Dadang Irfan Husori, M.Sc., Apt.

Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara

DefinisiGout adalah penyakit yang diakibatkan oleh terjadinya

pengendapan garam asam urat dan kristal asam urat didalam atau disekitar jaringan lunak, atau terjadinyakristalisasi asam urat di saluran kemih. Pengendapanterjadi akibat tingginya kadar asam urat di dalam tubuh(hiperurisemia). Sendi-sendi tempat terjadinya pengendepan terutama

adalah jari-jari kaki, dengkul/lutut, tumit, pergelangantangan, jari tangan dan siku menimbulkan nyeri, inflamasi dan kekakuan.

- peningkatan biosintesis asam urat- penurunan ekskresi asam urat

-

hiperurisemia

Asam urat adalah produk akhir normal dari degradasi senyawa purin.

Asam urat di eksreksi terutama melalui ginjal

Manusia tidak memiliki uricase enzim untuk memecah asam urat menjadi bentuk larut lagi.

Hiperurisemia : terjadinya sebagai peningkatan simpangan deviasi 2 poin di atas nilai normal 7,0 mg/dL.

Konsentrasi 7,0 mg/dL ini merupakan batas kelarutan untuk (monosodium urat/MSU) dalam plasma.

Pada konsetrasi yang lebih tinggi, MSU lebih mungkin untuk mengendapkan dalam jaringan.

ETIOLOGI

4

Purin

hipoxanthin

xanthin

Asam urat

Xanthin

oksidase

Ekskresi

Sal. cerna

Ekskresi

Sal. Kemih

Deposisi pada

jaringan

Kristal asam urat microtophi

Fagositosis(infl

amasi akut dan

arthritis

Sumber Purin Alkohol, kopi & soft drink

Melinjo dan emping

Kacang-kacangan

Asparagus, jamur, bayam matang, dan sawi

Daging kambing

Jeroan dan gajih (lemak)

Kerang-kerangan

Bebek dan kalkun

Salmon, mackerel, sarden, kepiting, udang, dan beberapaikan lainnya

Krim (termasuk es krim)

Epidemiologi Insiden meningkat secara signifikan selama beberapa dekade terakhir.

Sekitar 2,1 juta di seluruh dunia

Insiden puncak terjadi pada di atas usia 40 (tetapi dapat terjadi pada semua usia)

Gout adalah 5X lebih umum pada laki-laki daripada perempuan pra-menopause.

Insiden pada wanita meningkat setelah menopause???

Setelah usia 60, insiden pada wanita mendekati tingkat pada pria.

Prevalensi hiperurisemia : 2,6-47,2% bervariasi pada berbagai populasi.

Prevalensi gout : 1-15,3%.

Insidensi gout : - 4,9% (kadar asam urat darah >9 mg/dL) - 0,5% (kadar 7-8,9 mg/dL)- 0,1% (7 mg/dL)

- Insidensi kumulatif gout : 22% setelah 5 tahun, pada >9 mg/dL

Epidemiologi

Classification of Hyperuricemia Overproduksi Asam Urat

Sekitar 10% pada kasus hiperurisemia Genetic disorders: kesalahan mekanisme regulasi sintesis nukleotida purin. Defisiensi HGPRT (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase) Enzim yang mengkatalisis konversi hiposantin menjadi inosin monofosfat dan guanin

menjadi guanosin monofosfat. HGPRT mengkatalisis produksi nukleotida.

superactivity PRPP (5-phospho-α-D-ribosyl 1-pyrophosphate) synthetase. Mentransfer senyawa fosforibose menjadi berbagai produk seperti AMP, GMP

Ekstresi Asam Urat yang menurun >90% dari kasus hiperurisemia Brkurangnya laju sekresi tubular, peningkatan reabsorpsi tubular, berkurangnya filtrasi

asam urat

Faktor Resiko Keturunan

Pria

Wanita menopause

Penggunaan obat (Diuretics, aspirin, siklosporin)

Gagal ginjal

Penyakit hematologi

Alkohol

Konsumsi tinggi danging dan seafood

Hipertensi

1. Hiperurisemia, kadar asam urat dalam darah meninggi.2. Gout akut: nyeri hebat, bengkak, merah dan teraba panas padapersendian dan akan sangat terasa pada waktu bangun tidur di pagihari.3. Terdapat kristal urat yang khas dalam cairan sendi(pemeriksaan).4. Adanya serangan pada satu sendi, terutama sendi ibu jari kaki.5. Sendi terlihat kemerahan.6. Pembengkakan asimetris pada satu sendi.7. Tidak ditemukan bakteri pada saat serangan dan inflamasi.

Manifestasi klinis

http://gouttips.info

Serangan Gout Hiperurisemia Asimptomatik

Umumnya abnormalitas biokimia Simpangan deviasi 2 poin di atas nilai normal Kdr asm urat Mayoritas tidak mengalami simptom

Acute Intermittent Gout (Gout Arthritis) Mengalami serangan akut gout.

Intercritical Gout Pasien mengalami serangan gout dalam interval waktu berbeda.

Chronic Tophaceous Gout Kondisi penyakit gout sudah stabil Terjadi deposisi kristal asam urat, inflamasi sel Biasanya terjadi setelah 10 tahun atau lebih mengalami acute intermittent gout.

Patogenesis Inflamasi pada Gout Hiperurisemia memicu akumulasi asam urat di

ekstraseluler

Terbentuk kristal asam urat

Kristal asam urat terdeposit di jaringan

Inisiasi terjadi inflamasi

Serangan

DiagnosisAnalisis Cairan Sinovial

. Pemeriksaan standar untukpemastian gout

kristal monosodium urat monohidrat yang telah ditelan oleh neutrofil

TUJUAN PENGOBATAN

Gout diobati tanpa menimbulkan komplikasi

Mengakhiri serangan gout

Mengendalian rasa sakit dan inflamasi

Mencegah serangan berikutnya

Mencegah komplikasi seperti batu ginjal

20

Purine nucleotides

hypoxanthine

xanthine

Uric acid

Xanthine

oxidase

Alimentary

excretion

Urinary

excretion

Tissue deposition

in excess

Urate crystal microtophi

Phagocytosis

with acute

inflammation

and arthritis

uricosurics

colchicine NSAID

Allopurinol

Oxypurinol

Manajemen Pengobatan 1. Terapi Non farmakologi

A. diet makanan yang mempunyai purin tinggi

B. Menghindari konsumsi alkohol

C. Mengurangi stress

D. Berat badan normal

E. Minum air putih dalam jumlah cukup

F. Mengurangi konsumsi lemak (pembakaran lemakmenghasilkan energi dan keton, keton menghambatekskresi asam urat

DIET Makanan yang sebaiknya dihindari adalah makanan yang banyak mengandung purin tinggi.

Penggolongan makanan berdasarkan kandungan purin:

Golongan A: Makanan yang mengandung purin tinggi (150-800 mg/100 gram makanan) adalah hati, ginjal, otak, jantung, paru, lain-lain jeroan, udang, remis, kerang, sardin, herring, ekstrak daging(abon, dendeng), ragi (tape), alkohol serta makanan dalam kaleng.

Golongan B: Makanan yang mengandung purin sedang (50-150 mg/100 gram makanan) adalah ikanyang tidak termasuk golongan A, daging sapi, kerang-kerangan, kacang-kacangan kering, kembangkol, bayam, asparagus, buncis, jamur, daun singkong, daun pepaya, kangkung.

Golongan C: Makanan yang mengandung purin lebih ringan (0-50 mg/100 gram makanan) adalahkeju, susu, telur, sayuran lain, buah-buahan.

Pengaturan diet sebaiknya segera dilakukan bila kadar asam urat melebihi 7 mg/dl dengan tidakmengkonsumsi bahan makanan golongan A dan membatasi diri untuk mengkonsumsi bahanmakanan golongan B. Juga membatasi diri mengkonsumsi lemak serta disarankan untuk banyakminum air putih. Apabila dengan pengaturan diet masih terdapat gejala-gejala tingginya asam uratdarah, sebaiknya berkonsultasi dengan dokter terdekat untuk penanganan lebih lanjut.

Hal yang juga perlu diperhatikan, jangan bekerja terlalu berat, cepat tanggap terhadap gejala, danrutin memeriksakan diri ke dokter. Karena sekali menderita, biasanya gangguan asam urat akan terusberlanjut.

Obat urikosurik : me↑ ekskresi asam urat, me (-) konsentrasi dlm plasma

Kolkisin : efek thd mobilitas granulosit

Alopurinol : inhibitor selektif tahap akhir biosintesis asam urat

Senyawa NSAID yg tdk mengandung salisilat dpt menghasilkan peredaan simtomatik, & bbrp juga bersifat urikosurik

2. Terapi Farmakologi

Pengobatan piraiAkut : Menghentikan proses inflamasi

Menghilangkan gejala (terapi simptomatis)

Kronis : Menurunkan kadar asam urat

Memobilisasi asam urat

Menghambat pembentukan tofi

Menghilangkan penyebabnya (terapi kausatif)

Kolkisin Sgt efektif thd artritis pirai untuk :

Serangan akut

Profilaksis serangan

Kolkisin : suatu alkaloid yg berasal dari colchicum autumnale

Kolkisin

Sifat farmakologis

A. Efek pada pirai

tidak mempengaruhi ekskresi asam urat melalui ginjal atau konsentrasi dlm darah

menghambat migrasi granulosit ke daerah radang serta me↓ aktivitas metabolik & fagositik granulosit

shg me(-) pelepasan asam laktat & enzim proinflamatory yg terjadi selama fagositosis dan memutus siklus yg mengarah pd respon peradangan

Neutrofil yg terpajan ke kristal urat, menelan kristal tsb & menghasilkan suatu glikoprotein senyawa penyebab artritis pirai akut

Kolkisin mencegah perluasan glikoprotein ini oleh leukosit

Kolkisin

B. Efek terhadap pembelahan sel

menghentikan pembelahan sel tumbuhan & hewan in vitro & in vivo

Kolkisin konsentrasi tinggi dpt secara sempurna mencegah sel mengalami mitosis dan sel tsb sering mati

Kolkisin

C. Efek lain

Menghambat :

pelepasan granul yg mengandung histamin dari sel mast

Sekresi insulin dari sel beta pankreas

Gerakan granul melanin dlm melanofor

Kolkisin

C. Efek lain

Senyawa ini dpt juga : Me↓ suhu tubuh

Me↑ kepekaan thd depresan pusat

Mendepresi pusat penafasan

Me↑ respon thd senyawa simpatomimetik

Vasokontriksi

Menginduksi hipertensi dgn menstimulasi vasomotor pusat

Me↑ aktivitas sal.cerna

Kolkisin

D. Farmakinetika dan metabolisme

• Absorpsi cepat stlh pemberian oral

• Konsentrasi puncak dlm plasma stlh 0,5-2 jam

• Ekskresi dalam feses, urin

• Pada pasien pykt hati, eliminasi oleh hati berkurang

E. Efek Toksik

1. mual, muntah, diare, nyeri perut (untuk me(-) efek samping : hentikan pemakaian obat)

2. gastroenteritis hemoragik, kerusakan pblh darah, nefrotoksisitas, depresi otot, paralisis SSP

3. agranulositosis, anemia aplastik, miopati, alopesia (pemakaian jk.panjang)

F. Penggunaan terapeutik

• Efektif meredakan dan mencegah serangan pirai akut

• Hati-hati penggunaan pada pasien usila, pykt jantung,hati,sal.cerna. Jika tidak merespon thdp kolkisin indometasin atau NSAID

G. Penggunaan Profilaksis

Pirai kronis kolkisin berguna sbg zat profilaksis

Dosis profilaksis bergantung pd frekuensi dan keparahan serangan

Dosis oral 0,5 mg 2-4x seminggu atau utk bbrp pasien dipakai 1,8mg /hari

Pemberian setiap hari berguna untuk

pencegahan serangan poliserositis paroksismal familial

amiloidosis

ggn kulit (psoriasis, sindrom Behcet)

Proses terjadinya osteoartritis

pada penyakit Pirai

Allopurinol

Efektif utk penanganan hiperurikemia primer & pirai yg disebabkan oleh ggn.hematologis

Menghambat tahap akhir biosintesis asam urat

Kimia & sifat farmakologis

Suatu analog hipoxantin

Metabolit utama : oksipurinol (aloxantin) inhibitor enzim non kompetitif

Pembentukan asam urat

Melalui oksidasi hipoxantin & xantin yg dikatalisis xantin oksidase

Konsentrasi rendah : sbg substrat & inhibitor kompetitif enzim tsb

Konsentrasi tinggi : inhibitor non kompetitif

Menurunkan konsentrasi asam urat dlm plasma shg :

Mempermudah pelarutan tofi

Mencegah terjadi / berkembangnya artritis pirai kronis

Pembentukan batu asam urat hampir hilang dgn terapi dan dpt mencegah berkembangnya nefropati

Farmakokinetika dan metabolisme

Per oral : absorpsi relatif cepat

Konsentrasi puncak dlm plasma stlh 60-90 menit

20% diekskresi melalui feses (kemgknan obat yg tdk terabsorpsi)

Waktu paruh 1-2 jam

Distribusi ke slrh air jaringan kecuali otak

Tidak terikat protein plasma

Oksipurinol

Diekskresi lambat dlm urin

Waktu paruh dlm plasma 18-30 jam pd fs.ginjal normal

Distribusi ke slrh air jaringan kecuali otak

Tidak terikat protein plasm

Interaksi obat

Alopurinol me↑ wkt paruh probenesid & me↑efek urikosurik

Probenesid me↑ bersihan oksipurinol shg me↑ dosis alopurinol

Alopurinol me↓ metabolisme & bersihan merkaptopurin dosis dikurangi bila pemberian bersamaan

Alopurinol menganggu inaktivasi obat anti koagulan oral di hati pantau aktivitas protrombin

Kombinasi alopurinol & diuretik tiazid dpt terjadi reaksi hipersensitivitas terutama bila fs.ginjal rusak

Kombinasi alopurinol & teofilin : pe↑ akumulasi metabolit aktif teofilin, konsentrasi dlm plasma juga me↑

Penggunaan terapeutik

Efektif utk hiperurikemia pirai primer

Pirai yg disebabkan oleh polisitemia vera, metaplasia mieloid atau diskrasia darah lainnya

Pirai kronis parah dgn 1 atau lebih tanda : nefropati pirai, pengendapan tofi, batu urat di ginjal, ggn fs.ginjal, atau hiperurikemia yg tdk mudah dikendalikan dgn obat-obat urikosurik

Kontraindikasi

Ruam kulit, hipersensitivitas

Ibu menyusui, anak-anak kecuali penderita pykt ganas atau ggn yg berkaitan dgn metabolisme purin

Tujuan terapi

Me↓ konsentrasi asam urat plasma < 6 mg/dl

Terapi dimulai dgn dosis rendah

Dosis Awal : 100mg/hr di↑ dgn pe(+) 100mg pd interval

1mgg. Maximum 800mg/hr

Maintenance dewasa :

200-300/hr (pirai ringan)

400-600mg/hr (pirai sedang)

Dosis sehari yg >300mg/hr harus dlm takaran terbagi

Dosis dikurangi pd ggn ginjal yg sebanding dgn pe↓ filtrasi glomerulus

Utk profilaksis me(-) hiperurikemia & mencegah pengendapan urat atau batu ginjal pd pasien leukemia, limfoma atau tumor ganas lain

Dosis : 600-800mg 2-3 hr, dianjurkan minum air banyak

Pada anak dgn hiperurikemia sekunder yg disebabkan tumor ganas, dosis lazim 150-300mg/hr tergantung usia

Efek toksik

Reaksi hipersensitivitas

Reaksi kulit : erupsi pruritik, urtikaria, purpura,kadang-kadang sindrom Stevens-Johnson

Leukemia, leukositosis, eosinofilia, hepatomegali jarang

Senyawa urikosurik

Adalah obat yang meningkatkan laju ekskresi asam urat

Pe↓ ekskresi : dosis rendah

Pe↑ ekskresi : dosis tinggi

Probenesid Kimia

Suatu turunan asam benzoat yg sangat larut lemak

Kerja farmakologis

Penghambatan transport asam anorganik

Pd ginjal me(-) konsentrasi senyawa ttt di urin & me↑ konsentrasi dlm plasma

Kerja farmakologis

Penghambatan transport berbagai zat Metotreksat, metabolit aktif klofibrat, nafroksen,

ketoprofen, indometasin

Penghambatan transport monoamin ke cairan serebrospinal

Penghambatan ekskresi empedu(berpengaruh dlm penggunaan rifampicin)

Absorpsi, nasib, dan ekskresi

Per oral : absorpsi sempurna

Konsentrasi puncak dlm plasma stlh 2-4 jam

Waktu paruh tergantung dosis, antara 5-8 jam

85-95% terikat albumin plasma

Sejumlah kecil diekskresi dlm urin

Efek toksik

Iritasi sal.cerna, reaksi hipersensitivitas

Overdosis stimulasi SSP, kejang, kematian akibat gagal nafas

Penggunaan terapeutik

Pirai kronis : dosis 250mg 2x sehari selama 1 mgg, lalu 500mg 2x sehari

Dosis dpt ditingkatkan perlahan sampai maksimum 2 gram dlm 4 dosis terbagi

Anjuran selama terapi : minum air >>>

Utk memblok ekskresi penisilin melalui ginjal, dosis total harian dewasa 2 gram, terbagi dlm 4 dosis

Utk anak-anak dgn BB < 50kg : Dosis awal : 25mg/kgBB

Maintenance : 10mgmg/kgBB

Dalam dosis terbagi : 4x sehari

Tambahan dlm terapi penisilin

Pemberian probenesid oral + penisilin G konsentrasi antibiotik yg lbh tinggi dan lama dlm plasma

Probenesid jg dimasukkan dlm regimen ttt utk penanganan dan profilaksis infeksi gonokokus

Sulfinpirazon

Kerja farmakologis

Mrpkn inhibitor kuat reabsorpsi asam urat di tubulus ginjal

Tidak mempunyai sifat antiradang dan sifat analgesik seperti fenilbutazon

Absorpsi, nasib, ekskresi

Per oral : absorpsi baik

Terikat kuat pada albumin plasma

Waktu paruh dlm plasma 3jam (stlh injeksi IV),10jam (stlh pemberian oral)

Sbgn besar obat dlm urin berada dlm btk yg tdk berubah

Efek toksik

Iritasi sal.cerna, ggn sal.cerna dpt berkurang bila obat diberikan bersama makanan

Reaksi hipersensitivitas

Interaksi obat

Dpt menginduksi hipoglikemia dgn menghambat metabolisme sulfonilurea

Mengganggu metabolisme warfarin di hati

Bersifat aditif thd kerja probenesid, saling mengantagonis dgn kerja salisilat

Penggunaan terapeutik

Dosis awal 100-200mg,2x/hr (pirai kronis), stlh minggu I dosis dpt di↑ bertahap

Dosis 200-800mg, 2-4x/hr, diberikan bersama makanan & asupan air >>>

Benzbromaron

Absorpsi cepat stlh ingesti oral

Konsentrasi puncak dlm darah stlh 4 jam, dimetabolisme menjadi senyawa monobromin, ekskresi dlm empedu

Kerja urikosuriknya dilemahkan oleh aspirin atau sulfinpirazon

Berguna utk pengobatan pirai, atau pasien yg alergi/tdk berespon thd obat lain atau dgn insufisiensi ginjal

Mrpkn inhibitor kuat & reversibel utk zat penukar urat-anion dlm tubulus proximal

Efektif pd dosis 40-80mg/hr

Sediaan kombinasi alopurinol & benzbromaron lbh efektif drpd obat tersendiri dlm me↓ kadar asam urat dlm serum