ALLERJEN İMMÜNOTERAPİSİALLERJEN İMMÜNOTERAPİSİ

Prof. Dr. Betül Ayşe SinAnkara Üniversitesi

Tıp Fakültesi

Allerjik Hastalıklar BilimDal

ı

Hasta eğitimiAllerjendenkaçınma

İlaçtedavisi

Spesifik immünoterapi

OPTİMAL TEDAVİ

Allerji

Hastalık

TANIMTANIMHastanın klinik olarak duyarlı olduğu gösterilmiş allerjen ekstresinin giderek artan subklinik ama etkin dozlarda uzun süreli verilmesi yoluyla immün yanıtın değiştirilerek

Allerjenle doğal yoldan karşılaşıldığında semptomların ortaya çıkması ve enflamatuvar reaksiyona karşı korunma sağlamayı amaçlayan bir tedavi yöntemidir

SKİTKLİNİK KULLANIM

RKÇlarGüvenlik

Koruyucu etki

Mekanizmaları

RKÇlar: EtkinlikGüvenlikmekanizmaları

EtkinlikGüvenlikmekanizmaları

RKÇlar:

ANEKDOTAL RAPORLAR

RKÇlar

ANEKDOTAL RAPORLAR

RKÇlarLBİTLBİT

LNİT

SLİT

OİT

1910 1960 1980 1985 1990 2000

İMMÜNOTERAPİNİN TARİHSEL GELİŞİMİ

İMMÜNOTERAPİNİN TARİHSEL GELİŞİMİ

Norman PS. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1013-23.

İMMÜNOLOJİK ETKİLERİİMMÜNOLOJİK ETKİLERİ

KİMLERE UYGULANABİLİR?KİMLERE UYGULANABİLİR?

Arı venomu allerjisi

Allerjik rinit

Allerjik astım

Allergy 2006; 61 (suppl:82): 1-20.JACI 2007; 119: 769-77JACI 2007; 119: 881-91.

KİME ÖNERİLMEZ?KİME ÖNERİLMEZ?

Besin allerjisi

Kronik ürtiker / anjioödem

Atopik dermatit?

ARI VENOMU ALLERJİSİARI VENOMU ALLERJİSİToplumun %16-50’sinde yaşamın ilk 20 yılında en az bir kez arı sokmasıGeniş lokal reaksiyon %10 - %26.4Sistemik reaksiyon sıklığı

Yetişkinde %3-5Çocukta %0.4-1

Anafilaksilerin %29’unda neden arı sokması Kemp et al. JACI 2000, Graft DF. Med Clin N Am 2006;90:211-32.

Cianferoni et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2001.

Normal lokal (kaşıntı, kızarıklık, ağrı) (2-3 saatte geçer)Geniş lokal 2-4 cm’den büyük olup 24 saat sürerSistemik

Hafif (sadece kutanöz) kaşıntı, ürtiker, anjioödemAnafilaksi

ToksikAtipik

Arı sokmasına bağlı reaksiyonlar ayrıca erken vegeç olarak ikiye ayrılır Erken reaksiyonlar: İlk 4 saat içinde gelişir

REAKSİYONLARREAKSİYONLAR

Sıklıkla geç faz allerjik reaksiyonlardır

Arının soktuğu yerden geniş bir alana yayılan şişlik ve eritem vardır

Bazen bir ekstremitenin büyük bölümünü kaplayabilir

Üst hava yollarına yalın arısokmalarında hava yolu obstrüksiyonu yapabilir

BÜYÜK LOKAL REAKSİYONLARBÜYÜK LOKAL REAKSİYONLAR

Venomda bulunan vazoaktif ve enzimatikmaddelerin oluşturduğu non-immünolojik reaksiyonlardır

Aynı anda 50-100 arının sokmasıyla oluşurlar

Kliniği anafilaksiden ayırt edilemez

TOKSİK REAKSİYONLARTOKSTOKSİİK REAKSK REAKSİİYONLARYONLAR

IgE aracılıdır ve arının soktuğu yerden uzaktaki vücut bölgelerinde semptom ve bulguların ortaya çıkması olarak tanımlanır

İzole ürtiker/anjioödemden anaflaksiye kadar değişebilir

Bunlar; larinks ödemi, ses kısıklığıstridor, rinit, konjunktivit, bronkospazm, hipotansiyon ve şoktur

Karın ağrısı bulantı-kusma da bulunabilir

SİSTEMİK REAKSİYONLARSİSTEMİK REAKSİYONLAR

ARI VENOMU ALLERJİSİNDE İMMÜNOTERAPİ ENDİKASYONU

ARI VENOMU ALLERJİSİNDE İMMÜNOTERAPİ ENDİKASYONU Reaksiyon

öyküsüDeri testi/RAST Sistemik reak.

RiskiKlinik öneri

Reaksiyon yok Pozitif % 17 Korunma(epipen)

Geniş lokal Pozitif % 10 Korunma(epipen)

Pozitif–çocuk % 10 Korunma(epipen)

Pozitif-erişkin % 20 İİMMMMÜÜNOTERAPNOTERAPİİAnafilaksi Pozitif-erişkin

Pozitif-çocuk% 60% 40

İİMMMMÜÜNOTERAPNOTERAPİİİİMMMMÜÜNOTERAPNOTERAPİİ

Negatif %14-22 Deri testini 3-6 ay sonra tekrarla

Sistemik kutanöz

Golden DBK. Middleton Allergy 2003;1475-86., EAACI Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. Allergy 2005;60:1459-70.

ALLERJİK RİNİTALLERJİK RİNİT28 yaşında erkek hastaBurun akıntısı, hapşırık, ciddi burun tıkanıklığı ve son iki gündür geceleri uykudan uyandıran kuru öksürük nöbetleri nedeni ile başvuruyor.3 yıldır Mayıs ve Haziran aylarında rinit ve konjonktivityakınmaları var. Bu aylarda değişik allerji ilaçları ve burun spreyleri kullanıyor. Bu sene de aynı ilaçları kullanmaya başlamış, ancak tam olarak fayda görmemiş. Annesinde allerjik astım mevcut.Deri testlerinde çayır polenine karşı belirgin duyarlılık var.Tedavide ne önerirsiniz ?

Antihistaminik ve nazal steroid tedavisine devam Baharda sistemik steroidİmmünoterapi

Bu olguda İmmünoterapi Uygulanmalı mıdır?

ASTIM VE RİNİTTE İMMÜNOTERAPİASTIM VE RİNİTTE İMMÜNOTERAPİ

Hafif intermitant

astım

HafifPersistant

astım

Ortapersistant

astım

Ağırpersistant

astım

İlaç tedavisiAllerjen ve iritanlardan korunma

İmmünoterapi

Hafif rinitOrta

rinokonjunktivitAğır rinit

İlaç tedavisiAllerjen ve iritanlardan korunma

İmmünoterapi

Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87: S38-S42.

İMMÜNOTERAPİDEN NE BEKLİYORUZ?

İMMÜNOTERAPİDEN NE BEKLİYORUZ?

1) Allerjene duyarlılığın azalmasıBelirtiler ve ilaç kullanma ihtiyacının azalması, mümkünse olmaması

2) Koruyucu etki Yeni allerjenlere duyarlanmanıngeciktirilmesi Allerjik rinitin doğal seyrinde astım gelişimini önleme

KORUYUCU ETKİSİ VAR MI?KORUYUCU ETKİSİ VAR MI?

7.182 monosensitize immünoterapi, 1214 ilaç kullanan hastaİlave duyarlılık gelişimi : (4. ve 7. yıllarda)

– İmmünoterapi grubunda % 24 ve % 27– İlaç grubunda % 68 ve % 78–

•

75 monosensitize immünoterapi, 63 ilaç tedavisi çocuk hasta– 6 yıl takip sonunda– İmmünoterapi grubunda % 75.4 – İlaç grubunda % 33.3

Yeni allerjenlere duyarlanmayı geciktirebilirYeni allerjenlere duyarlanmayı geciktirebilir

Purello D‘ambrosio F. Clin and Exp Allergy 2001;31:1295-302

Pajno GB. Clin Exp Allergy 2001;31:1392–7

ASTIMDA POLİSENSİTİZASYONA EĞİLİM DAHA FAZLA

HASTALIĞIN İLERLEMESİNİÖNLER Mİ?

HASTALIĞIN İLERLEMESİNİÖNLER Mİ?

3 yıl immünoterapi sonrasında

İmmünoterapi grubunda % 24İlaç tedavisi grubunda % 44

İmmünoterapi sonlandırıldıktan 2 yıl sonra, koruyucu etkinin devam ettiği gösterilmiştir. Niggemann B. Allergy 2006; 61: 855–9.

Yetişkinde astım gelişimine etkisi konusunda henüz bir kanıt yok

Moller C. JACI 2002;109:251–6.

Çocukta rinitten astım gelişimini önleyebilirÇocukta rinitten astım gelişimini önleyebilir

İMMÜNOTERAPİ SONRASI ETKİNLİK DEVAM EDİYOR MU?İMMÜNOTERAPİ SONRASI

ETKİNLİK DEVAM EDİYOR MU?Olumlu etkisi tedavi bittikten sonra bir süre

devam edebilirEng PA, Allergy 2006;61:198–201

Durham SR.NEJM 1999;344:468–75 Jacobsen L. Allergy 1997;52:914-20

Tedavi kesildikten sonra astım semptomlarıhızla tekrar ortaya çıkıyor

Rinitte immünoterapi sonrası iyilik dahauzun süreli oluyor

ANCAK,

ASTIMDA İMMÜNOTERAPİASTIMDA İMMÜNOTERAPİ

Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM.Allergen immunotherapy for asthma.

Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD001186.

Ross RN, Nelson HS, Finegold I. Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of asthma: a

meta-analysis of prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled studies.

Clin Ther 2000;22:329–341.

meta - analiz

ASTIMDA İMMÜNOTERAPİASTIMDA İMMÜNOTERAPİ

İnhale tedaviler oldukça etkilidir

İmmünoterapinin olası yan etkileri daha fazladır

Astımın seyrinde ilaçtan farklı mı?

Maliyet/yarar, risk/yarar oranı?

Clin Exp Allergy 2006; 36: 1334-38Allergy 2006; 61: 791-5

Neden halen kullanımı tartışmalıdır?Neden halen kullanımı tartışmalıdır?

MONOSENSİTİZE OLMANIN ÖNEMİ

MONOSENSİTİZE OLMANIN ÖNEMİ

Çok sayıda allerjene duyarlılık daha şiddetli hastalık ile birliktedir

Allerjik rinitte, duyarlı olunan allerjensayısı arttıkça, bronş hiperreaktivitesinesahip olma olasılığı artmaktadır

Polisensitize hastalarda immünoterapinin etkisi daha azdır

ALLERJEN SEÇİMİ NASIL OLMALI?ALLERJEN SEÇİMİ NASIL OLMALI?

Deri testi / RAST pozitifliği her zaman klinik duyarlılığı göstermez!!!Öyküde klinik olarak semptomlarla uyumlu olan ve deri testinde anlamlı pozitiflik saptanan allerjenle yapılmalıdırAllerjenler arasındaki çapraz reaktiviteninbilinmesi optimal tedavi dozu için önemlidir!!!Hekim; hastanın yaşadığı bölgenin aerobiyolojisi ve çevresindeki (iç-dış ortam) önemli allerjen kaynakları hakkında bilgi sahibi olmalıdır

KULLANIMI ÖNERİLEN EKSTRELER

KULLANIMI ÖNERİLEN EKSTRELER

Arı venomu

Polenler

Ev tozu akarları (Der p, Der f)

Kedi tüyü

Alternaria, Cladosporium (tartışmalı)

EKSTRELER NE OLABİLİR?EKSTRELER NE OLABİLİR?

Aköz (sulu)

Depo (alum-OH, kalsiyum fosfat, tirozin)

Allergoid

Polimerize

Gliserinli ve liyofilize

• Fenol (preservative), • Gliserol (%10-50) ve• Human Serum Albumin (%0.03) (stabilizer olarak)

VERİLME YOLUVERİLME YOLUKonvansiyonel

Subkutan

AlternatifSublingualOralLokal

NazalBronşiyal

YÖNTEMLERYÖNTEMLER

A - Klasik → konvansiyonel (haftada bir enjeksiyon)

B - Clustered (hızlandırılmış) (2-3 enj./vizit/hft.1-2 kez)

- Rush (hızlı) (15-30 dk → 24 saat arayla enjeksiyon / gün)

- Ultrarush (çok hızlı – 2-3 saat içinde)

C - Mevsim öncesi ve yıl boyu

İDAME DOZ NEDİR?İDAME DOZ NEDİR?

Hedeflenen optimal terapötik dozdurKlinik olarak etkinSemptomları azaltanSistemik reaksiyona yol açmayanGüvenle tolere edilen

En yüksek tedavi dozu ile 3-5 yıl devam

Düşük doz etkisiz; hatta hastayı duyarlandırabilir

ENJEKSİYON ARALIĞI NE OLMALI?

ENJEKSİYON ARALIĞI NE OLMALI?

Hastaya göre değişir (etkin ve güvenilir dozda)

İdame doza ulaştıktan sonra 2-4 hafta, (1-2 yıl sonra 6 hafta)

DOZ AYARLAMASI NE ZAMAN YAPILMALI?

DOZ AYARLAMASI NE ZAMAN YAPILMALI?

Yeni bir şişe ve konsantrasyona geçilince

Çok duyarlı hastada polen mevsiminde yakınma varsa

Enjeksiyonlara ara vermiş ise

Reaksiyon görülmüş ise

PREMEDİKASYON YAPILMALI MI?

PREMEDİKASYON YAPILMALI MI?

Rush şemasında öneriliyor

Konvansiyonelde sistemik reaksiyonu maskeleyebilir. ÖNERİLMEZÖNERİLMEZ

GÜVENLİ BİR TEDAVİ Mİ ?GÜVENLİ BİR TEDAVİ Mİ ?Lokal reaksiyonGeniş lokal endurasyonSistemik reaksiyon (%0.3 ~1/ 333 enj.)(%3.7 hasta) ürtiker-anjioödem, rinit, astım atağı, anafilaksi ve ölüm Gecikmiş reaksiyon (lokal ve sistemik)

YAN ETKİLERHastanın duyarlılığı, astımlı olması, yanlış doz, verilme hatası, kullanılan ekstre ve allerjen tipi, uygulanan immünoterapi yöntemi ile ilişkilidir

Allergy 1998; 53 (suppl): 1-42Clin Exp Allergy 2006; 36: 254-60.

Am Fam Physicians 2004; 70: 689-96.

Allerjik rinit = 56Allerjik rinit + Allerjik astım = 50Venom allerjisi = 20

YöntemRush, clustered, konvansiyonel

Allerjen ekstresiÇayır poleni (n=88)Ev tozu akarı (n=18)Arı venomu (n=20)Toplam 4705 enjeksiyon

2000-2003126 hasta2000-2003126 hasta

The safety of allergen immunotherapy (IT) in Turkey. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16: 123-8.

46 hastada 123 yan etki (%2.6 / enjeksiyon)28 hastada 61 sistemik reaksiyon (%1.3 / enj)

%80 başlangıç dönemi ve daha ciddi (p<0.05)Astımda daha sık (p=0.05) (erken ve geç SR)Çayır poleni ile daha sık (p=0.027)Rush ve clustered şemasında daha sık (p<0.01)SR’ların çoğu evre 3 (%49)SR %42.6 erken (30 dk)

%57.4 geç (2 saat içinde)Geç reaksiyonlar polisensitize hastada

daha sık (p=0.018)Dursun AB et al. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16: 123-8.

GEBEDE İMMÜNOTERAPİYAKLAŞIMI NEDİR?

GEBEDE İMMÜNOTERAPİYAKLAŞIMI NEDİR?

İmmünoterapiye başlanmamalıdır

Hastanın onamı alınarak devam edilebilir(idame dozda ve tolere etmiş ise)

Tek istisna; arı venomuna anafilaksi

KONTRENDİKASYONLARKONTRENDİKASYONLARCiddi hipertansiyon ve kardiyovaskülerhastalık (Yetişkinde venom allerjisi hariç)Kontrol altına alınmamış astımBeta-bloker ilaç kullanımı (topikal dahil)Otoimmün hastalıklarKanserKronik enfeksiyonTedaviye uyumsuzluk

İMMÜNOTERAPİNİN UYGUN OLMAYAN KULLANIMI

İMMÜNOTERAPİNİN UYGUN OLMAYAN KULLANIMI

Yanlış endikasyonlar;Kronik ürtiker-anjioödemAllerjik olmayan hastalıklar

Düşük doz uygulama;İdame şişenin sulandırılarak verilmesiTek şişede allerjen karışımı

Evde yapılmasıEnjeksiyon sonrası beklememe

SUBLİNGUAL İMMÜNOTERAPİSUBLİNGUAL İMMÜNOTERAPİ

Yeterli kanıt yokYeterli kanıt yok

Allergy 2006; 61: 1162-72.JACI 2007; 119: 769-77.

Int Arch Allergy Immunol 2007; 142:70-8.ARIA update JACI 2007; 119: 881-91.

Allerjik rinitte etkili (Kanıt Ia) ancak allerjik astımda yararı az (Kanıt Ib)

Optimal idame doz ve doz aralığı bilinmiyorTedavi süresi ne olmalı?Hasta uyumu endişesiEtki mekanizması?Uzun süreli etkisiKoruyucu etkisiMaliyet / etkinlikGüvenlik yeni anafilaksi olgularıEn çok yararlanacak hasta seçim kriterleri?Tedavide yeni yaklaşımların çoğu subkutan için

Anti IgE & İmmünoterapiAnti IgE & İmmünoterapi

BirchÇayır

İmmünoterapi (mevsim öncesi)

İdamede (mevsimde)

Omalizumab Plasebo%50 daha az

semptom

TAMAMLAYICI ETKİ

JACI 2002; 109: 274-80, Allergy 2004; 59:973-9

Anti IgE & İmmünoterapiAnti IgE & İmmünoterapiMevsimsel rinitRagweed poleni ile rush protokolü

+Anti-IgE

Sistemik reaksiyon sıklığı %80 daha az

JACI 2006; 117: 134-40.

Anti IgE & İmmünoterapiAnti IgE & İmmünoterapi

Doz artış fazında yan etki riskini azaltabilir (riskli hastalarda)

Hızlı ve yüksek dozlara çıkılabilir

Polisensitize allerjik rinitte yararlıolabilir

Maliyeti yüksek

Venom allerjisi, allerjik rinit, allerjik astım varsa immünoterapi düşünülebilir

Sp.IgE Ab.ları var mı?(deri testi vs.)

Test sonuçları klinik semptomlar ve maruziyetle uyumlu mu?

İmmünoterapiadayı değil

Hayır

Evet

• Uygun tedavi seçeneklerinin risk ve yararı nedir?• İmmünoterapi• Korunma (allerjen)• İlaçlar

• Hastanın tercihi?• Önceki tedavilere cevabı• Hastalığın şiddetini değerlendir

Bu hastaya immünoterapi

önerilir mi?Evet

İmmünoterapi vermeHayır

• Hastadan kabul formu al• İmmünoterapinin risk ve yararını

anlat

DEĞERLENDİR

HASTADA

• Tedavi et• Nedeni araştır• İmmünoterapinin dozu ve

şemasında düzenleme yap• İmmünoterapiyi kesmeyi düşün

Varİmmünoterapi enjeksiyonuna

reaksiyon

• Hastaya özgü allerjeni belirle• Başlangıç dozu ve immünoterapi şemasını seç• İdame dozu ayarla

• İmmünoterapiye başla• Anafilaksi tedavisi için olanakları hazır tut• En az 20-30 dk. gözle• PEF ölçümü yap

YOK

Hastayı takip et• 6-12 ay arayla klinik cevabı değerlendir

(semptom, ilaç)• İmmünoterapi şeması, rx.lar, hastanın uyumu• 1 yıl sonra immünoterapiyi kes veya

devam et (en az 3-5 yıl)

Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90 (suppl 1): 1-40.

İMMÜNOTERAPİDE BAŞARIDAKİFAKTÖRLER NEDİR?

İMMÜNOTERAPİDE BAŞARIDAKİFAKTÖRLER NEDİR?

İyi hasta seçimiÇocuk ve genç erişkinde daha etkiliHastalık süresi kısa ise daha başarılıTek allerjene duyarlı hastada daha yararlı

İyi allerjen seçimi (standart ekstre kullanma)Tedavi şemasını iyi uygulamaTolere edilen en yüksek dozu belirlemeYakın takip – gözlem

İmmünoterapi; hastaya göre uygulanmasıgereken bir tedavi yöntemidir

mutlaka allerji uzmanı tarafından karar verilmesi, uygulanması ve

acil müdahale olanakları bulunan merkezde yapılması gereklidir.

İMMÜNOTERAPİYE BAŞLANMASINA;İMMÜNOTERAPİYE BAŞLANMASINA;