugi poremećaji

vezani za X-hromosom, kao Fabryjeva bolest, Duchennova i Beckerova muskulaturna distrofija.

6. MIŠIĆNA DISTROFIJA

Mišićna distrofija je progresivna, nasljedna bolest koja uništava mišiće koji kontroliraju pokrete,

te oni propadaju i slabe. Radi se o grupi rijetkih bolesti. Kod nekih oblika ove bolesti zahvaćeno

je srce i drugi nevoljni mišići. Kod svake distrofije postoje enzimske promjene.

Klinička slika najčešćih distrofija

Dišenov oblik (Dystrophia musculorum progressiva)-nasleđuje se vezano za spol, žene

su nosioci gena, muškarci oboljevaju. Bolest je prisutna pri rođenju, ali se prve smetnje uočavaju

između 3. i 5. godine.

20

Abnormalnost se uočava pri trčanju ili skakanju djeteta, pri ustajanju sa poda djete se rukama

penje uz natkoljenice (Gowersov manevar). Mišići listova nogu izgledaju voluminozniji zbog

nakupljanja masnog i vezivnog tkiva (pseudohipertrofija), tvrdi su kao guma. Slabost se

progresivno razvija i izraženija je u karličnom nego u ramenom pojasu. Javljaju se i kontrakture

zglobova, dok je skolioza (bočna iskrivljenost kičme) sve izraženija. Do 10. godine većina djece

koristi pomagala, a do 12. većina je vezana za kolica.

Prije 20. godine su već veoma skloni komplikacijama i smrt nastaje zbog teškog zapaljenja

pluća, aspiracije hrane ili akutne dilatacije želuca do 25. godine života.

Bekerov tip mišićne distrofije-to je tip Dišenove distrofije, počinje kasnije, tok je

benigniji, i završava se letalno u 4. ili 5- deceniji.

Facioskapulohumeralna mišićna distrofija-počinje slabošću mišića lica tako da bolesnik

ne može čvrsto da zatvori oči, da se nasmije ili zviždi. Usne su ispupčene, slijedi zahvaćenost

mišića ramenog pojasa i nadlaktica.

Podizanje ruku je otežano, nadlaktice su tanje nego podlaktice. Kasnije mogu biti zahvaćeni

distalni mišići nogu sa visećim stopalima. Mogu se javiti i nervna gluhoća i povišen krvni

pritisak. Napreduje sporo i može da se zaustavi.

Progresivna oftalmoplegija-svi očni mišići su istovremeno zahvaćeni tako da su očne

jabučice centralno postavljenje, spušteni su očni kapci i bolesnik nabire čelo da bi mogao da

gleda. Rijeđe su zahvaćeni ostali mišići lica, bolest je progresivna do potpune nepokretnosti

očnih jabučica.

Kongenitalna mišićna distrofija- manifestuje se odmah po rođenju, djeca su slaba, teško

sisaju i gutaju, polovina ove djece nikada se ne osposobi za samostalno stajanje. Bolest je uvijek

progresivna i djeca umiru zbog respiratorne insuficijencije.

21

Sl.21.Oboljeli od Mišićne distrofije

Slika br.22 Mišićna distrofija

7. HROMOSOMSKE MUTACIJE

22

Slika br.23. Hromosom

Slika br.24. Hromosomi pod mikroskopom

To su promjene u strukturi ili broju hromosoma. Strukturne promjene hromosoma javljaju se kao

rezultat poprečnih prekida u jednom ili više hromosoma i ponovnog sjedinjavanja prekinutih

dijelova, što remeti linearni raspored genetičkog materijala. Prekidi na hromosomima mogu se

javiti u G1 fazi ćelijskog ciklusa, prije replikacije i u S fazi ili G2 fazi poslije replikacije.

Prekidi hromosoma mogu se svrstati u:

A. interhromosomske prekide (delecije, izohromosomi, inverzije)

B. interhromosomske prekide i

C. preraspodjele (recipročne translokacije, duplikacije, dicentrični hromosomi)

Strukturne promjene ili hromosomske aberacije uključuju delecije, duplikacije, inverzije i

translokacije:

•Delecija je posljedica loma i gubitka hromosomskog segmenta

•Duplikacija hromosomskog segmenta nastaje nepravilnim c.o. ili pomakom hromosomskog

segmenta na novo mjesto, te sparivanjem i c.o.

•Inverzije uključuju dva loma, rotaciju za 180°, te ponovno spajanje (problem sparivanja

homolognih hromosoma)

•Translokacijenastaju izmjenom hromosomskih segmenata nehomolognih hromosoma.

8. DELECIJE

To su strukturne mutacije (u građi). Delecija

znači gubitak acentričnih fragmenata. Delecije

obično imaju veoma štetne posljedice za svoje

nosioce i veoma često završavaju letalno,

23

naročito kad zahvate oba homologna hromosoma. Ukoliko se desi samo na jednom od

homolognih hromosoma, dolazi do ispoljavanja djelovanja čak i recesivnih gena s naspramnog

segmenta hromosoma-

Slika br.25. Delecija, gubitak dijela hromosoma

pseudodominasa.

Hromosomske delecije, kao i hromatidne, mogu biti terminalne. Hromosomski prekidi također se

mogu restituciono obnoviti i u tom slučaju se uspostavlja struktura hromosoma.

9. DUPLIKACIJE

• Kada je neki segment prisutan više od 2x u diploida

• Nastaju jednostavnom translokacijom(pomak)

kromosomskog segmenta na novo mjesto u kromosomu

ili kao posljedica pomaka u sparivanju

homolognihkromosoma te krosingovera

• Utječu na fenotip zbog promjene u genskoj ravnoteži, no

manje su štetne od delecija jer nema gubitka

Slika br.26. Uduplavanje gena

genetičkog materijala

• Velika je važnost duplikacija u evoluciji novih gena; kada postoji više kopija nekog gena

otvorena je mogućnost mutacije i nastanka novih alela koji kontroliraju nova svojstva (geni za α i

β hemoglobin, vinske mušice)

10. INVERZIJE

• Inverzija je promjena u redoslijedu gena koja nastaje nakon 2

loma, rotacije segmenta za 180°, te ponovnog spajanja

• Kod inverzije nema gubitka niti duplikacije gena, ali zbog

inverznog redoslijeda gena u mejozi heterozigota nastaju

problemi pri sparivanju homolognih hromosoma

24

• Da bi se homologni hromosomi mogli pariti moraju napraviti inverzijsku omču

Slika br.27. Promjenau raspodjelu gena

Ako u omči dođe do krosing-overa nastat će problemi pri odvajanju hromosoma, tako da će 50%

gameta biti nefunkcionalno.

11. TRANSLOKACIJA

• Premještanje segmenta jednog hromosoma na drugi

nehomologni hromosom –jednosmjerna translokacija

• Recipročna translokacija–izmjenjivanje segmenata dva

nehomologna hromosoma

Slika br.28. premještanje djela hromosoma na drugi

12. ANEUPLODIJA

Označava broj hromosoma koji ne odgovara

tačnom proizvodu haploidnog (n) broja. Pod pojmom

aneuploidija podrazumijeva se numerički poremećaj

pojedinih hromosomskih tipova u inače diploidnom

kariotipu. Aneuploidija se kratko označava s 2n ±

1,2.

POLISOMIJE

25

Sika br.29. Aneuplodija

Trisomije: 2n+1

Tetrasomije 2n+2

MONOSOMIJE: 2n-1

Najčešći uzrok aneuplodije je:

- hromosomsko nerazdvajanje tokom prve ili druge mejotičke diobe kod žena i muškaraca.

13. PATAUOV SNIDROM

Trisomija 13

Bolest prvi put opisana 1960. godine (Patau sa saradnicima)

Učestalost sindroma: 1:5000

Patauov sindrom (Patau sa suradnicima 1960.god.) je poslije

Downova sindroma jedna od češćih trisomija autosoma

(1 : 5000 novorođenčadi) klinički karakteriziran vrlo teškim

Slika br.30 Kariotip

malformacijama mozga (arinencefalija), očiju (mikroftalmija ili anoftalmija), rascjepima usne,

čeljusti i nepca (heliognatopalatoshiza), polidaktilijom te anomalijama srca (defekti septuma),

bubrega (cistični bubrezi, potkovasti bubrezi) i probavnog trakta (malrotacije crijeva). Životna

prognoza je loša i većina djece umire u prvim mjesecima života.

26

Slika br.31. zečija usna, kod Patauovog sindroma slika br.32. Deformitet

nogu,pojava šestog prsta

14. SINDROM DOWN

Sindrom Down - trisomija 21 (47,XX,+21 ili 47,XY,+21)

na 21 autosomu je višak hromosoma.

Kliničku sliku Downovog sindroma (DS) je opisao

Lagdon Down 1866. god., a Lejeune je 1957. god. otkrio

trisomiju 21 kao genetski uzrok. To je najčešća

aneuplodija i javlja se s učestalošću od 1 : 770

Slika br.35. Kariotip

novorođenčadi, nešto češće kod dječaka nego kod djevojčica (3 : 2).

Karakterizira ga mentalna zaostalost, a pritom stupanj zaostalosti može varirati. Postoji znatno

postnatalno zaostajanje u tjelesnom razvoju i rastu.

Glava je smanjena opsega, a zatiljak pljosnat. Oči su koso postavljene, široko razmaknute

(hipertelorizam), na medijalnom očnom kutu postoji

nabor kože (epikantus), a uz obod šarenice bijele,

Brushfildove pjege.

Nos je malen, široka korijena.

Usta su malena, pa normalno velik jezik često

viri iz usne šupljine.

U dobi od 5 do 6 godina jezik postaje naglašeno

izbrazdan (lingua scrotalis).

27

Uške su gotovo uvijek loše formirane, malene i nisko postavljene.

Slika br.36. Dijete sa sindromom Down

Zubi su nepravilna oblika i broja, te kasno izbijaju.Šake su široke i kratke s kratkim prstima, a

česta je klinodaktilija (nagnutost 5. prsta u radijalnom smjeru). Na dlanovima može postojati

brazda četiriju prstiju (majmunska brazda). Zglobovi hiperfleksibilni. Otprilike 40% djece s

Downovim sindromom ima prirođenu srčanu manu. Šake su široke i kratke s kratkim prstima.

Česta su suženja zaliska ili arterije (stenoze) i urođeni nedostatak ili zatvaranje nekog normalnog

tjelesnog otvora ili kanala (atrezije), u ovom slučaju probavnog trakta, te smanjena otpornost

prema infekcijama.

Život je, u prosjeku, smanjen na polovicu u odnosu prema zdravoj populaciji, a u velikoj mjeri

ovisi o postojanju malformacija vitalnih organa i životnih uvjeta.

U pretpenicilinskoj eri trajanje života osoba s Downovim sindromom bilo je znatno kraće zbog

sklonosti prema infekcijama.

Djeca nikad ne dosegnu mentalne sposobnosti zdrave djece (kvocijent inteligencije u 15. godini

iznosi samo 40 - 50), a osobito im nedostaje sposobnost apstraktnog mišljenja.

Većina djece nije sposobna za školovanje i ostaje socijalno ovisna čitavog života.

Slika br.37. Kratki prsti, sindrom Down slika br.38. Mongoloidnost

SINDROM EDWARDS - trisomija 18 (47,XX,+18 ili 47,XY,+18)

28

Slika

br.39 Kariotip

Prvog bolesnika s trisomijom 18 opisao je Edwards godine 1960. Učestalost Edwardsova

sindroma iznosi

1 : 5000-8000 novorođenčadi, a kod djevojčica je taj sindrom češći nego kod dječaka (4:1).

Glavna su obilježja: intrauterina distrofija (hidramnion, mala posteljica, mala porođajna težina),

kraniofacijalna dismorfija (mikrocefalija ili hidrocefalija, izrazita dolihocefalija, mikroftalmija,

loše formirane uške, malen i uzak nos, malena mandibula, visoko nepce), kratak sternum,

anomalije srca, bubrega i probavnog trakta. Postoje i karakteristične fleksijske kontrakture prstiju

2. prst preko 3., a 5. preko 4.), što je vrlo izraženo u prvim tjednima života. Prognoza je također

loša, i većina djece umire tijekom prve godine života. Djeca koja žive duže

obično imaju manje izražene anomalije organa, ali imaju naglašenu mentalnu zaostalost.

29

Slika br. 40. I 41. Edwarsow sindrom

15. SINDROM KLINEFELTER

Uzrok nastanka

Osnovni poremećaj je prisustvo u kariotipu kombincije XXY hromosoma pola (jedan

hromosom X-ženskog pola u suvišku), dok 10-20% ima mozaični oblik kariotipa.

Slika br.43. Prikaz građe muškarca sa Klinefelterovim sindromom

30

Klinička slika

Klinička slika ovog sindroma nije posebno specifična, tako da se djeca sa

Klinefelterovim sindromom rijetko otkrivaju u doba novorođenčeta i prvim godinama života. U

periodu poslije puberteta razvijena klinička slika pokazuje: smanjene i tvrde testise, uvećanje

mlečnih žlijezdi (ginekomastiju) u polovini slučajeva, pretjerano duge ekstremitete, znakove

smanjenje mišićne mase (evnuhoidizma) i snage kao i potkožnog masnog tkiva, tanka, suha,

naborana koža, odsustvo maljavosti muškog tipa). Penis je smanjen.

Nalaze se i mikrocefalija (smanjena glava) i mentalna retardacija. Kod ovih osoba je također

mnogo češća pojava malignih oboljenja drugih organa i autoimunih oboljenja.

Moguće je da i mnoge osobe sa Klinefelterovim sindromom ostaju

neotkrivene.

Samo u manjeg broja bolesnika sa hromosomskim mozaicizmom, u periodu

poslije puberteta, mogu se u spermatogramu naći spermatozoidi – što

omogućava da oni postanu očevi.

Slika br. 45. Zakržljali testisi

Slika br. 44. Razvoj grudi kod muškarca

"Super žena"

31

Sindrom super žene javlja se kao posljedica nerazdvajanja hromosoma u prvoj mejotičkoj

diobi majke ili rijeđe zbog nerazdvajanja hromosoma u drugoj mejotičkoj diobi u majčine ili

očeve gametogeneze. Sindrom se javlja u obliku trostrukog (XXX) X spolnog hromosoma i

osobe su ženskog spola. Trisomija X kromosoma se nalazi kod jedne od 1000 žena. Na

novorođenčetu se ne može prepoznati da ima trisomiju X hromosoma, utvrđeno je jedino da im

je porođajna težina nešto niža od prosijeka. Kod djece sa trisomijom X spolnog hromosoma u

razvoju se primjećuje brži rast nego kod ostale djece te im je i konačna visina nešto veća od

prosječne. Noge su im često duže u usporedbi s dužinom tijela. Djevojčice s trisomijom X

hromosoma imaju i nižu tjelesnu težinu u usporedbi s visinom. Simptomi se ne pojavljuju na

licu. Poremećaji se ponekad javljaju i u reprodukciji u obliku izostanka menstruacije i

disfunkcije ovarijuma. U slučaju uspješne reprodukcije potomstvo će imati normalan kariotip.

Inteligencija djevojčica s 3 X spolna hromosoma je malo niža od većine njihovih vršnjaka.

Prosječan IQ im je 90 u odnosu na kontrolnu grupu vršnjaka kojima je IQ 100, te se teže

socijaliziraju.

16. SINDROM TURNER

Turner-ov sindrom (45, XO) je jedini tip monosomije koji preživljava kod čovjeka. Razlog je taj što u

žena koje imaju dva X hromosoma, u tjelesnim ćelijama je jedan X hromosom inaktiviran kroz čitav

život (Barr-ovo tijelo). Prema tomu ženama je za normalan život dovoljan aktivan jedan X hromosom.

Upravo taj jedan X hromosom je aktivan kod Turner-ovog sindroma. To su ženske osobe izrazito

niskog rasta, sa zadebljalim vratom (pterigij vrata), s nerazvijenim jajnicima i maternicom,

kardiovaskularnim defektima te nekim drugim tjelesnim abnormalnostima. Iz gore navedenog (jajnici,

maternica) može se zaključiti da su to sterilne ženske

osobe.

32

Slika br.46. Zadebljali vrat

Slika br. 48. Prikaz građe osoba sa Tournerovim sindromom

ZAKLJUČAK

Sposobnost mutiranja jedinstvena je osobina svih živih organizama. Ovo je osobina koja

omogućava život i evoluciju, jer bez mutacija, selekcija ne bi imala varijacija na koje bi

djelovala.

Npr. Plava boja očiju je genetska mutacija koja se pojavila prije šest do deset hiljada

godina, do kada su svi ljudi imali smeđu boju očiju. Svi plavooki ljudi na planetu su daleki

rođaci koji potječu od istog pretka, pokazalo je novo istraživanje profesora Hansa Eiberga

sa Sveučilišta u Kopenhagenu, objavljeno u časopisu “Human

Genetics“. Eiberg je ustanovio da se genetska mutacija desila u sjeverozapadnom dijelu

regije oko Crnog mora ili u području sjevernog Afganistana. Mutacija je, prema istraživanju,

utjecala na gen OCA2, koji je uključen u proizvodnju melanina, pigmenta koji daje boju kosi,

očima i koži. Mutacija je ograničila djelovanje gena, reducirajući proizvodnju melanina u irisu

oka. Da je mutacija gena bila potpuna, prvi plavooki čovjek bio bi albino.

33

Mutacije su slučajne promijene u nasljednom materijalu i ipak više imaju štetno, nego

korisno djelovanje, i predstavljaju ozbiljan problem kod čovjeka.

Velika je vjerovatnoća da većina ljudi sadrži nekoliko skrivenih recesivnih karaktera, za koje

nisu ni svjesni, i koji će , kada se nađu u homozigotnom stanju, imati štetno djelovanje.

te mutacije se mogu spriječiti još dok se nisu u potpunosti razvile, to znači da postupkom, koji se

zove amniocenteza možemo saznati zdravlje fetusa u utrobi majke. To je jednostavan proces,

koji ne oštećuje fetus, već samo uzima fetusove epitelne ćelije iz amnionske (plodne) vode.

Također je potrebna svaka mjera opreznosti da bi se spriječilo nepotrebno izlaganje X-

zracima ili nekom drugom visoko.energetskom zračenju.

Upravo zbog ovog, smatram genetiku vrlo značajnom naukom.

34