Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları,

Hematoloji Onkoloji E.A.H.

Çocuk Romatoloji Bölümü

Dr. Özge Başaran

17.12.2014

4 yaş, erkek, Ankara

Şikayet: Ateş, döküntü

Hikaye: 3 gün önce başlayan ateş,

Antibiyotik sonrası tüm vücudunda

yaygın döküntü

HASTANEMİZE BAŞVURU

Özgeçmiş: Özellik yok

Soygeçmiş: Özellik yok

1. derece kuzen evliliği

Fizik muayene

VA: 18,4 kg (50-75p) Boy:104 cm (50p)

TA: 120/80 mmhg KTA: 115/dk

Yüzde, gövdede, ekstremitelerde yaygın

basmakla solmayan makülopapüler döküntü

Bilateral servikalde konglomerasyon gösteren

yaygın LAP

KC ve dalak ele geliyor.

Tam kan sayımı : BK 21000/mm3, Hb 12 g/dl

Plt 94 000/mm3

ESH 80 mm/saat

CRP 8,8 mg/dl

TİT: protein +++, 1 eritrosit, 6 lökosit

Spot idrar prot/krea 4,41

Periferik yayma: Atipik hücre yok, %78 PMNL,

%10 lenfosit, % 12 monosit

Üre 32 mg/dl (11-39), kre 0,65 mg/dl (0,5-1,2)

Na 126mmol/L, K 4,78 mmol/L, Cl 94 mmol/L

T prot 8,0 g/dl (5,7-8), alb 3,1 g/dl (3,8-5,4)

AST 49 U/L (0-50), ALT 30 U/L (0-50)

Venöz Kan Gazı ph 7,44 HC03 25,4

Direkt coombs ++

Ferritin 307,3 ng/ml (23,9-336,2)

C3 39,5 mg/dl (83-177)

C4 5,58 mg/dl (12-36)

Lipid profili normal

IgG 2850

IgA 250

IgE 7410

ANA 3,7 (>1), Anti-ds DNA 38,1 (>25)

ABDOMİNAL USG: KC ve dalak boyutları

normalden büyük. Safra kesesi duvar kalınlığı

laminer tarzda ödemli, her iki böbrek parankim

ekojenitesi grade 1-2 artmıştır.

PAAG: Normal

EKO: Normal

KİA: Plazma hücrelerinde artış, %6 eozinofil

ÜRE KREATİNİN T. PROT. ALBUMİN PLT

44 0,83 8,0 3,1 79000

56 0,82 7 2,4 76000

90 2,03 6,4 1,7 78000

105 1,57 6,6 1,8 79000

119 1,87 6,1 1,6 77000

130 3,02 6,2 1,5 37000

Ateş, döküntü, LAP

Anemi, lökositoz, trombositopeni

DC ++

Hipokomplementemi

Nefrotik düzeyde proteinüri, hipoalbuminemi

İlerleyici BFT bozukluk

ANA , Anti-ds DNA (+)

ANA ve Anti-ds dna (-)(IFA)

ENFEKSİYONA İKİNCİL VASKÜLİT ?

HİPOKOMPLEMENTEMİK ÜRTİKERYAL

VASKÜLİT ?

SLE ?

BFT bozulma

Anüri

Enfeksiyon ?

Vaskülit ? SLE ?

HEMODİYALİZ

1G/K/GÜN 2 GÜN IVIG

30 MG/KG/GÜN 3 GÜN MPZ

TOXOPLAZMA (-)

RUBELLA IgM/IgG (-)/(-)

CMV IgM/IgG (-)/(-)

CMV PCR (-)

EBV VCA IgM/IgG (-)/(+)

PARVO VİRÜS IgM/IgG (-)/(-)

HEPATİT BELİRTEÇLERİ (-)

P-ANCA (-), C-ANCA (-)

Anti kardiyolipid ve fosfolipid antikorları (-)

Kryoglobulin (-)

CİLT BİYOPSİSİ

Epidermiste fokal alanda parakeratoz, seyrek eritrosit

varlığı, 1-2 alanda bazal tabakada vakuoler

dejenerasyon ve dermoepidermal bileşkede hasarlanma.

Üst dermisde yaygın eritrosit ekstravazasyonu, damar

endotellerinde şişme, stromada nadir nötrofil.

YORUM bulgular vasküliti kuvvetle düşündürmekle

birlikte vaskülitte beklenen damar duvarında nötrofil

varlığı ve fibrinoid nekroz olmadığından kesin vaskülit

tanısı verilememiştir.

ÜRE KREATİNİN ALBUMİN PLT C3/C4

130 3,02 1,5 79000 39/5,5

108 3,02 1,6 53000

92 2,03 2,3 115000

125 1,93 2,2 223000

200 1,34 2,1 319000

138 0,69 2,4 422000

53 0,43 2,4 416000

36 0,43 2,9 410000 73,7/14,3

HD

HD

HD

IVIG

MPZ

DC

BÖBREK BİYOPSİSİ

30 glomerülün bir kısmında hafif düzeyde mezengial

proliferasyon, bazı tübülüslerin lümeninde kristaloid

silendirler. Hafif düzeyde tübüler hasar, polarize

ışıkta intratübüler kristaloidlerin bir kısmının

birefrejens (sarı-yeşil çift kırılma) verdiği

görülmüştür. İki odakta intratübüler kalsifikasyon ve

bu alanlarda intersitisyel hafif düzeyde mononükleer

iltihabi hücre infiltrasyonu eşlik etmektedir.

İmmünfloresanda IgM ile glomerüllerde nonspesifik

zayıf mezengial boyanma izlenmiştir.

İntratübüler cast ve kristaloidler

Tübül hasarı, intersitisyel inflamasyon ve fibrozis

SON KONTROL

Üre 33 mg/dl, krea 0,59 mg/dl

Albumin 4,0 g/dl

Spot idrar prt/krea 0,07

C3 148 mg/dl C4 26,8 mg/dl

ANA (-) anti-ds DNA (-)

Prednizolon 35 mg/gün

EKO: 5-6 mm. boyutlarında perikardiyal efüzyon

TARTIŞMA

ATEŞ

LAP

DÖKÜNTÜ

PROTEİNÜRİ,

HİPOALBUMİNEMİ

BFT BOZULMA

TROMBOSİTOPENİ

DC ++

C3,C4 DÜŞÜKLÜĞÜ

ANA (+) (??)

• VİRAL

(EBV,PARVOVİRÜS) ?

• SLE ?

• DRESS ?

• HİPOKOMPLEMENTEMİK

ÜRTİKERYAL VASKÜLİT ?

PERİKARDİYAL

EFÜZYON

EBV MAKALESİ-SLE

EBV-SLE

Genetik ve kazanılmış bozukluklar

Klasik c’ yolağında bozukluk, MHC alel, IFN

yolaklarında bozukluk,

C1q’ya karşı kazanılmış antikorlar

EBV enfeksiyonunun kontrolünde bozukluklar

sonucunda nekrotik ve apoptotik materyalin

uzaklaştırılması engellenebilir. EBV ilişkili

otoantikorların oluşumları artar.

Sonuçta EBV enfeksiyonları çevresel bir patogenez

olarak lupusa eğilim yaratır.

DRESS

DRUG REACTION WITH EOSİNOPHILIA AND

SYSTEMIC SYMPTOMPS

Çocuklarda nadir.

İlaç ilişkili (2-8 hafta)

Cilt

Hematolojik (eozinofili, atipik lenfosit)

LAP

Sistem tutulumu (KC, böbrek)

Anti-epileptik

Allopürinol

Sulfasalazin

Dapson

Minoksilin

Vankomisin

Viral enfeksiyonlarda reaktivasyon

Herpes virüs

EBV reaktivasyonunda

Sitotoksik etki

CD8 lenfosit aktivasyonu

Virüslerin antijenik uyarımı

KLİNİK

İlaç => 2-8 hafta

Ateş, halsizlik

LAP (benign lenfoid hiperplazi)

Cilt tutulumu (tüm vücut alanının >%50, gövde, yüz

ve ekstremite)

Yüzde ödem, anjioödem (simetrik ve kalıcı) (%50)

Derin lezyonlar

Pullanma

Purpura

KLİNİK

Karaciğer

Böbrek (akut intersitisyel nefrit, proteinüri,

BFT bozulma)

Biyopsi => Tübülointersitisyel nefrit, lenfosit,

histiyosit ve eozinofilik infiltrasyon

Pulmoner ( İntersitisyel pnömoni, plevral

efüzyon)

BAL’da eozinofil ve CD 8 lenfosit

KLİNİK

KVS (eozinofilik miyokardit, perikardit)

Gastrointestinal sistem (diyare, mukozal erozyon,

kanama)

Pankreas (pankreatit)

Tiroid (geç dönemde otoimmün tiroidit)

SSS (ensefalit, menenjit)

Kas (miyozit, CK yüksekliği)

Periferik SS (polinörit)

Göz (üveit)

Cilt biyopsisi

Spongiozis, interfaz vakuolizasyon, süperfisiyal

dermisde, ağırlıklı olarak perivasküler alanda

lenfosit infiltrasyonu, eozinofiller ve dermal ödem

KLİNİK ŞÜPHE ???

Cilt bulguları

Ateş (38 - 40°C)

Yüz ödemi

Lenf nodlarında büyüme

İlaç ile temas hikayesi (anti epileptik ve

allopürinol)

Sistemik bulgular

Eozinofili ve atipik lenfositler

ATİPİK PREZENTASYON

İlaç alımı??

Cilt tutulumunun olmaması ya da geçici cilt

tutulumu

Eozinofili olmaması

Sistemik semptomların hafif olması ya da

olmaması

Var yok

>38 ‘C ateş 1 -1

LAP (en az iki yerde > 1cm) 1 0

Eozinofili: ≥700 ya da ≥ %10 │ ≥1500 ya da ≥ %20 1│2 0

Atipik lenfosit 1 0

Tüm vücut alanının ≥ %50 döküntü 1 0

Döküntü (≥ yüzde ödem, purpura, infiltrasyon, soyulma) 1 0

Cilt biyopsisi farklı tanıyı destekliyorsa -1 0

Organ tutulumu: bir │ iki ya da fazla 1│2 0

Hastalık süreci > 15 gün 0 -2

Farklı tanılar (kan kültürü, ANA, hepatit, mikoplazma ve

klamidya) ≥ 3 tanesi yapılmış ve negatif

1 0

<2 tanı dışlanır, 2-3: olabilir; 4-5 muhtemel; ≥ 6 kesin

• İLAÇ ÖYKÜSÜ ŞÜPHELİ

• EOZİNOFİLİ PY VE KİA YOK

• CİLT BİYOPSİSİ

DESTEKLEMİYOR

• C3 VE C4 DÜŞÜK??

HİPOKOMPLEMENTEMİK

ÜRTİKERYAL VASKÜLİT (HUVS)

Ürtiker

Histolojik olarak lökositoklastik vaskülit

gösterilmesi

UVHUV

HUVSİMMÜN KOMPLEKS OLUŞUMU

CİLT VE SİSTEMİK TUTULUM

HUVS

6 aydan uzun süredir devam eden kalıcı ya da

tekrar eden ürtiker

Artrit-artalji

GN

Üveit-episklerit

Karın ağrısı

HUVS

Tek başına

Birlikte görüldüğü durumlar

SLE

SJÖGREN

İLAÇ

VİRÜS (EBV, HEPATİT)

C3 VE C4 EKSİKLİĞİ

MALİGNİTE

ITP

KRİYOGLOBULİNEMİ

İBH

SOĞUK ÜRTİKER

Çevresel faktörler - antijen uyarımı, klasik

kompleman yolağında azalma

Genetik faktörler- *DNASE1L3, ailesel vakalarda

gösterilmiş SLE-HUVS

Konjenital kompleman eksiklikleri, C1q, C2

*Ozçakar ZB, Foster J 2nd, Diaz-Horta O, Kasapcopur O, Fan YS, Yalçınkaya F, Tekin

M. DNASE1L3 mutations in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Arthritis

Rheum. 2013 Aug;65(8):2183-9.

HUVS-KLİNİK

CİLT: Kaşıntılı, hassas, yanma hissi veren

ürtikeryal

72 saate kadar solup %35’inde purpura ve

hiperpigmentasyon

Anjioödem

HİSTOLOJİK BULGULAR

Postkapiller endotel hücrelerinde şişme ve hasar

Eritrosit ekstravazasyonu

Nükleer debris oluşumu ile fragmente olmuş

lökositler (lökositoklas)

Damar içi ve çevresinde fibrin birikimi

Perivasküler nötrofil infiltrasyon

İMMÜNFLORESAN: Dermal- epidermal

bileşkede Ig, fibrin ve c’ birikimi

HUVS- KLİNİK

KAS-İSKELET: Artrit, artalji, miyozit

RENAL: Proteinüri, hematüri, proliferatif GN,

kresentik GN, MPGN, TİN

Çocuklarda böbrek tutulumu daha ağır

PULMONER: Öksürük, dispne, hemoptizi, kronik

obsturiktif akciğer hastalığı (KOAH), astım,

plevral efüzyon

C1q antikorları- surfaktan ile çapraz rxn

HUVS- KLİNİK

OFTALMOLOJİK: Episklerit, üveit, konjuktivit

KVS: Perikardit, perikardiyal efüzyon, kapak

tutulumu

NÖROLOJİK: SSS, aseptik menenjit, periferik

nöropati

LABORATUVAR

ESH ↑

C3, C4, C1q düşme

C1q antikorları

ANA (+)

Anti-ds DNA (-)

EBV, hepatit belirteçler (+)

Tutulan sisteme göre BFT, KCFT, tam kan

sayımında

TANI KRİTERLERİ

(özgüllük düşük !!!)

MAJOR >6 Ay ürtiker 2 majör

Hipokomplementemi

MİNÖR Dermisde venülit En az 2 minör

Artrit ya da artaljia

GN

Üveit yada episklerit

Tekrarlayan karın ağrısı

C1q azalması

C1q düzeyi: 31,3 mg/dl (13-32)

C2: 113,2 % (80-120)

SLE-HUVS

HUVS, SLE’ nin spekturumunda olabilir !

SLE’ nin ilk başvuru şekli

Hastalığın ilerleyen dönemlerinde gelişebilir.

HUVS % SLE %

Malar raş 0 57

Diskoid raş 0 29

Fotosensitivite 0 33

Oral ülser 0 9

Artrit 50 92

Serozit Nadir 32

Renal 50 65

Nörolojik Nadir 70

Hematolojik Nadir 60

ANA 50 95

Anti-ds DNA <5 70

Ürtiker 100 17

Anjioödem 50 Nadir

KOAH 50 Nadir

Üveit 30 Nadir

Hipokomplementemi 100 62

Anti-C1q antikor 100 35

TEDAVİ SEMPTOMATİK

Antihistaminik, NSAİİ

Kolşisin, dapson

SİSTEMİK

Glukokortikoid

MMF, mtx, azotioprin, siklosporin, siklofosfamid

Kanakinumab, anakinra (patogenezde IL-1 etkisi)

Rituksimab

PROGNOZ

Prognozun ön görülmesi zor

UV => bening seyirli

Sistemik tutulumda prognoz daha kötü

Başlıca mortalite ve morbidite nedeni pulmoner

tutulum.

HUVS ??

• DÖKÜNTÜ

• C3 VE C4 DÜŞÜKLÜĞÜ

• HİSTOLOJİK VASKÜLİT ??

• BFT BOZULMASI, PROTEİNÜRİ

• C1q DÜZEYİ NORMAL

• ÜRTİKER HİKAYESİ YOK

• HİSTOLOJİK VASKÜLİT ??

SLE ??

• ANA (+/-) anti-ds DNA (+/-)

• Trombositopeni, DC +

• Serözit

• C3 ve C4 düşüklüğü

• C3 ve C4 hızla normale döndü

• ANA (-) leşmesi

• Böbrek biyopsisinde tutulum yok

ANA (-) SLE

Tüm SLE => %1-5’i ANA (-)

Yaş ve cinsiyet dağılımında fark yok

Cilt tutulumu daha sık

SSS ve böbrek tutulumu daha az

ANA immün komplekslerle birleşip indirekt IF

yöntemlerde gösterilemeyebilir. Zamanla immün

komplekslerden ayrışarak pozitifleşebilir.

Proteinürisi yoğun olan hastalarda böbrekten kayıp

SLE => YAŞ- CİNSİYET

Yaş küçüldükçe kız/erkek oranı da azalır.

Okul öncesi dönemde

Hastalık seyri daha kısa

Genetik bozukluk sıklığı daha fazla (C’ – C1q)

Enfeksiyon ile tetiklenme sıklığı fazla

Nöropsikiyatrik ve kardiyopulmoner sistem

tutulum sıklığı daha fazla

Prognozu daha kötü

Küçük yaş ve erkek cinsiyet => KÖTÜ PROGNOZ

KESİN TANI

TEDAVİ PLANI

TAKİP

TEŞEKKÜRLER…