ANKARA ÜNİVERİSTESİ

FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

YÜKSEK LİSANS TEZİ

YENİ BENZİMİDAZOL SCHİFF BAZLARININ SENTEZİ VE YAPILARININ

İNCELENMESİ

Gonca GÖNÜLALAN

KİMYA ANABİLİM DALI

ANKARA

2011

Her hakkı saklıdır

i

ÖZET

Yüksek Lisans Tezi

YENİ BENZİMİDAZOL SCHİFF BAZLARININ SENTEZİ VE YAPILARININ

İNCELENMESİ

Gonca GÖNÜLALAN

Ankara Üniversitesi

Fen Bilimleri Enstitüsü

Kimya Anabilim Dalı

Danışman : Doç. Dr. Sebla DİNÇER

Bu tez çalışmasında, 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin çeşitli

sübstitüe benzaldehitlerle verdiği kondenzasyon reaksiyonları incelenmiştir. 5-Amino-

6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol yeni bir benzimidazol türevidir. Halka kapanması

reaksiyonuyla elde edilen 2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin, nitrolama reaksiyonu

ürünü olan 5,6-dinitro-2-metil-1H-benzimidazol indirgenerek 5-amino-6-nitro-2-metil-

1H-benzimidazol sentezlenmiştir. Bu bileşiğin 2-hidroksibenzaldehit, 4-hidroksi

benzaldehit, 3-nitrobenzaldehit ve 4-nitrobenzaldehit gibi yapısında hidroksil ve nitro

grupları bulunduran aromatik aldehitlerle verdiği kondenzasyon reaksiyonlarıyla yeni

benzimidazol Schiff Schiff bazları elde edilmiş ve yeni benzimidazol türevlerinin

yapıları spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır.

Ağustos 2011, 65 sayfa

Anahtar Kelimeler: Benzimidazol, indirgenme reaksiyonları, Schiff bazları,

kondenzasyon reaksiyonları

ii

ABSTRACT

Master Thesis

SYNTHESIS AND STRUCTURE INVESTIGATION OF THE NEW

BENZIMIDAZOLE SCHIFF BASES

Gonca GÖNÜLALAN

Ankara University

Graduate School of Natural and Applied Science

Department of Chemistry

Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Sebla DİNÇER

In this study, the condensation reactions of 5-amino-6-nitro-2-methyl-1H-

benzimidazole with substituted benzaldehydes were investigated. 5-Amino-6-nitro-2-

methyl-1H-benzimidazole is a new benzimidazole derivative. Nitration reaction of 2-

methyl-1H-benzimidazole obtained by cyclisation reaction give 5,6-dinitro-2-methyl-

1H-benzimidazole and reduction of this compound produce 5-amino-6-nitro-2-methyl-

1H-benzimidazole. The new benzimidzaole Schiff bases were obtained by condensation

reaction of this compound with the substituted aromatic aldehydes such as 2-hydroxy

benzaldehyde, 4-hydroxybenzaldehyde, 3-nitrobenzaldehyde and 4-nitrobenzaldehyde

and the chemical structures of the new compounds were identified by spectroscopic

methods.

August 2011, 65 pages

Key Words: Benzimidazole, reduction reactions, Schiff bases, condensation reactions

iii

TEŞEKKÜR

Bu yüksek lisans tez çalışmasının her aşamasında bilgi, öneri ve yardımlarını

esirgemeyen, çalışmalarımı yönlendiren değerli danışman hocam Doç. Dr. Sebla

DİNÇER’e (Ankara Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı) en içten teşekkürlerimi

sunarım.

Çalışmalarım sırasında, yardımlarını benden esirgemeyen arkadaşlarım Arş Gör. Hakan

ASLAN, Kadir Taylan ÇETİN ve Dilara ÜNVER’e katkılarından dolayı teşekkür ederim.

Tez dönemim süresince, bana ilgi ve destekleri ile her zaman moral kaynağı olan, tüm

hayatım boyunca beni destekleyen aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım.

Gonca GÖNÜLALAN

Ankara, Ağustos 2011

iv

İÇİNDEKİLER

ÖZET ................................................................................................................................. i ABSTRACT ..................................................................................................................... ii TEŞEKKÜR ................................................................................................................... iii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ ................................................................ vi ŞEKİLLER DİZİNİ ...................................................................................................... vii ÇİZELGELER DİZİNİ ................................................................................................. ix 1. GİRİŞ ........................................................................................................................... 1 2. KURAMSAL TEMELLER ........................................................................................ 3 2.1 Benzimidazol .............................................................................................................. 3 2.2 Benzimidazollerin Sentez Metodları ....................................................................... 4 2.2.1 Hoebrecker Yöntemi .............................................................................................. 4 2.2.2 Phillips Yöntemi ..................................................................................................... 5 2.2.3 Karboksilik asit türevleri ile reaksiyonlar ........................................................... 7 2.2.4 Mikrodalga Yöntemi ............................................................................................ 15 2.3 Benzimidazol ve Türevlerinin Kullanım Alanları ................................................ 17 2.4 Schiff Bazlarının Sentezi......................................................................................... 20 2.4.1 Schiff bazlarının tautomerik yapısı .................................................................... 21 3. MATERYAL VE METOT ....................................................................................... 27 3.1 Materyal ................................................................................................................... 27 3.1.1 Kullanılan cihazlar ............................................................................................... 27 3.1.2 Kullanılan kimyasal maddeler ve çözücüler ...................................................... 27 3.2 Sentez Yöntemleri ................................................................................................... 28 3.2.1 Halka kapanması reaksiyonları .......................................................................... 28 3.2.1.1 2-Metilbenzimidazol sentezi ............................................................................. 28 3.2.1.2 2-Metil-4-nitro-1H-benzimidazol sentezi ........................................................ 28 3.2.2 Nitrolama reaksiyonları ...................................................................................... 29 3.2.2.1 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazole sentezi ...................................................... 29 3.2.2.2 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi .................................................. 29 3.2.3 İndirgenme reaksiyonları .................................................................................... 30 3.2.3.1 5,6-Diamino-2-metil-1H-benzimidazol sentezi ............................................... 30 3.2.3.2 5-Amino-6-nitro-1H-benzimidazol sentezi ...................................................... 30 3.2.3.3 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi ........................................ 31 3.2.4 Kondenzasyon reaksiyonları ............................................................................... 31 4. ARAŞTIRMA BULGULARI ................................................................................... 33 4.1 2-Metil-1H-benzimidazole Sentezi ......................................................................... 33 4.2 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazole Sentezi ............................................................ 33 4.3 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi ....................................................... 33 4.4 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi .............................................. 34 4.5 Azonaftol Türevinin Sentezi ................................................................................... 35 4.6 Schiff Bazlarının Sentezi......................................................................................... 36 4.6.1 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol .......................... 36 4.6.2 4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol .......................... 36 4.6.4 2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin ............ 38 5. TARTIŞMA VE SONUÇ .......................................................................................... 39 KAYNAKLAR .............................................................................................................. 42

v

EKLER ........................................................................................................................... 46 EK 1 IR SPEKTRUMLARI ......................................................................................... 47 EK 2 1H NMR SPEKTRUMLARI .............................................................................. 53 EK 3 LC/MS SPEKTRUMLARI ................................................................................. 58 EK 4 ORTEP DİYAGRAMLARI ............................................................................... 63 EK 5 PAKETLENME DİYAGRAMLARI ................................................................. 64 ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................... 65

vi

SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ

BI Benzimidazol BNS Benzotiyazol BTA Benzotriazol CAN Seryum Amonyum Nitrat DMP Dess-Martin Periodinan reaktifi DMSO Dimetilsülfoksit EtOH Etanol FTIR Fourier Transform Infrared HCl Hidroklorikasit I İndol İTK İnce Tabaka Kromatografisi NMR Nükleer Magnetik Rezonans t tek pik i ikili pik ii ikilinin ikilisi ü üçlü pik pç pik çokluğu

vii

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 2.1 Benzimidazol yapısı ........................................................................................... 3 Şekil 2.2 Benzimidazolün bazik yapısı ............................................................................. 3 Şekil 2.3 Benzimidazol rezonans formülleri ..................................................................... 4 Şekil 2.4 Hoebrecker yöntemi ile benzimidazol sentezi ................................................... 5 Şekil 2.5 Phillips yöntemi ile benzimidazol ve bisbenzimidazol sentezi.......................... 5 Şekil 2.6 Tiyoasetil karbonik asitlerin 1,2-diaminobenzen ile halka kapanması

reaksiyonu .......................................................................................................... 6 Şekil 2.7 Karboksilik asitlerle 1,2-diaminobenzenin polifosforik asit varlığında halka

kapanması reaksiyonu ........................................................................................ 6 Şekil 2.8 Antranilik ve p-amino benzoik asit ile 1,2-diaminobenzenin halka kapanması

reaksiyonu .......................................................................................................... 7 Şekil 2.9 Karboksamitlerin 1,2-diaminobenzenin ile halka kapanması reaksiyonu ......... 7 Şekil 2.10 Tiyabendazol sentezi ........................................................................................ 8 Şekil 2.11 Parbendazol sentezi .......................................................................................... 8 Şekil 2.12 Esterlerin 1,2-diaminobenzenin ile halka kapanması reaksiyonu .................... 8 Şekil 2.13 N-alkenilbenzimidazol-2-on sentezi ................................................................ 8 Şekil 2.14 Diesterler ile 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyonu.................... 9 Şekil 2.15 Anhidritlerle 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyon ...................... 9 Şekil 2.16 Diamino benzoik asit ile aldehitlerin halka kapanması reaksiyonu ............... 10 Şekil 2.17 CAN varlığında benzimidazol sentezi ........................................................... 10 Şekil 2.18 Amonyum metavadanat varlığında benzimidazol sentezi ............................. 11 Şekil 2.19 DMP ( 1,1,1-triasetoksi-1,1-dihidro-1,2,benziodoksol-3(1H)-on) yapısı ..... 13 Şekil 2.20 DMP varlığında benzimidazol sentezi ........................................................... 13 Şekil 2.21 DMP kullanılarak yapılan benzimidazol sentezi ve mekanizması ................ 13 Şekil 2.22 Mikrodalga yöntemi ile benzimidazol sentezi ............................................... 16 Şekil 2.23 Mikrodalga ile yapılan bisbenzimidazol sentezi ............................................ 16 Şekil 2.24 B12 vitaminin yapısı ....................................................................................... 18 Şekil 2.25 5-fluoro-2-(5’-nitro-2’-furil)benzimidazol .................................................... 19 Şekil 2.26 Biyolojik açıdan etkin bazı benzimidazol bileşikleri ..................................... 19 Şekil 2.27 Korozyon inhibitörleri: 2-merkaptobenzimidazol ve 2- aminobenzimidazol 20 Şekil 2.28 Schiff bazının oluşum reaksiyonu .................................................................. 20 Şekil 2.29 Schiff bazının mekanizması ........................................................................... 21 Şekil 2.30 Schiff bazlarında enol-imin keto-amin dengesi ............................................. 22 Şekil 2.31 Schiff bazlarında enol-imin keto-amin ve Zwitteriyonik form dengesi......... 22 Şekil 2.32 Naftaldimin Schiff-bazlarının nitro türevlerinin tautomerisi ......................... 25 Şekil 2.33 2,2’-dihidroksibifenil-3-karboksaldehitin Schiff bazı türevinin imin ve

enamin yapıları .............................................................................................. 25 Şekil 2.34 3-butiliminometil-2,2’-bifenolün FT-IR spektrumu a-KBr pellet, b-

kloroform, c- asetonitril ................................................................................ 26 Şekil 3.1 2-Metil-1H-benzimidazol sentezi .................................................................... 28 Şekil 3.2 2-Metil-4-nitro-1H-benzimidazol sentezi ........................................................ 28 Şekil 3.3 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazol sentezi ........................................................ 29 Şekil 3.4 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi ................................................. 30 Şekil 3.5 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi ......................................... 31 Şekil 3.6 Benzimidazol Schiff bazlarının sentezi ........................................................... 32

viii

Şekil 4.1 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol sentezi ........... 36 Şekil 4.2 3-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol sentezi ........... 37 Şekil 4.3 2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

sentezi ............................................................................................................. 38 Şekil 4.4 2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

sentezi ............................................................................................................. 38

ix

ÇİZELGELER DİZİNİ

Çizelge 2.1 CAN varlığında sentezlenen benzimidazol türevlerinin % verimleri .......... 11 Çizelge 2.2 Amonyum metavadanat varlığında sentezlenen benzimidazollerin %

verimleri ..................................................................................................... 12 Çizelge 2.3 DMP kullanılarak sentezlenen benzimidazollerin % verimleri ................... 14 Çizelge 2.4 Mikrodalga kullanılarak sentezlenenen benzimidazollerin % verimleri ..... 15 Çizelge 2.5 Mikrodalga kullanılarak sentezlenen bisbenzimidazollerin % verimleri..... 17

1

1. GİRİŞ

Heterosiklik bileşikler, biyolojik sistemlerdeki fonksiyonları nedeniyle önemli bir

bileşik sınıfını oluşturur. Bu bileşiklerin içinde benzimidazoller biyolojik aktivitelerinin

çeşitliliği nedeniyle ayrı bir yer tutar. Benzimidazollerin sentez ve kimyasal yapı-

aktivite ilişkilerine yönelik çalışmalar 19. yüzyılın sonlarından günümüze kadar çok

kapsaplı olarak yapılmıştır ve halen çalışılmaya devam edilmektedir.

Çalışmalar sonucu elde edilen pek çok benzimidazol bileşiği endüstride, tıp ve

farmasötik kimyada geniş bir kullanım alanına sahiptir. Buna karşılık, literatürde,

benzimidazol Schiff bazlarının sentezlerini ve biyolojik aktivitelerinin araştırılmasını

içeren az sayıda çalışma bulunmaktadır.

Schiff bazları, aldehit ve ketonların primer aminlerle verdiği kondensasyon ürünleridir.

Schiff bazları ilk defa 19. yüzyılda Hugo Schiff tarafından sentezlenmiştir. Schiff

bazlarının bilimsel alanda kullanılmaları 20. yüzyılda başlar. Günümüzde Schiff

bazlarını içeren pek çok patentli pigment ve boya çalışmaları yapılmaktadır. Boya

özelliğinin yanı sıra, bu bileşikler, tıpta izleme tekniklerinde, ilaç aktif maddesi olarak,

sıvı kristal üretiminde, HPLC cihazları gibi ileri teknoloji ürünlerinde de

kullanılmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda bazı bakterilere karşı antimikrobiyal

aktivitelerinin de olduğu tespit edilmiştir.

Bu tez çalışması 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin sübstitüe

aromatik benzaldehitler ile verdiği Schiff bazlarının sentezi ve kimyasal yapılarının

spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmasını kapsamaktadır.

Kondenzasyon reaksiyonlarında amin bileşiği olarak kullanılan 5-amino-6-nitro-2-

metil-1H-benzimidazol, yeni bir benzimidazol türevidir. Bir dizi reaksiyonla elde edilen

bu bileşiğin sentezinde önce 1,2-diaminobenzen ve asetik asitin verdiği halka

kapanması reaksiyonuyla 2-metil-1H-benzimidazol elde edilmiştir. Bu bileşiğin

nitrolanmasıyla 5,6-dinitro-2-metil-1H-benzimidazol ve seçici indirgenmeyle,

2

molekülün yapısında bulunan nitro gruplarından bir tanesi indirgenerek

aminobenzimidazol türevi sentezlenmiştir. Daha sonra bu bileşiğin 2-

hidroksibenzaldehit, 4-hidroksibenzaldehit, 3-nitrobenzaldehit ve 4-nitrobenzaldehit

gibi yapısında hidroksil ve nitro grupları bulunduran aromatik aldehitlerle verdiği

kondenzasyon reaksiyonları incelenerek yeni benzimidazol Schiff bazları elde

edilmiştir.

3

2. KURAMSAL TEMELLER

2.1 Benzimidazol

Benzimidazoller kristal yapılı, yüksek sıcaklıklarda eriyen bileşiklerdir. Benzimidazol,

imidazol ve benzen halkalarını içeren heterosiklik bir bileşiktir.

Şekil 2.1 Benzimidazol yapısı

İmidazol halkası, yapısında bulunan piridin azotundan dolayı bazik özellik göstermesine

rağmen, benzimidazol, imidazol ve benzen halkası arasındaki konjugasyondan dolayı,

imidazole göre daha zayıf bazik özellik gösterir (Hoffman 1953).

Benzimidazoller psödoasidik özellik gösterirler. Ancak N-H pirol protonunun

sübstitüsyonu ile psödoasidik karakter ortadan kalkar. Benzimidazoller asitlerle tuz

oluşturabilecek kadar bazik bileşiklerdir. Bazik özellikleri yapılarında bulunan piridin

azotunun proton bağlayabilme özelliğinden ileri gelir.

Şekil 2.2 Benzimidazolün bazik yapısı

N

N

H

1

2

34

5

6

7

N

H

N

N

H

N

H

H+

+

4

Benzimidazol için farklı rezonans formülleri Şekil 2.3’ de gösterilmektedir.

Şekil 2.3 Benzimidazol rezonans formülleri

Rezonans formüllerinden de görüldüğü üzere, azot üzerindeki elektronların benzen

halkasına geçmesiyle oluşan yapılar, 5(6) konumunun elektrofilik sübstitüsyona karşı

reaktif olmasını sağlamaktadır. Çok güçlü asidik şartlarda bile, elektrofilik sübstitüsyon,

heterosiklik halkaya değil, 5 numaralı karbona doğru gerçekleşir ve 5-monosübstitüe

benzimidazol türevi elde edilir (Ficken ve Fry 1963).

2.2 Benzimidazollerin Sentez Metodları

2.2.1 Hoebrecker Yöntemi

İlk benzimidazol 1872 yılında Hoebrecker tarafından sentezlenmiştir. Bu reaksiyonda 2-

nitro-4-metil-asetanilitin indirgenmesiyle 2,5(2,6)-dimetil benzimidazol elde edilmiştir

(Hoebrecker 1872).

N

H

N

H

N

H

N

H

N+

N

H

H

N+

N

H

H

N

H

N

H

N

H

N

H

..

..

..

..

....

N+

N

H

H

-

:

..

:

..

..

:

..

-

+

+

..

5

Şekil 2.4 Hoebrecker yöntemi ile benzimidazol sentezi

2.2.2 Phillips Yöntemi

1,2-Diaminobenzen ve karboksilik asitlerin, seyreltik HCl ile ısıtılması sonucu 2-

sübstitüe benzimidazol türevleri meydana gelir. Bu yöntemde mono karboksilik asitlerin

kullanılması ile 2-sübstitüe-1H-benzimidazol, dikarboksilik asitlerin kullanılması

durumunda ise bisbenzimidazol türevleri elde edilmektedir (Şekil 2.5), (Phillips 1942).

Şekil 2.5 Phillips yöntemi ile benzimidazol ve bisbenzimidazol sentezi

Blatt tarafından formik asit kullanılarak yapılan reaksiyonda 1H-benzimidazol verimi %

83-85, asetik asit kullanılarak yapılan reaksiyonda ise 2-metil benzimidazol verimi %

68 olarak bulunmuştur (Blatt 1946).

NH2

NH2

+ RCOOH

Seyreltik HCl N

NH

R

NH2

NH2

+Seyreltik HCl

HOOC-(CH2)n-COOH

N

NH

N

NH

(CH2)n

6

Bir başka çalışmada 1,2-diaminobenzen tiyoasetil karbonik asit türevleri ile

etkileştirilmiş ve 2-sübstitüe benzimidazoller elde edilmiştir (Şekil 2.6), (Ghosh 1938).

Şekil 2.6 Tiyoasetil karbonik asitlerin 1,2-diaminobenzen ile halka kapanması reaksiyonu

Her iki bileşiğin, potasyum hidroksit/alkol çözeltisinde ısıtılmasıyla 2-metil

benzimidazol elde edildiği de bilinmektedir.

Philips metodu 2-alkil benzimidazol türevlerinin elde edilmesinde iyi sonuç vermesine

karşın, bu metot, 2-aril benzimidazollerin sentezinde genellikle başarısızlıkla

sonuçlanmakta ya da reaksiyon verimi oldukça düşük olmaktadır. Sadece benzoik asitin

eser miktarda 2-fenil benzimidazol verdiği bulunmuştur (Phillips 1928).

1,2-diaminobenzen ve karboksilik asitlerle reaksiyonu ile, polifosforik asit (PPA)

eşliğinde yüksek verimle 2-alkil veya aril benzimidazol türevi bileşikler elde

edilmektedir (Şekil 2.7), (Hein 1957).

Şekil 2.7 Karboksilik asitlerle 1,2-diaminobenzenin polifosforik asit varlığında halka kapanması reaksiyonu

NH2

NH2

+ HOOCNHCSCH(COOC2H5)2

N

NH

CH(COOC2H5)2

NH2

NH2

+ HOOCNHCSCHCOCH3

COOC2H2

N

NH

CHCOCH3

COOC2H2

NH2

NH2

+

N

NH

R (Ar)HOOC - R (Ar)PPA

∆

7

Chhonker ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada da 1,2-diaminobenzen, PPA

eşliğinde antranilik ve p-amino benzoik asit ile etkileştirilmiş ve 2-sübstitüe

benzimidazol türevleri elde edilmiştir (Şekil 2.8), (Chhonker 2009).

Şekil 2.8 Antranilik ve p-amino benzoik asit ile 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyonu

2.2.3 Karboksilik asit türevleri ile reaksiyonlar

1,2-Diaminobenzen ve karboksamitlerin reaksiyonuyla 2-sübstitüe-1H-benzimidazoller,

dikarboksilikdiamitlerin kullanılmasıyla da bisbenzimidazoller elde edilebilmektedir

(Şekil 2.9).

Şekil 2.9 Karboksamitlerin 1,2-diaminobenzenin ile halka kapanması reaksiyonu

Yapılan bir çalışmada antihelmintik özellik gösteren tiyabendazol ve parbendazol bu

yöntem kullanılarak sentezlenmiştir (Şekil 2.10-2.11), (Townsend ve Wise 1990).

NH2

NH2

+

N

N

HNH2

PPA

190 - 195o

C

COOH

NH2

NH2

NH2

+

NH2

OH O

PPA

∆

N

N

H

NH2

NH2

NH2

+ RCONH2

N

NH

R

NH2

NH2

+ H2NOC-(CH2)n-CONH2

N

NH

N

NH

(CH2)n

8

Şekil 2.10 Tiyabendazol sentezi

Şekil 2.11 Parbendazol sentezi

1,2-Diaminobenzenin ve esterlerin reaksiyonu ile benzimidazol türevleri elde

edilebilmektedir (Şekil 2.12).

Şekil 2.12 Esterlerin 1,2-diaminobenzenin ile halka kapanması reaksiyonu

Kuethe ve arkadaşları (2007) tarafından yapılan bir çalışmada N-alkenilbenzimidazol-2-

on bileşiği 1,2-diaminobenzenin ve β-keto esterlerin kondenzasyonu sonucu elde

edilmiştir (Şekil 2.13).

Şekil 2.13 N-alkenilbenzimidazol-2-on sentezi

NH2

NH2

+

N

NH

N

S

N

S

O

NH2

Tiyabendazol

NH2

NH2

CH 3(CH 2)3 N

NH

CH 3(CH 2)3

NHCO 2CH 3

parbendazol

NCNHCOMe

O

NH2

NH2

+ RCOOR'

N

N

H

R

NH2

NH2

R

R1

O

CO2R

3

R2

H+, ∆ N

N

H

O

R1

CHR 2

R

9

1,2-Diaminobenzenin ve diesterlerin fosforik asit içinde azot altında yüksek sıcaklıkta

ısıtılması ile bisbenzimidazoller elde edilmektedir (Şekil 2.14).

Şekil 2.14 Diesterler ile 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyonu

Anhidritlerle etkileşim sonucu da benzimidazol türevleri elde edilebilmektedir (Şekil

2.15).

Şekil 2.15 Anhidritlerle 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyon

Aldehitlerden uygun bir yükseltgen vasıtasıyla da benzimidazoller elde edilmektedir.

Yapılan bir çalışmada 2,3-diamino benzoik asit çeşitli aldehitler ile etkileştirilerek

benzimidazol türevleri elde edilmiştir (Şekil 2.16), (Cheng 2005, Varala 2006)

NH2

NH2

+

N

NH

N

NH

(CH2)nROOC-(CH2)n-COOR

NH2

NH2

+ (RCO) 2O

N

NH

R

10

Şekil 2.16 Diamino benzoik asit ile aldehitlerin halka kapanması reaksiyonu

2007 yılında yapılan bir çalışmada da seryum amonyum nitrat (CAN) varlığında 1,2-

diaminobenzen çeşitli aldehitler ile etkileştirilmiştir (Şekil 2.17), (Kumar ve Joshi

2007).

Şekil 2.17 CAN varlığında benzimidazol sentezi

NH 2

NH 2

COOH

+ RCHO

CH 3OH, Cu(Ac) 2 , Na 2S

veya

CH 3OH, K 3Fe(CN) 6

N

NH

R

COOH

R=

N

N

N

, ,

NH2

NH2

+ RCHOCAN

N

N

H

R

11

Çizelge 2.1 CAN varlığında sentezlenen benzimidazol türevlerinin % verimleri

Aldehit Diamin Ürün Zaman (dk) Verim (%)

Amonyum metavadanat kullanılarak yapılan bir başka çalışmada, 1,2-diaminobenzen,

çeşitli sübstitüe aril aldehitlerle oda sıcaklığında, etanolde reaksiyona girerek %79-91

verimle 2-sübstitüe aril benzimidazolleri vermiştir (Şekil 2.18), (Jadhav vd. 2009).

Şekil 2.18 Amonyum metavadanat varlığında benzimidazol sentezi

NH2

NH2

+

H

O R NH4VO3, EtOH

N

N

H

R

12

Çizelge 2.2 Amonyum metavadanat varlığında sentezlenen benzimidazollerin % verimleri

Aldehit Ürün Zaman (dk) Verim (%)

Bu konuda yapılan bir başka çalışmada yükseltgen olarak Dess-Martin-Periodinan

(DMP, Şekil 2.19) kullanılarak yapılan benzimidazol sentezi yapılmıştır. Bu yöntemde

kısa sürede ve yüksek verimlerle 2-aril benzimidazoller elde edilmiştir (Şekil 2.20),

(Dabhade vd. 2009).

13

Şekil 2.19 DMP ( 1,1,1-triasetoksi-1,1-dihidro-1,2,benziodoksol-3(1H)-on) yapısı

Şekil 2.20 DMP varlığında benzimidazol sentezi

Aşağıda DMP kullanılarak yapılan benzimidazol sentezinin reaksiyon mekanizması

gösterilmiştir (Şekil 2.21).

Şekil 2.21 DMP kullanılarak yapılan benzimidazol sentezi ve mekanizması

İlk basamakta elde edilen imin bağına ikinci amin grubunun nükleofil olarak katılması

için DMP reaktifi reaksiyona girerek ortamdan proton uzaklaştırılmasını ve dolayısıyla

halka kapanmasını sağlamaktadır. Bu yöntemle yürütülen reaksiyonların verimleri

çizelge 2.3’te verilmiştir.

I

O

O

O O

O

CH 3

O

O

CH 3

CH 3

O

NH2

NH2

+H

O

Ar

DMP

1,4 - Dioksan

N

N

H

Ar

14

Çizelge 2.3 DMP kullanılarak sentezlenen benzimidazollerin % verimleri

Aldehit Ürün Zaman (dk) Verim(%)

15

2.2.4 Mikrodalga Yöntemi

Bazı benzimidazol türevleri, mikrodalga titreşimlerinin yardımıyla siklokondensasyon

reaksiyonu sonucunda, yüksek verimle elde edilebilmektedir (Bougrin ve Soufiaoui

1995, Brain ve Brunton 2002). Bu yöntem konvansiyonel ısıtma yönteminden daha

kolay ve kısa sürelidir. 2007 yılında yapılan bir çalışmada birçok benzimidazol türevi

mikrodalga (MD) kullanılarak sentezlenmiştir (Şekil 2.22), (Niknam ve Raviz 2007).

Çizelge 2.4’te mikrodalga kullanılarak sentezlenenen benzimidazollerin % verimleri

verilmiştir.

Çizelge 2.4 Mikrodalga kullanılarak sentezlenenen benzimidazollerin % verimleri

Karboksilik asit Zaman (dk) Ürün Verim (%)

16

Şekil 2.22 Mikrodalga yöntemi ile benzimidazol sentezi

1,2-Diaminobenzen ve dikarboksilik asitlerin mikrodalga titreşimlerinin yardımıyla

siklokondensasyon reaksiyonu sonucunda ise bisbenzimidazol sentezleri yapılmaktadır

(Şekil 2.23). Çizelge 2.5’te mikrodalga kullanılarak sentezlenenen benzimidazollerin %

verimleri verilmiştir.

Şekil 2.23 Mikrodalga ile yapılan bisbenzimidazol sentezi

NH2

NH2

+ (Ar) R COOH alümina - metan sülfonik asit

N

NH

R (Ar) mikrodalga titresimleri

NH2

NH2

+

alümina - metan sülfonik asitN

N

H

Y

N

H

N

mikrodalga titresimleri

HOOC - Y - COOH

Y = CH 2CH2 , CH 2SCH2 ,CH 2OCH2

Y=

N

O

O

,

17

Çizelge 2.5 Mikrodalga kullanılarak sentezlenen bisbenzimidazollerin % verimleri

Dikarboksilik asit Zaman (dk) Ürün Verim (%)

2.3 Benzimidazol ve Türevlerinin Kullanım Alanları

Benzimidazol bileşikleri çok sayıda doğal maddenin yapısında bulunduğu için bu

bileşikler üzerine bütün dünyada çok sayıda araştırma yapılmıştır. Bunun sonucu olarak

benzimidazol bileşiklerinin kimyası hızlı bir şekilde gelişme göstermiştir (Verdasco vd.

1994). Yapılan araştırmalarda bu bileşiklerin, antidepresif, analjezik, antihistaminik,

trankilizan, antifungal, nöroleptik, antimikrobiyal, antikanser, antiaritmik ve daha bir

çok başka etkileri bulunmuştur. Bazı araştırmacılar benzimidazol bileşiklerinin

antihipoksik etkiye sahip olduklarını ve vücudun akut oksijen azlığı durumunda oksijen

oranını yükselttiğini belirlemişlerdir (Şekil 2.24), (Alamgir vd. 2007).

Benzimidazol halka sistemi üzerinde bugüne kadar yapılan çalışmalarda, antimikrobiyal

etkinlik açısından aromatik halkanın 1., 2. ve 5. konum sübstitüsyonlarının önemi dikkat

18

çekmektedir. Özellikle B12 vitaminin molekül yapısında 5,6-dimetilbenzimidazolün

belirlenmesiyle benzimidazol türevlerinin farmakolojik ve fizyolojik açıdan önemi

artmıştır (Şekil 2.24).

Şekil 2.24 B12 vitaminin yapısı

Abou-Shadi ve arkadaşları 1. ve 6. konumda alkil, 5. konumda nitro grubu taşıyan

benzimidazol türevlerinin mikroorganizmalara karşı etkili olduğunu bildirmişlerdir

(Abou-Shadi vd. 1979). Bir başka çalışmada 2., 5. ve 7. konumlarda çeşitli

sübstitüentler içeren benzimidazol türevleri, antibakteriyel aktivite yönünden

incelendiğinde 2. konumda 2-piridil grubunun, 5. konumda metoksi, etoksi,

triflorometil, nitro ve klor gruplarının etki açısından önemli sübstitüentler olduğu

belirlenmiştir (Hisano vd. 1982).

De Meo ve arkadaşları, 5-fluoro-2-(5’-nitro-2’-furil)benzimidazolün ve kendisine

karşılık benzoksazol bileşiklerini antimikrobiyal ve antifungal aktiviteler yönünden

karşılaştırmışlar; benzimidazol türevinin daha üstün olduğunu bulmuşlar ve sonuç

olarak, imidazol halkasındaki -NH- grubunun bu sınıf bileşikler için biyolojik aktivitede

önemli rol oynadığını bildirmişlerdir (Şekil 2.25), (De Meo vd. 1989).

19

Şekil 2.25 5-fluoro-2-(5’-nitro-2’-furil)benzimidazol

Günümüzde sübstitüe benzimidazol bileşiklerinden lansoprazol, pantoprazol ve benzeri

bazı bileşikler proton pompası inhibitörü ve H2 reseptör blokeri olarak yaygın bir

şekilde kullanılmaktadırlar (Şekil 2.26).

Şekil 2.26 Biyolojik açıdan etkin bazı benzimidazol bileşikleri

Bunun yanı sıra benzimidazol türevleri metal ve alaşım yüzeyler için korozyon

inhibitörü olarak endüstriyel işlemlerde kullanılırlar. Benzimidazol halkasının

elektronik yapısı incelenecek olursa, heteroatom üzerindeki elektronların metal

yüzeyiyle koordinasyon bağı yaptığı görülür. Dolayısıyla azot üzerindeki elektron

yoğunluğu nedeniyle tüm azotlu heterohalkalı bileşikler gibi, benzimidazoller de

kuvvetli adsorpsiyon özelliğine sahip korozyon inhibitörleridir (Şekil 2.27), (Popova vd.

2007).

N

NH

H3CO

S

O

N

CH3

CH3 OCH3

Esomeprazol

N

NH

S

O

CH2 N

OCH2CF3

CH3

Lansoprazol

O N

NH

NHOCH3

O

Mebendazol

N

NH

S

F2HCO

N

OCH3H3CO

O

Pantoprazol

20

Şekil 2.27 Korozyon inhibitörleri: 2-merkaptobenzimidazol ve 2- aminobenzimidazol

2.4 Schiff Bazlarının Sentezi

Schiff bazları, aldehit ve ketonların primer aminlerle verdiği kondenzasyon ürünleridir.

Bu bileşikler, önce Hugo Schiff tarafından sentezlenmiş ve Pfeiffer tarafından

koordinasyon kimyasında ligand olarak kullanılmıştır.

Bu reaksiyonlar sonucu, karbon-azot çift bağı –CH=N içeren azometin veya imin

bileşikleri elde edilir. Karbonil bileşiği aldehit ise oluşan bağa “azometin” veya

“aldimin”, keton ise oluşan bağa “imin” veya “ketimin” adı verilir. (Şekil 2.28), (Tüzün

1996).

Şekil 2.28 Schiff bazının oluşum reaksiyonu

Söz konusu olan kondenzasyon reaksiyonlarında imin oluşumu pH’a bağlıdır.

Reaksiyonun ilk basamağında aminle karbonil grubunun kondenzasyonundan bir

karbonil amin ara bileşiği meydana gelir. İkinci basamakta ise bu karbonil amin ara

bileşiğinin dehidratasyonu sonucu Schiff bazı oluşur (Şekil 2.29).

N

N

H

SH

N

N

H

NH2

21

Şekil 2.29 Schiff bazının mekanizması

Aldehitler ketonlardan daha kolay reaksiyon verir. Ayrıca, yapıda elektron çekici R

gruplarının bulunması ve rezonansa uygun gruplar imin bileşiğinin kararlılığını artırır.

Schiff bazları bazik ortamlarda kararlı oldukları halde, asitli ortamlarda kolaylıkla

hidroliz olurlar. Aromatik aminlerin Schiff bazları alifatik bileşiklerden oluşan

ürünlerden daha kararlı ve hidrolize karşı dirençlidir.

2.4.1 Schiff bazlarının tautomerik yapısı

Tautomerler, farklı bir düzende yerleşmiş olan atomların hızlı bir şekilde birbirlerine

dönüşerek oluşturdukları izomerlerdir. Proton tautomerizminde oynak hidrojen birden

fazla farklı merkezde yer alır. 2-Hidroksibenzaldehitlerden hazırlanan Schiff bazlarında

molekül içi hidrojen bağı (N-H….O veya N….H-O) iki tiptir. İmin grubuna göre orto

pozisyonunda bulunan hidroksil grubu ile imin azotu arasındaki hidrojen bağları,

molekülün stereokimyasına bağlı olarak oluşmaktadır. Bazı hallerde, hidrojen atomu

hidroksil grubuna göre tamamen azot atomuna aktarılmaktadır. Diğer bir değişle, enol-

22

imin/keto-amin dengesi baskın olarak keto-amin tarafına kaymaktadır (Şekil 2.30),

(Costamagna vd. 1992, Asiri ve Badahdah 2007).

Şekil 2.30 Schiff bazlarında enol-imin keto-amin dengesi

OH formu (II) enol-imin olarak adlandırılırken NH formu hem keto-amin (I) hem de

zwitteriyonik formda (III) bulunabilir (Şekil 2.31).

Şekil 2.31 Schiff bazlarında enol-imin keto-amin ve Zwitteriyonik form dengesi

23

Her bir tautomer için karakteristik bir hidrojen bağı vardır. OH tautomerde O-H…N

molekül içi hidrojen bağı gözlenirken NH tautomerde N-H…O molekül içi hidrojen

bağı gözlenmektedir. (III) yapısındaki gözlenen hidrojen bağı diğerlerinden farklı olarak

iyonik yapıdadır (N+-H…O-).

2-Hidroksi benzaldehitlerden ve naftaldehitlerden elde edilen Schiff bazlarının

tautomerisi ilk defa Dudek ve Holm tarafından 1961 yılında 1-hidroksinaftaldimin

bileşiklerinde gösterilmiştir. Daha sonra yapılan çalışmalarda UV ve 1HNMR

spekroskopik yöntemleri ile tautomerleşmenin baskın formunun polar çözücülerde keto-

amin, apolar çözücülerde ise enol-imin formunun olduğu bulunmuştur.

Genel olarak keto-amin formunun polar çözücüde baskın form olduğu, polar çözücüde

alınan UV spektrumunda 400 nm den büyük dalga boylarında yeni bir absorpsiyon

bandının oluşması ile kanıtlanmıştır.

Hidrojen bağının varlığı 1H-NMR, IR spektroskopik yöntemleri ile desteklenmiştir. IR

spektrumlarında hidrojen bağı oluşturmuş o-hidroksi Schiff bazlarında 2300–3300 cm-1

arasında geniş bir band, hidrojen bağı yapmamış bileşiklerde 3600 cm-1 de O-H gerilme

titreşimi gözlenmiştir (Freedman 1961).

Öte yandan, yapısında hidroksil grubu bulanan Schiff molekül içi hidrojen bağı

oluşması ile beşli ya da altılı halka oluşturabilecek yapılar gözlenmiştir. Altılı halkanın,

beşli olana göre daha kuvvetli olduğu sonucu spektroskopik yöntemlerle bulunmuştur.

Salisilaldehit Schiff bazlarında, aldehitin -OH grubu ile imin azot atomu arasında çok

şiddetli hidrojen bağı vardır. Bu bağ kristallografik çalışmalarda hidrojen, azot ile

kovalent bağ yapmış olarak bulunabilir.

Yapılan pek çok spektroskopik çalışmada o-hidroksi aromatik aldehitlerin (özellikle

naftaldiminlerin ve salisilaldiminlerin) Schiff bazı türevlerinin (Ar-CH=N-Ar) keto-

24

amin ve enol-imin yapıları incelenmiştir. Fotokimyasal ya da termokimyasal olarak

gerçekleşen OH····N, NH····O ya da O····H····N molekül içi proton transfer

reaksiyonu düzlemsel veya düzlemdışı iskelette büyük ölçüde etki yaptığı ve π

elektronik sitemde değişikliğe sebep olduğu gözlenmiştir. Tautomerik denge ise

moleküller arası hidrojen bağlarından etkilenmektedir (Claramunt vd. 2006, Allegretti

vd. 2007,). Yapılan araştırmalar göstermiştir ki, salisaldimin Schiff bazlarının enol-imin

tautomerik formları kristal halde daha kararlı iken naftaldiminlerin keto-amin ve enol-

imin formlarının her ikisi de kararlıdır.

Tautomerik formları fenil halkasında bulunan sübstitüentler değil, aromatik aldehit

grubunun belirlediği bilinmektedir. Yine de kristal haldeki salisilaldiminlerin keto-amin

formunun dengelenmesi özel grupların sübstitüsyonuyla sağlanabilmektedir.

Popovi’c tarafından yapılan bir araştırmada, örnek olarak katı 5-nitro-N-

salisilidinetilaminin bileşiğinin tautomerisi incelenmiş ve bu bileşiğin moleküler

yapısındaki molekül içi O-····H-N+ bağı gösterilerek, zwitter iyonik kinoid formun

oluşumunda, elektron yoğunluğunun dağılımı konusunda moleküler geometrisinin

baskın olduğu gözlemlemiştir.

Öte yandan iyonik hidrojen bağının aromatik fenil halkası ve azot üzerindeki hidrojen

atomundan oluştuğu ve salisilaldiminin -NH tautomer yapısını kararlı yaptığı

gözlenmiştir (Golubev 2007).

-NH formunun zwitter iyonik karakterdeki tautomeri, moleküler polariteyi ve

moleküller arası etkileşimleri kuvvetlendirdiği ve p-nitro türevinin kloroform içerisinde

enolimin formunun baskın olmasına karşılık, keto-amin yapısının o- ve m- türevlerine

göre daha kararlı olduğu da gösterilmiştir (Şekil 2.32), (Gao vd. 2003, Popovi’c vd.

2004).

25

Şekil 2.32 Naftaldimin Schiff-bazlarının nitro türevlerinin tautomerisi

2003 yılında Wojciechowski tarafından yapılan bir başka araştırmada, 2,2’-

dihidroksibifenil-3-karboksaldehit ile para-sübstitüe anilinlerin yeni Schiff bazı türevleri

incelenmiştir (Şekil 2.33). Çalışma sonucunda genellikle Schiff bazlarının enamin

formlarının çözeltide baskın olduğu gösterilmiştir. Proton transferi ise sadece 2,2’-

dihidroksibifenil-3-karboksaldehit ve N,N-dimetilanilinin verdiği Schiff bazı türevi için

katı fazda görülmüştür.

Şekil 2.33 2,2’-dihidroksibifenil-3-karboksaldehitin Schiff bazı türevinin imin ve enamin yapıları

Aynı çalışmada genel olarak Schiff bazlarının kloroform ve asetonitrildeki FT-IR

spektrumlarının katı haldeki spektrumlardan gözle görülür ölçüde farklı olduğu

bulunmuştur (Şekil 2.34). Bu farklılığın O····H-N ve O····H-O molekül içi hidrojen

bağlarının, kristal yapının bozulmasından sonra bağ uzunluklarının değişmesine katkısı

olmuştur.

26

Şekil 2.34 3-butiliminometil-2,2’-bifenolün FT-IR spektrumu a-KBr pellet, b- kloroform, c- asetonitril

Spektrumlar incelendiği zaman, kloroform ve asetonitril ortamlarında O····H-O

hidrojen bağındaki proton hareketlerinin 3306 ve 3400 cm-1 de bant verdiği görülür. Bu

değer, çözeltideki hidrojen bağlarının, katı fazdaki hidrojen bağlarından daha zayıf

yapıda olduklarını göstermiştir (Wojciechowski vd. 2003).

Öte yandan, Schiff bazlarının yapısında bulunan molekül içi hidrojen bağlarının

maddelerin fiziksel özellikleri olduğu kadar biyolojik özelliklerini de belirlediğini

kanıtlamak amacıyla yapılan çalışmalar giderek ilgi çekmeye başlamıştır.

27

3. MATERYAL VE METOT

3.1 Materyal

3.1.1 Kullanılan cihazlar

Sentezlenen bileşiklerin IR spektrumları Jasco FT/IR-420 Fourier cihazı ile KBr disk

yöntemi ve doğrudan saf katı numune verilerek kaydedilmiştir. 1H NMR (DMSO-d6) ve

LC-MS spektrumları sırasıyla Varian mercury 400 High performance Digital FT-NMR

ve Waters 2695 Alliance Micromass ZQ cihazıyla Elektrosprey iyonizasyon (ESI)

yöntemi uygulanarak kaydedilmiştir. Reaksiyonları izlemek ve ürünün saflığını kontrol

etmek amacıyla Silika jel 60 F254 alüminyum plaklar (Merck) ve 254 ve 366 nm dalga

boyundaki UV lambası kullanılmıştır (Camag UV Lambası).

3.1.2 Kullanılan kimyasal maddeler ve çözücüler

Sentez çalışmalarında, 2-hidroksi benzaldehit (Fluka), 4-hidroksi benzaldehit (Fluka), 3-

nitrobenzaldehit (Fluka), 4-nitrobenzaldehit (Fluka), sodyum hidroksit (Riedel-de

Haen), izopropil alkol (Fluka), dietileter (Fluka), hidroklorik asit (Fluka), sülfürik asit

(Fluka), nitrik asit (Fluka), formik asit (Fluka) dumanlı nitrik asit (Fluka), Na2S.9H2O

(Aldrich), metanol (Fluka), etanol (Fluka), toluen (Aldrich), aseton (Fluka), asetik asit

(Merck), kükürt (Fluka), 1,2-diaminobenzen (Merck), kloroform (Fluka), 4-nitro-1,2-

diaminobenzen ( Merck) kullanılmıştır.

28

3.2 Sentez Yöntemleri

3.2.1 Halka kapanması reaksiyonları

3.2.1.1 2-Metilbenzimidazol sentezi

1,2-Diaminobenzen, asetik asit ve hidroklorik asit ile 2 saat geri soğutucu altında

kaynatılır. Karışım soğutulur ve su ilave edilir. Ürün ayrılarak etanolden kristallendirilir

(Şekil 3.1). Sarı renkli, % 75 verimle elde edilen ürünün erime noktası 175 °C olarak

belirlenmiştir (Joseph vd. 1951).

Şekil 3.1 2-Metil-1H-benzimidazol sentezi

3.2.1.2 2-Metil-4-nitro-1H-benzimidazol sentezi

1,2-Damino-3-nitrobenzen, asetik anhidrit ve hidroklorik asit ile 2 saat geri soğutucu

altında kaynatılır. Karışım soğutulur ve su ilave edilir. Ürün ayrılarak etanolden

kristallendirilir (Şekil 3.2). Sarı renkli, % 70 verimle elde edilen ürünün erime noktası

223-224°C olarak belirlenmiştir (Joseph vd. 1951).

Şekil 3.2 2-Metil-4-nitro-1H-benzimidazol sentezi

NH2

NH2

CH 3COOH / ∆

N

N

H

CH3

NH2

NH2

O2N

CH3COOH / H2O

N

N

H

CH3

O2N

∆

29

3.2.1.3 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazol sentezi

1,2-Diamino-4-nitrobenzen, asetik anhidrit ve derişik hidroklorik asit ile 3 saat geri

soğutucu altında kaynatılır. Soğutulan karışım amonyak ile bazik yapılır. Ürün ayrılır ve

su ile yıkanır. Etanolden kristallendirilen ve % 65 verimle elde edilen renksiz ürünün

erime noktası 220-221°C’dir (Şekil 3.3).

Şekil 3.3 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazol sentezi

3.2.2 Nitrolama reaksiyonları

3.2.2.1 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazole sentezi

Buz banyosunda bulunan 2-metil-1H-benzimidazole nitrik asit ve sülfürik asit ilave

edilir. 1 saat kadar geri soğutucu altında kaynatılır. Reaksiyon tamamlandıktan sonra

karışım buza dökülür ve çözelti amonyak ile bazik yapılır. Oluşan ürün süzülür, su ile

yıkanır ve etanolden kristallendirilir. Sarı renkli, % 75 verimle elde edilen ürünün erime

noktası 220-221 °C olarak belirlenmiştir (Joseph vd. 1951, Rabinowitz 1951, Hoover ve

Day, 1955).

3.2.2.2 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi

Buz banyosunda, 2-metil-1H-benzimidazole nitrik asit ve sülfürik asit ilave edilir. 1 saat

kadar geri soğutucu altında kaynatılır. Reaksiyon tamamlandıktan sonra karışım buza

dökülür ve çözelti amonyak ile bazik yapılır. Oluşan ürün süzülür, su ile yıkanır ve

NH2

NH2

O2N

CH3COOH / H2O

N

N

H

CH3

O2N

∆

30

etanolden kristallendirilir (Şekil 3.4). Sarı renkli, % 70 verimle elde edilen ürünün erime

noktası 228-229 °C olarak belirlenmiştir (Kazimierczuk ve Shugar 1989, Dinçer vd

2011).

Şekil 3.4 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi

3.2.3 İndirgenme reaksiyonları

3.2.3.1 5,6-Diamino-2-metil-1H-benzimidazol sentezi

5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazolün, Sn/HCl ile reaksiyonu sonucu 5,6-diamino-2-

metil-1H-benzimidazol dihidroklorür oluşur. Elde edilen bileşik renksizdir ve erime

noktası 360 °C’den büyüktür. (Ficken ve Fry 1963, Boruszczak ve Kraska 1999).

3.2.3.2 5-Amino-6-nitro-1H-benzimidazol sentezi

Literatürde dinitro bileşiklerinin seçici indirgenmesi ile ilgili olarak sınırlı sayıda

çalışma bulunmaktadır (Kumar 2001). 4,6- ve 5,6-dinitrobenzimidazol bileşiklerinin

seçici indirgenme reaksiyonları sodyum polisülfür çözeltisi kullanılarak yapılmıştır.

Ürün olarak elde edilen 4-amino-6-nitro-1H-benzimidazol ve 5-amino-6-nitro-1H-

benzimidazolün erime noktaları sırasıyla 245-247°C ve 222-223 °C olarak verilmiştir

(Porter 1973, Dinçer 2002)

N

N

H

CH3

HNO3 / H2SO4 / ∆

N

N

H

CH3

O2N

O2N

31

3.2.3.3 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi

Literatürde 4-amino-6-nitro-1H-benzimidazol ve 5-amino-6-nitro-1H-benzimidazol

bileşiklerinin sentezleri için verilen seçici indirgenme reaksiyon şartları, tarafımızdan

5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi için de uygulandı (Şekil 3.5). Böylece

literatürde bulunmayan bir yöntemle ve yüksek verimle aminobenzimidazol türevi

sentezlendi.

Şekil 3.5 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi

3.2.4 Kondenzasyon reaksiyonları

Literatürde heterosilik bileşiklerinin Schiff bazları önemli bir yer tutmaktadır

(Shagidullin vd. 2004, Sanz vd. 2005, Schilf vd. 2005). Bu çalışmada planlanan yeni

benzimidazol Schiff bazlarının sentezi için sübstitüe aromatik benzaldehitler

kullanılmıştır. Hidroksi, metoksi, nitro, klor ve brom grupları içeren benzaldehitlerden,

halojenler ve metoksi grupları gibi elektron salıcı grupların, karbonil karbonunun

etkinliğini azaltarak, kondenzasyon reaksiyonunu engellediği gözlenmiştir. Hidroksil

grubunun benzen halkasının 2-konumunda olması molekül içi hidrojen bağı oluşumunu

sağladığı için elde edilen imin bileşiği kararlılık kazanmıştır ve bu bileşik yüksek

verimle elde edilmiştir.

Schiff bazlarının genel sentez yöntemi şöyledir: 1:1.2 mol oranlarında 5-amino-6-nitro-

2-metil-1H-benzimidazol:benzaldehit metanol içinde, 1-8 saat süreyle geri soğutucu

altında kaynatılır. Soğutulan çözeltide çöken Schiff bazı süzülerek aseton, kloroform,

N

N

H

CH3

O2N

O2N

Na2S / S / ∆ N

N

H

CH3

NH2

O2N

32

benzen vb çözücülerle yıkandıktan sonra uygun bir çözücüden kristallendirilir (Şekil

3.6).

Şekil 3.6 Benzimidazol Schiff bazlarının sentezi

33

4. ARAŞTIRMA BULGULARI

4.1 2-Metil-1H-benzimidazole Sentezi

1,2-Diaminobenzen (5,0g; 46 mmol), 20mL asetik asitle 1 saat geri soğutucu altında

kaynatıldı. Reaksiyon tamamlandıktan sonra karışım soğutularak bazik oluncaya kadar

katı NaOH ilave edildi. Oluşan açık krem renkli ürün süzülerek ayrıldı ve sudan

kristallendirildi. Verim 3.2 g; % 80, e.n: 175°C.

4.2 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazole Sentezi

2-Metil-1H-benzimidazol (10 g; 8 mmol) etüvde kurutulduktan sonra bir balona alındı.

Üzerine su-buz banyosunda 15 mL H2SO4 ilave edildi. Daha sonra geri soğutucu altında

yavaş yavaş karıştırılarak çözeltiye damlatma hunisi ile damla damla 20 mL dumanlı

HNO3 ilave edildi. Karışım 30 dakika geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon

tamamlandıktan sonra çözeltinin pH değeri 8-9 oluncaya kadar NH3 ilave edildi. % 90

verimle sarı renkli dinitro bileşiği çöktürüldü ve ham ürün süzülerek ayrıldı ve sulu

etanolden kristallendirildi. Verim 7.3 g; % 80, e.n: 220-221 °C.

4.3 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi

2-Metil-1H-benzimidazol (10 g; 8 mmol) etüvde kurutulduktan sonra bir balona alındı.

Üzerine su-buz banyosunda 25 mL H2SO4 ilave edildi. Daha sonra geri soğutucu altında

yavaş yavaş karıştırılarak çözeltiye damlatma hunisi ile damla damla 45 mL dumanlı

HNO3 ilave edildi. Karışım iki saat geri soğutucu altında kaynatıldı. Azot oksit

gazlarının çıkışı tamamlandıktan sonra çözelti buza döküldü. Çözeltinin pH değeri 8-9

oluncaya kadar NH3 ilave edildi. % 90 verimle sarı renkli dinitro bileşiği çöktürüldü ve

ham ürün süzülerek ayrıldı.

34

Elde edilen ham ürün 5,6- ve 4,6-dinitro izomerlerinin karışımıdır. (e.n. : 186-209 °C)

Ürünün yaklaşık olarak % 90’ı 2-metil-5,6-dinitro-benzimidazol olarak elde edilmiştir.

Karışımda çok az miktarda da 2-metil-4,6-dinitrobenzimidazol bulunmaktadır. İki

izomerin ayrılması mümkündür. Bunun için ham ürünün sulu çözeltisinden HCl gazı

geçirilerek 2-metil-5,6-dinitrobenzimidazol izomeri HCl tuzu halinde, tek olarak elde

edildi. Ürün etanolden kristallendirildi ve yapısı X-ışınları kristalografi yöntemi ile

aydınlatıldı. Verim 3.0 g; % 80, e.n: 238-239°C.

IR (νmak, ATR) 3600 cm-1, 3057 cm-1 (geniş pik), 2850 cm-1 (geniş pik), 1637 cm-1,

1530 cm-1, 1330 cm-1.

4.4 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi

2.5 g (10.4 mmol) Na2S.9H2O suda ısıtılarak çözüldü. Sarı renkli çözelti üzerine 0.7 g

(21.9 mmol) kükürt ilave edilerek polisülfür çözeltisi hazırlandı. Kırmızı renkli çözelti

karıştırılarak ısıtılmaya devam edildi. Ayrı bir balonda, dinitro bileşiği (2.22 g; 10

mmol), 100 mL suda çözüldü ve hazırlanan polisülfür çözeltisi geri soğutucu altında

yavaş yavaş ilave edildi. 20 dakika sonra çözeltinin rengi koyu kırmızıya dönerek

reaksiyon tamamlandı. Buz-su ilave edilerek çözelti soğutuldu. Süzülerek reaksiyona

girmeyen reaktifin fazlası uzaklaştırıldı.

Süzüntü üzerine 10 mL H2O ve 2.5 mL HCl ilavesi yapıldı. Sarı renkli çözelti yaklaşık

15 dakika daha ısıtılarak H2S’in uzaklaşması sağlandı. Sarı katı süzülerek çözeltiden

ayrıldı. Soğuduktan sonra berrak sarı renkli çözelti üzerine aşırı NH3 ilave edilerek

bazik yapıldı. Çözelti kırmızı renk aldı ve çöken 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-

benzimidazol süzülerek sudan kristallendirildi. Verim 3.2 g; % 60, e.n: 290-292°C.

IR (νmak, ATR) 3438 cm-1, 3232 cm-1, 3118 cm-1, 3018 cm-1, 1619 cm-1, 1583 cm-1,

1512 cm-1, 1337 cm-1. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ (ppm) 2.4 (3H, t), 6.8 (1H, t), 7.1 (2H, t), 8.1 (1H, t),

12.1(1H, t).

35

LC/MS, (ESI, m/s) 192.2 (M+1)

4.5 Azonaftol Türevinin Sentezi

Elde edilen aminobenzimidazol için kenetlenme reaksiyonuyla bir azonaftol türevi

hazırlandı ve nitro grubunun seçici indirgenme reaksiyonuyla aminonitrobenzimidazol

elde edildiği sulu çözelti reaksiyonuyla da kanıtlanmış oldu.

Bu sentez için, 3,88 g (20 mmol) 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol suda

çözündü, üzerine derişik HCl (80 mL) ilave edildi. Buz banyosunda NaNO2 (1.5 g; 22

mmol) in 5.0 mL sudaki çözeltisi ilave edilip karıştırıldı. Soğukta diazonyum tuzunun

oluşumu tamamlandıktan sonra, üzerine β-naftol (2.88 g; 20 mmol) ün 15 mL % 10’luk

NaOH içindeki çözeltisi ilave edildi. Azo boyar bileşiği süzülerek ortamdan

uzaklaştırıldı ve sudan kristallendirildi. (b.n. >300°C)

N

N

H

CH3

O2N

NH2

H

O

N

O

+

N

N

H

CH3

O2N

N+

H

H

NO OH

-

N

N

H

CH3

O2N

NH

NOH OH

H+

N

N

H

CH3

O2N

NH

NOH OH2

+

- H2O

N

N

H

CH3

O2N

N+

H

NOH

-H+

N

N

H

CH3

O2N

N

NOH

- H2O

H+

N

N

H

CH3

O2N

N+

N

N

N

H

CH3

O2N

NH2

N

N

H

CH3

O2N

N+

N

NaNO2

2 HCl Cl

-

OH

OH

N

N

N

H

CH3

O2N

N

36

4.6 Schiff Bazlarının Sentezi

4.6.1 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol

1.92 g (10 mmol) aminonitrobenzimidazol metanolde çözüldü. Metanolde çözülmüş

olan 2-hidroksibenzaldehit (1.46 g; 12 mmol) çözeltisi damla damla ilave edildi. Geri

soğutucu altında 6-7 saat kaynatılan çözeltide sarı renkli 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-

benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol çöktü (Şekil 4.1). Süzülerek ayrılan ham ürün

asetondan kristallendirildi. Verim 3.0 g; % 80, b.n. : 325°C.

IR (νmak, ATR) 3103 cm-1, 3054 cm-1, 2979 cm-1, 1623 cm-1, 1605 cm-1, 1573 cm-1,

1516 cm-1, 1352 cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.6 (3H, t), 6.8-7.2 (2H, pç), 7.6 (1H, t), 7.7

(1H, ii), 8.2 (1H, t), 9.0 (1H, t), 12.5 (1H, t), 12.9 (1H, t).

LC/MS, (ESI, m/s) 296.7 (%100)

Şekil 4.1 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol sentezi

4.6.2 4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol

1.92g (10 mmol) nitroaminobenzimidazol metanolde çözüldü. Metanolde çözülmüş

olan 4-hidroksibenzaldehit (1.46 g ; 9.8 mmol) çözeltisi damla damla ilave edilerek

çözelti geri soğutucu altında kaynatıldı. Elde edilen 3-{[(2-Metil-6-nitro-1H-

NH2

O2N

N

N

H

CH3 +

OH H

O∆

N

O2N

N

N

H

CH3

OH

37

benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol bileşiği etanolden kristallendirildi (Şekil 4.2).

Verim 3.0 g; % 80, e.n: 253-256 °C.

IR (νmak, ATR) 3435 cm-1, 3314 cm-1, 3061 cm-1, 1665 cm-1, 1615 cm-1, 1537 cm-1,

1327 cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.4 (3H, t), 6.9 (2H, i), 7.2 (1H, t), 7.3 (1H,

t), 7.5 (1H, t), 7.7 (2H, i), 8.21 (1H, t), 9.7 (1H, t), 10.7 (1H, t).

LC/MS, (ESI, m/s) 234.7 (M-NO2)

Şekil 4.2 4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol sentezi

4.6.3 2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin 1.92 ( 10 mmol) nitroaminobenzimidazol metanolde çözüldü. Metanolde çözülmüş olan

3-nitrobenzaldehit (1.5 g ; 10 mmol) çözeltisi damla damla ilave edilerek çözelti geri

soğutucu altında kaynatıldı. Elde edilen 2-metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-

benzimidazol-5-amin bileşiği etanolden kristallendirildi (Şekil 4.3). Verim 3.0 g; % 80,

b.n >300°C.

IR (νmak, ATR) 3200 cm-1 (geniş), 2933 cm-1, 1646 cm-1, 1601 cm-1, 1533 cm-1, 1350

cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.4 (3H, t), 6.85 (1H, i), 7.10 (1H, t), 7.30

(1H, t), 7.65 (1H, ii), 8.20 (1H, t), 8.40 (1H, i), 8.0-8.20 (1H, pç).

LC/MS, (ESI, m/s) 361.9 (M+K).

38

Şekil 4.3 2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

4.6.4 2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

1.92 ( 10 mmol) nitroaminobenzimidazol metanolde çözüldü. Mmetanolde çözülmüş

olan 4-nitrobenzaldehit (1.5 g ; 10 mmol) çözeltisi damla damla ilave edilerek çözelti

geri soğutucu altında kaynatıldı. Elde edilen 2-metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-

1H-benzimidazol-5-amin bileşiği etanolden kristallendirildi (Şekil 4.4). Verim 3.0 g; %

80, b.n >300°C.

IR (νmak, ATR) 3100 cm-1 (geniş), 2980 cm-1, 1627 cm-1, 1605 cm-1, 1523 cm-1, 1348

cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.4 (3H, t), 7.0 (3H, pç), 7.40 (1H, pç), 7.65

(1H, ii), 7.80 (1H, t), 8.40 (1H, t), 8.60 (1H, t), 9.0 (1H, t), 12.4 (1H, t), 13.2 (1H, t),

LC/MS, (ESI, m/s) 324.7 (M+1).

Şekil 4.4 2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

N

N

H

CH3

O2N

NH2

O

H

O2N

+∆

N

N

H

CH3

O2N

N

O2N

N

N

H

CH3

O2N

NH2

O

H

O2N

+∆

N

N

H

CH3

O2N

N

O2N

39

5. TARTIŞMA VE SONUÇ

Bu Yüksek Lisans çalışmasında çıkış maddesi olarak kullanılan 5,6-dinitro-2-metil-1H-

benzimidazol, 1,2-diaminobenzen ve asetik asitin verdiği halka kapanması reaksiyonu

ürünü olan 2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin nitrolanmasıyla elde edilmiştir. Sonraki

basamaklarda seçici indirgenme reaksiyonuyla, Schiff bazlarının sentezinde

kullanılacak olan 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiği sentezlenmiştir.

Kondenzasyon reaksiyonlarında çeşitli sübstitüe benzaldehitler kullanılmıştır. Elde

edilen yeni benzimidazol türevlerinin yapıları spektroskopik yöntemlerle

aydınlatılmıştır.

Genel olarak 1H-benzimidazol bileşiğinin nitrolama reaksiyonları 4,6-dinitro-1H-

benzimidzol ve 5,6-dinitro-1H-benzimidazol içeren izomerler karışımı olmaktadır. 5,6-

dinitro izomerinin daha yüksek konsantrasyonlarda bulunduğu bu karışımdan,

izomerlerin saf olarak ayrılması için kolon kromatografisi, fraksiyonlu kristallendirme

veya izomer karışımının alkoldeki çözeltisinden HCl gazı geçirilmesi gerekmektedir.

Bu çalışmada, izomer karışımından HCl gazı geçirilerek 5,6-dinitro-2-metil-1H-

benzimidazol bileşiğinin HCl tuzu elde edilmiştir. X-ışınlarıyla yapılan çalışmadan, bu

bileşiğin moleküler yapısının simetrik olduğu görülmüştür (Hökelek vd. 2002, Dinçer

vd. 2011).

Çalışmanın ikinci aşamasında, seçici indirgenme reaksiyonları ile dinitro türevlerinden

aminonitrobenzimidazol bileşiği elde edilmiştir. Bu sentez, yeni bir benzimidazol

türevinin değişik bir yöntemle ve yüksek verimle elde edilmiş olması bakımından

önemlidir.

Son basamakta 5,6-dinitro-2-metil-1H-benzimidazolün kondenzasyon reaksiyonları

incelenmiştir. Kullanılan sübstitüe benzaldehitlerden nitro ve hidroksil grubu içeren

bileşiklerin iyi verimlerle reaksiyona girdiği gözlenmiştir. Buna karşılık, benzaldehit

halkasının elektron yoğunluğunu artıran sübstitüentlerin karbonil grubunun reaksiyona

girmesini engellediği veya reaksiyon verimini düşürdüğü gözlenmiştir. 2-Hidroksi

40

benzaldehit ise molekül içi hidrojen bağı oluşturma özelliğinden dolayı son derece

kararlı ve yüksek verimle salisilaldimin Schiff bazının elde edilmesini sağlamıştır.

Genel olarak sentezlenen Schiff bazlarının IR spektrumlarında aromatik C-H

gerilmelerine ait pikler ve alifatik C-H gerilmelerine ait pikler yaklaşık 3000-2900 cm-1

de gözlenmiştir. Benzimidazol halkasına ait N-H gerilme piki ise 3100-3000 cm-1

aralığında bulunmaktadır.

5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiği için NH2 grubuna ait N-H gerilme

piki 3232 cm-1 de gözlenmiştir. 3438 cm-1 deki keskin pik ise molekül içi hidrojen

bağını göstermektedir (Dincer, 2002).

Schiff bazlarının molekül yapısında bulunan iki farklı C=N gerilmelerine ait pikler,

kimyasal yapıda bulunan sübstitüentlere bağlı olarak, 1660-1620 cm-1 aralığında

gözlenmiştir. -NO2 gruplarının karakteristik pikleri de 1320-1560 cm-1 değerlerinde

gözlenmiştir. 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol türevinin

molekül içi hidrojen bağı yaptığı O-H gerilmelerine ait pik değerinin 3100 cm-1

değerine kaymış olmasından anlaşılmaktadır.

Bileşiklerin 1H-NMR spektrumları DMSO-d6 da alınmıştır. Tüm spektrumlarda 5,6-

dinitro-2-metil-1H-benzimidazol için 2.4-2.5 ppm aralığında -CH3 piki gözlenmiştir. 5-

Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin 1H-NMR spektrumunda 4-H ve 7-

H protonları için sırasıyla, 6.8 ve 8.2 ppm değerlerinde aromatik halka pikleri tek pik

olarak gözlenmiştir. N-H protonuna ait tek pik ise 12.2-12.4 ppm aralığında

gözlenmiştir.

Genel olarak 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol Schiff bazlarının 1H-NMR

spektrumlarında aromatik halka protonlarının kimyasal kayma değerleri 6.5-8.5 ppm

aralığında gözlenmiştir.

41

5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazolün 2-hidroksi ve 4-hidroksibenzaldehit Schiff

bazının 1H-NMR spektrumunda da, benzimidazol ve benzaldehitin aromatik halka

protonlarına ait piklerin yanı sıra -OH protonuna ait pikler sırasıyla, 9.0 ve 9.8 ppm de

gözlenmiştir. Spektrumlarda, -CH=N protonuna ait tek pikler ise sırasıyla, 8.2 ve 8.6

ppm değerlerinde gözlenmiştir.

5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazolün 3-nitro ve 4-nitrobenzaldehit Schiff

bazının 1H-NMR spektrumunda benzimidazol ve benzaldehitin aromatik halka

protonlarına ait pikler 8.1-8.9 ppm aralığında, -CH=N protonuna ait pikler sırasıyla, 8.6

ve 8.4 ppm değerlerinde gözlenmişir. 13.1 ppm de gözlenen yayvan pik, yapıda diğer

bileşiklerden farklı bir hidrojen bağının olduğunu (O....H veya N...H yapısında)

göstermektedir.

Sentezlenen tüm bileşiklerin kütle spektrumları moleküler yapılarını desteklemektedir.

M+ pikleri ve parçalanmalara ait m/e değerleri incelenecek olursa, M+ pik değerleri 5-

amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol, 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)

imino]metil}fenol ve 2-metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-

amin için sırasıyla 193.4 (M+1), 296.3 ve 324.7 olarak gözlenmiştir. Bu pik, 4-{[(2-

metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol ve 2-metil-6-nitro-N-[(3-nitro

fenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-aminin kütle spektumlarında gözlenmemiştir.

Benzimidazol türevlerinin molekül yapılarına bağlı olarak, çeşitli aktivitele sahip

oldukları bilinmektedir. Daha sonraki çalışmalarımız için, 5,6-dinitro-2-metil-1H-

benzimidazol ve 5,6-dinitro-1H-benzimidazol bileşiklerinin çıkış maddesi olarak

kullanıldığı, yeni benzimidazol türevlerinin sentezlenerek, yapı-aktivite ilişkileri

incelenmesi planlanmıştır. 5,6-Dinitro-1H-benzimidazolün nitro gruplarının aynı

düzlemde olmaması ve 5,6-dinitro-2-metil-1H-benzimidazol tuz yapısının simetrik

olması gibi moleküler yapı farklılıklarından dolayı, bu bileşiklerin ve türevlerinin,

sentez ve aktivite açısından çeşitlilik göstereceği düşünülmektedir.

42

KAYNAKLAR

Abou-Shadi, H., El-Taliawi, G., Nabih, I., Kamel, M. M., Zayed, A. and Faddah, L. M.

(1979). Synthesis and Antibacterial Activity of Some Nitrobenzimidazoles and 2(3H)-Benzimidazolones. Pharmazie, Vol. 34, 576 p.

Alamgir, M., Black, D. C. and Kumar, N. 2007. Synthesis, Reactivity and biological activity of benzimidazoles. Top. Heterocycl. Chem. Vol. 9, pp. 87-118.

Allegretti, P. E., Schiavoni, M. M., Castro, E. A. and Furlog, J. P. 2007.Tautomeric Equilibria Studies by Mass Spectrometry.Wold J. Chem. Vol. 2(2), pp. 25-62

Asiri, A. M. and Badahdah, K. O. 2007. Synthesis of Some New Anils: Part 1. Reaction of 2-Hydroxy-benzaldehyde and 2-Hydroxynaphthaldehyde with 2-Amino pyridene and 2-Aminopyrazine. Molecules, Vol. 12, pp. 1796-1804.

Blatt, A. H. 1946. Organic Syntheses, Collective Volume 11, pp. 65-73. Boruszczak, Z. and Kraska, J. 1999. Synthesis of 5-nitro- and 5-aminobenzimidazolone-

2. Dyes and Pigments, Vol. 40, pp. 261-264. Bougrin, K. and Soufiaoui, M. 1995. Nouvelle Voie de Synthèse des Arylimidazoles

sous Irradiation Micro-ondes en “milieu sec” . Tetrahedron Letters, Vol. 36, pp. 3683-3686.

Brain, C. T. and Brunton, S. A. 2002. An Intramolecular Palladium-catalysed Aryl Amination Reaction to Produce Benzimidazoles. Tetrahedron Letters, Vol. 43, pp. 1893-1895.

Brezinski, B., Rozwadowski, Z., Dziembowska, T. and Zundel, G. 1998. Intramolecular Hydrogen Bonds and Hydrogen-Bonded Systems in di-Schiff Bases of 4-

Methyl-isophtaldehyde with 4-Substituted Anilines. Journal of Molecular Structure, Vol. 440, pp. 73-79.

Castaneda, J. P., Denisov, G. S. and Schreiber, V. M. 2001. Structure of 1:1 and 1:2 Complexes Formed by Aromatic NH and OH Proton Donors with Aliphatic Amines. Possibility of Homoconjugated NHN+ Cation Formation. Journal of Molecular Structure, Vol. 560, pp. 151-159.

Chen, H. and Cooks G. R. 2004. Generation of Arylnitrenium Ions by Nitro-Reduction and Gas-Phase Synthesis of N-Heterocycles. J. Am. Soc. Mass Spectrom, Vol.

15, pp. 1675-1688. Cheng, J., Xıe, J. and Luo, X. 2005. Synthesis and Antiviral Activity Against Coxsackie

virus B3 of Some Novel Benzimidazole Derivatives. Bioorg. Med. Chem. Letters, Vol. 15, pp. 267-269.

Chhonker Y. S, Veenu B., Hasım S. R. and Kumar D. 2009. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some New 2-Phenyl benzimidazoles Derivatives and Their Schiff’s Bases. E-Journal of Chemistry, Vol. 6, pp. 342-346.

Claramunt, R. M., Lopez, C., Santa Maria, M. D., Sanz, D. And Elguero, J. 2006. The Use of NMR spectroscopy to study tautomerism. Progress in Nucl.Mag. Res. Spectr. Vol. 49, pp. 169-206.

Costmagna, J., Vargas, J., Latorre, A., and Mena, G. 1992. Coordination Compounds of Copper, Nickel and Iron with Schiff Bases Derived from Hydroxy Naphthaldehydes and Salicylaldehydes. Coordination Chemistry Rewiews. Vol. 119, pp. 67-88.

43

Dabhade, S. K., Bora, R. O., Farooqui, M. and Gill, C. H. 2009. DMP (1,1,1- Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one): A Novel Catalyst for Synthesis of 2- substituted Benzimidazoles Derivatives. Vol. 20(8), pp. 893-896.

Dega-Szafran, Z., Kania, A., Grundwald-Wyspianska, M. and Szafran, M. 1996. Differences Between the N·H·O and O·H·O Hydrogen Bonds in Complexes of 2,6-dichloro-4-nitrophenol with Pyridines and Pyridine N-Oxides. J. Molecular Structure, Vol. 381, pp. 107-125.

Meo, D., Pedini, M. and Ricci, A. 1989. Nuovi derivati eterociclici ad attività germicida. VI. Sintesi ed attività di nuovi 2-benzossalil-2′-furani e tiofeni, variamente sostituiti in 5 e 5′. Farmaco Vol. 44, pp. 475–482.

Dinçer, S. 2002. The Preferential Reduction of 4,6 (5,7)-Dinitro and 5,6-Dinitro benzimidazoles. Dyes and Pigments Vol. 53, pp. 263-266.

Dinçer, S. Gönülalan, G. Tercan, B. And Hökelek, T. 2011. 2-Methyl-5,6-dinitrobenzi- midazolium chloride. Acta Crystallogr. Vol. 67, pp. 806-807.

Ficken, G. E. and Fry D.J. 1963. The Nitration of 5-nitro- and 2-methyl-5-nitrobenzimidazoles. Journal of Organic Chemistry, Vol. 28, pp. 736-738.

Freedman, H. H. 1961. Intramolecular H bond. I. A Spectrocopic Study of The Hydrogen Bond between Hydroxyl and Nitrogen. J. Am. Chem. Soc., Vol. 83, pp. 2900-2905.

Gao, W. T. and Zheng Z. 2003. Synthesis and Characterization of Chiral Nitrobenzal dehyde-Schiff Base Ligands. Molecules, Vol. 8, pp. 788-792.

Ghosh T. N. 1938. J. Indian Chem. Soc. Vol. 10, 583 p. Golubev, N. S., Smirnov, S. N., Tolstoy, P. M., Sharif, S., Toney, M. D., Denisov, G. S.

and Limbach, H.H. 2007. Observation by NMR of the Tautomerism of an Intramolecular OHOHN-charge Relay Chain in a Model Shiff Base. J. Mol. Struc., Vol. 844-845, pp. 319-327.

Hoover, J. R. E and Day, A. R. 1955. Metaolite Analogs. III. Preparation of Some Benzimidazoles with Substituents on the 4(7)- and 6(5)-Positions. J. Am. Chem. Soc., Vol. 77 , pp. 4324-4327.

Hökelek, T., Dinçer, S. and Kılıç E. 2002. Crystal Structure of 5,6-Dinitro Benzimidazole.monohydrate. Cryst. Res. Technol., Vol. 37, pp. 1138-1142.

Hein, D. W. 1957. The use of Polyphosporic Acid in the Synthesis of 2-Aryl- and 2- Alkyl-substituted Benzimidazoles, Benzoxazoles and Benzothiozoles. J. Am. Chem. Soc. Vol. 79, pp. 427-429.

Hisano, T., Ichikawa, M., Tsumoto, K. and Tasaki, M. 1982. Synthesis of Benzoxazoles Benzothiazoles and Benzimidazoles and Evaluation of Their Antifungal Insecticidal and Herbicidal Activities. Chem. Pharm. Bull., 30; 2996 – 3004.

Hoebrecker, F. 1872. Chem.Rev. 5, 920. Jadhav, G. R., Shaikh, M., Kale, R. and Gill, C.H. 2009. Ammonium metavanadate: A

Novel Ccatalyst for Synthesis of 2-substituted benzimidazole Derivatives. Chinese Chemical Letters, Vol. 20, pp. 292-295.

Joseph, L., Rabinowitz, E. and Wagner, C. 1951. Restriction of Tautomerism in the Amidine System by Hydrogen Bonding. The Case of 4(7)-Nitrobenzimidazole J. Am. Chem. Soc., Vol. 73 (7), pp. 3030–3037

Kazimierczuk, Z. and Shugar, D. 1989. Preparation and Properties of the 5,6- and 4,6 (5,7)- dinitro Derivatives of Benzimidazole and Their 1-β-D-Ribofuranosiders. Nucleosides & Nücleotides, Vol. 8(8), pp. 1379-1385.

44

Kumar, J. S., Mankit M. H. and Toyokuni, T. 2001. Simple and Chemoselective Reduction of Aromatic Nitro Compounds to Aromatic Amines: reduction withhydriodic acid revisited. Tetrahedron Letters, Vol. 42, pp. 5601-5603.

Kumar, R. and Joshi, Y.C. 2007. Mild and Efficient One Pot Synthesis of Imidazolines and Benzimidazoles from Aldehydes. E-Journal of Chemistry, Vol. 4, pp.606-610.

Kuethe, J. T., Varon, J. and Childers, K. G. 2007. Rearrangement of spiro-benzimidazolines: preparation of N-alkenyl- and N-alkyl-benzimidazol-2-ones. Tetrahedron Vol. 63, pp. 11489-11502.

Niknam, K. and Raviz, A.F. 2007. Synthesis of 2-Substituted Benzimidazoles and Bis-benzimidazoles by Microwave in the Presence of Alumina-Methanesulfonic Acid. J. Iran. Chem. Soc., Vol. 4, pp. 438-443.

Phillips, M. A. 1928. The Formation of 2-Substituted Benziminazoles. J. Chem.Soc., pp. 2393-2399.

Phillips, M. A. 1942. Bis–Benzimidazoles. J. Am.Chem. Soc., Vol. 64, 187 p. Popova, A., Christov, M., Raicheva, S. and Sokolova, E. 2004. Adsorption and

inhibitive properties of benzimidazole derivatives in acid mild steel corrosion. Corros.Sci. Vol. 46, pp. 1333-1350.

Popovi’c, Z., Pavlocic, G., Roje, V., Doslic, N., Matkovic Calogovic´, D. and Leban, I. 2004. Nitroaniline Derivatives of 2-Oxo-1-naphthylideneamines. Structural Chemistry, Vol. 15 (6), pp. 587-598.

Porter, H. K. 1973. The Zinin Reduction of Nitroarenes. Organic Reactions, pp. 455-481.

Rabinowitz, J. L. and Wagner, E. C. 1951. Restriction of Tautomerism in the Amidine System by Hydrogen Bonding. The Case of 4(7)-Nitrobenzimidazole. Journal of the American Chemical Society, Vol. 73, pp. 3030-3037.

Sanz, D., Perona, A., Claramunt, R. M. and Elguero, J. 2005. Synthesis and Spectroscopic Properties of Schiff Bases Derived from 3-hydroxy-4-pyridinecarboxaldehyde. Tetrahedron, Vol. 61, pp. 145-154.

Schilf, W., Kamienski, B., Szady-Chelmieniecka; A. and Grech, E. 2005. The Intramolecular Hydrogen Bonds in some Schiff Bases Derived from Cyclopropyl-, Cyclobutyl- and Cyclopentylamine. Journal of Molecular Structure, Vol. 743, pp. 237-241.

Shagidullin, R.R., Chemova, A.V., Bazhanova, Z.G., Lii, J., Kataev, V.E., Katsyuba, S.A. and Reznik, V.S. 2004. The Hydrogen Bonding and Tautomerism of Pyrimidine Containing Macrocycles. IR, UV and Quantum Chemical Studies. Journal of Molecular Structure, Vol. 707, pp. 1-9.

Townsend, L. B. and Wise, D. S. 1990. The Synthesis and Chemistry of Certain Anthelmintic Benzimidazoles. Parasitology Today, Vol. 6, pp. 107-112. Tüzün,C. 1996. Organik Kimya. Palme Yayınları, Ankara. Varala, R., Nasreen, A., Enugala, R. and Adapa, S. R. 2006. L-Proline Catalyzed

Selective Synthesis of 2-aryl-1-arylmethyl-1H-benzimidazoles. Tetrahedron Lett, Vol. 48, pp. 69-75.

Verdasco, G., Martin, M. A., del Castillo, B., Lopez-Alvarado, P. and Menendez, J. C. 1994. Solvent Effects on the Fluorescent Emission of Some New Benzimidazole Derivatives. Analytica Chimica Acta, Vol. 303, pp. 73-78.

Wojciechowski, G., Ratajczak-Sitarz, M., Katrusiak, A., Schilf, W., Przbylski, P. and Brezinski, B. 2003. Crystal Structure of Schiff Base Derivative of 2,2’-

45

Dihydroxybiphenyl-3-carbaldehyde with n-Butylamine. Journal of Molecular Structure, Vol. 650, pp. 191-199.

Wozniak, K., Kolodziejski, W., Anulewicz, R., Pawlak, D., Jackowski, K., Dziembowska, T. and Rozwadowski, Z. 1999. Hydrogen Bonded Schiff Bases; di-anil of 2-hydroxy-5-methyl-isophthaldehyde. Journal of Molecular Structure, Vol. 478, pp. 267-274.

Wright, J. B. 1951. The Chemistry of the Benzimidazoles. Chem. Rev. 1951. Vol. 48, pp. 397-541.

46

EKLER

EK 1 IR SPEKTRUMLARI

EK 2 1H NMR SPEKTRUMLARI

EK 3 LC/MS SPEKTRUMLARI

EK 4 ORTEP DİYAGRAMLARI

EK 5 PAKETLENME DİYAGRAMLARI

47

EK 1 IR SPEKTRUMLARI

5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol

48

5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol

49

2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol

50

4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol

51

2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

52

2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

53

EK 2 1H NMR SPEKTRUMLARI 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol

54

2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol

55

4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol

56

2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

57

2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

58

EK 3 LC/MS SPEKTRUMLARI

5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol

59

2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol

60

4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol

61

2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

62

2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin

63

EK 4 ORTEP DİYAGRAMLARI

5,6-Dinitrobenzimidazol.H2O

2-Metil-5,6-dinitro-1H-benzimidazol.HCl

64

EK 5 PAKETLENME DİYAGRAMLARI

5,6-Dinitrobenzimidazol.H2O

2-Metil-5,6-dinitro-1H-benzimidazol.HCl

65

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Gonca GÖNÜLALAN

Doğum Yeri : SİVAS

Doğum Tarihi : 13.12.1986

Medeni Hali : Bekar

Yabancı Dili : İngilizce

Eğitim Durumu (Kurum ve Yıl)

Lise : Teğmen Ali Rıza Akıncı Lisesi (Y.D.A.) (2004)

Lisans : Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü (2008)

Yüksek Lisans : Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı

(Eylül 2008-Ağustos 2011)