Antibiotici
prof. dr Vesna Matovi
Istorija antibakterijskih lekova Stari Egipani, Kinezi i
Indijanci centralne Amerike - upotreba plesni za tretiranje
inficiranih rana, ali nisu znali mehanizam dejstva Kraj XIX veka
teorija o znaaju bakterija i drugih mikroorganizama u patogenezi
razliitih bolesti poetak istraivanja antibakterijskih lekova 1871
Hirurg Joseph Lister ispitivanje fenomena pretsanka rasta bakterija
pod uticajem plesni prisutnih u urinu 1890s Nemaki lekari, Rudolf
Emmerich i Oscar Low prvi efikasan lek iz mikroba (pyocyanase);
prvi antibiotik korien u bolnikim uslovima, mada esto bez efekata
1928 Alexander Fleming uoava da plesan Penicillium notatum unitava
kolonije bakterija Staphycoccus aureus 1935 Nemaki hemiar Gerhard
Domagk otkriva prontozil prvi sulfo preparat
1942 Howard Florey i Ernst Chain proizvodnja i prodajaPeniclin G
prokaina; 1945. Fleming, Florey, and Chain Nobelova nagrada za
medicinu 1943 Ameriki mikrobiolog Selman Waksman streptomicin, prvi
aminoglikozid; reapija tuberkuloze uz brojne neeljene efekte 1955
Lloyd Conover patentirao tetraciklin koji postaje najee prepisivan
antibiotik irokog spektra dejstva 1957 Nistatin tretman gljivinih
infekcija 1981 SmithKline Beecham patentirao amoksicilin,
polusintetski antibiotik (Amoxicillin, Amoxil i Trimox)
ANTIBIOTICI Hemijski razliita grupa lekova koja ima sline
farmakoloke osobine i ima iroku upotrebu za leenje razliitih
bakterijskih infekcija. Ozbiljna trovanja retka Toksini efekti
najee vezani za neeljene efekte i alergijske reakcije
NAJZNAAJNIJI PREDSTAVNICIA. Inhibitori sinteze elijskog zida
(penicilini, cefalosporini) B. Inhibitori proteinske sinteze
(aminoglokozidi, makrolidi, tetraciklini, hloramfenikol) C.
Inhibitori sinteze ili aktivnosti nukleinskih kiselina (hinoloni,
metronidazol, rifampin)
MEHANIZAM TOKSINOSTI Precizan mehanizam toksinosti varira u
zavisnosti od agensa i nedovoljno je poznat Toksinost je izazvana
farmakolokim efektima ili alergijskim odnosno reakcijama
idiosinkrazije Intravenski preparati mogu da sadre velike koliine
jona K+ i Na+ i konzervanse tipa benzilalkohola Problem interakcije
sa drugim lekovima
TOKSINE DOZE
Variraju u zavisnosti od tipa antibiotika Kod hiperosetljivih
osoba subterapijske doze mogu izazvati alergijske reakcije opasne
po ivot
KLINIKA SLIKA Nauzeja, povraanja, dijareja
DIJAGNOZA Bazirana na istoriji trovanja Ispitivanje serumskih
nivoa antibiotika Drugi laboratorijski testovi (krvna slika,
elektroliti, nivo glukoze, uree, kreatinina, testovi za ispitivanje
funkcije jetre, analiza urina)
TERAPIJA Dati vetako disanje ukoliko je potrebno. Tretirati
eventualnu pojavu napada koji lii na epileptiki, kome, hipotenzije,
anafilaktikog oka i hemolize Nadoknaditi gubitak tenosti Primena
aktivnog uglja
Odravati stalnu diurezu s obzirom da se veina antibiotika
eliminie nepromenjena urinom Hemodijaliza je retko indikovana, osim
kod pacijenata sa bubrenim oteenjima i pri visokim nivoima toksinog
agensa Hemoperfuzija aktivnim ugljem u sluajevima visokog sadraja u
serumu i metabolike acidoze (efikasan kod hloramfenikola)
PENICILINI (-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI) tablete i suspenzije za
oralnu upotrebu (najei put unosa kod trovanja) injekciona forma za
i.v. i i.m. administraciju
PRIRODNI PENICILINI prvi penicilin benzilpenicilinpenicilin G
fenoksimetilpenicilin-penicilin V
2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(2-phenyl
acetamido)-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate
POLUSINTETSKI ANTIBIOTICI nastaju uvoenjem razliitih bonih
lanaca na penicilinsko jezgro u upotrebi su: aminopenicilini
(ampicilin, amoksicilin), penicilini proirenog spektra
(karbenicilin, piperacilin), penicilaza-rezistentni penicilini
(kloksacilin, oksacilin)
TOKSINI EFEKTI NA KOU hiperosetljivost na osnovnu strukturu
penicilina alergijske reakcije 1-10% pacijenatamakulopapilarni osip
urtikarijarni osip
groznicabronhospazam vaskulitis serumska bolest
eksfolijatni dermatitisSteven-Johnsonov sindrom toksina
epidermalna nekroza (Lyellov sindrom) anafilaksa
urtikarija
makulopapilarni osip: alergijski i nealergijski (ampicilin)
Stevens Johnsonov sindrom
TOKSINI EFEKTI NA DRUGE ORGANE Bubrezi: akutni intersticijalni
nefritis i akutni tubularni vaskulitis GIT: promena
gastrointestinalne flore i dijareja penicilin G i ampicilin
pseudomembranozni kolitis (ozbiljna dijareja, poviena
temperatura,dehidratacija, ak i fatalni ishod) CNS: encefalopatija
(poremeaji svesti, abnormalni pokreti i konvulzije) kod pacijenata
sa ozbiljnom bubrenom insuficijencijom; posledica blokade jonskih
kanala pojedinih podtipova GABA A receptora Krv: agranulocitoza,
trombocitopenija
KINETIKA t1/2 0,5 - 1,5 h Vd 0,2-0,4 L/kg % vezivanja za
proteine plazme 17 (amoksicilin)->90% (oksacilin) dominantan
nain eliminacije renalnim putem smanjen renalni klirens
(novoroenad, starije osobe, osobe sa oteenom bubrenom funkcijom)
dovodi do viih serumskih koncentracija penicilina
TERAPIJA U svim sluajevima, bez obzira na put unosa, suportivna
terapija i prestanak terapije penicilinima Pri predoziranju visokim
dozama-bubreno oteenje-dijaliza u cilju korekcije acidobazne
ravnotee i sadraja elektrolita U sluaju anafilakse rastvor
adrenalina 1:1000 i.m.
ZATIENI NAZIVI PENICILINSKIH PREPARATA Jugocillin (Galenika)
meavinu lako rastvorljive kalijumove soli benzilpenicilina (1/4) i
teko rastvorljivog prokain-benzilpenicilina (3/4). Primenjuje se
intramuskularno. Pentrexyl (Galenika), generiko ime ampicilin ,
farmaceutski oblik sirup; Sinacilin (Galenika) generiko ime
amoksicilin; farmaceutski oblik-kapsule;
CEFALOSPORINI
Prirodni cefalosporini N, C i P izolovani su prvobitno iz
gljivice Cephalosporinum. Polusintetski cefalosporini proizvedeni
dodatkom razliitih bonih lanaca na cefalosporinsko jezgro. U
odsustvu boljeg farmakolokog kriterijuma podeljeni su u etiri
generacije uz rast antibiotske aktivnosti, poveavanje otpornosti na
-laktamaze, irenje spektra i rast cene: Prva generacija:
cefaleksin, cefazolin, cefadroksil Druga generacija: cefaklor,
cefuroksim, cefamandol Trea generacija: cefotaksim, ceftazidim,
ceftriakson etvrta generacija: cefepim, cefpirom Prve tri
generacije-parenteralno i per os; etvrta generacija-samo
parenteralno.
TOKSINI EFEKTISlini toksinim efektima penicilina GIT: Kao i
veina antimikrobih lekova i cefalosporini mogu dovesti do munine,
povraanja i dijareje (javlja se u vie od 10% pacijenata) Bubrezi:
Pojedini cefalosporini, poput cefaloridina, naputeni jer mogu
izazvati oteenja bubrega (proksimalna renalna tubularna nekroza)
Krv: neutropenija, trombocitopenija, inhibicija agregacije
trombocita, produeno protrombinsko vreme i hemolitika anemija
(vezuju se za elijsku membranu eritrocita i ponaaju se kao
hapteni)
Kinetika t1/2 0,5 - 1,5 h Vd 0,1-0,3 L/kg % vezivanja za
proteine plazme 15-80% dominantan nain eliminacije renalnim putem
(uz uee mehanizama glomerularne filtracije i tubularne sekrecije
)
smanjen renalni klirens (novoroenad, starije osobe, osobe sa
oteenom bubrenom funkcijom) dovodi do viih serumskih koncentracija
cefalosporina
CEFALOSPORINSKI PREPARATI Na naem tritu su prisutni Palitrex
(Galenika Srbija), Cefaleksin(Hemofarm Srbija), Cefaleksin (Srbolek
Srbija), Cefaleksin (Remevita Srbija), Cefaleksin Alkaloid
(Alkaloid Makedonija), Cefaleksin(Remedica Kipar)
Cefaklor je polusintetski, acidostabilan cefalosporin druge
generacije, za peroralnu primenu. Na naem tritu je prisutan kao
Alfacet (Galenika Srbija), Cefaclor (Remevita Srbija), Cefaklor
Alkaloid (Alkaloid Makedonija) i Cefaklor (Hemofarm Srbija)
AMINOGLIKOZIDI 1943. streptomicin izolovan iz Streptomyces
Griseus efikasan u terapiji tuberkuloze, ali izuzetno toksian
posebno prema elijama unutranjeg i srednjeg uha i bubrega 1963.
gentamicin izolovan iz Micromonospora prekretnica u tretmanu
infekcija prouzrokovanih gram-negativnim bacilima
sloena hemijska struktura
GLAVNI PREDSTAVNICI gentamicin
streptomicin
Tobramicin zbog visoke antibakterijske aktivnosti i male
toksinosti predstavlja lek izbora meu aminoglikozidima. Na veinu
gram negativnih bakterija deluje slabije od gentamicina , ali je 4
puta aktivniji prema P.aeruginosa
TOKSINI EFEKTI Prekoraenje doze moe dovesti do oteenja bubrega,
sluha i vrtoglavice, a ree do neuromuskularne blokade i reakcija
preosetljivosti. Ototoksinost: destrukcija (najee ireverzibilna)
senzornih elija vestibularnog (vertigo, ataksija i poremeaj
ravnotee) i kohlearnog aparata (poremeaj sluha, gluvoa)
Nefrotoksinost naroito izraena kod gentamicina. Javlja se usled
akumulacije aminoglikozida u elijama proksimalnih tubula to izaziva
degeneraciju tubularnih elija.
KINETIKA t1/2 2-3 h Vd 0,2-0,3 L/kg % vezivanja za proteine
plazme 1080% Ne metaboliu se; aminoglikozidi se pod uticajem
citohrom P450 sistema enzima ne menjaju Vie od 90% aminoglikozida
se izluuje nepromenjeno putem bubrega
AMINOGLIKOZIDNI PREPARATI Gentamicin je antibiotik irokog
spektra dejstva i baktericidnog delovanja
Streptomicin sulfat
MAKROLIDI etrdesete godine: eritromicin jedini makrolidni
antibiotik korien u klinikoj praksi Danas: brojni makrolidni
antibiotici, ali su najvanija dva leka: klaritromicin i
azitromicin. Antimikrobni spektar veoma slian prirodnim
penicilinima
Glavni predstavnici eritromicin se primenjuje oralno i
parenteralno; predstavlja alternativu za penicilin-alergine
pacijente klaritromicin i njegovi metaboliti dvostruko su aktivniji
od eritromicina u terapiji infekcija izazvanih bakterijom
Haemophilus influenzae
eritromicin
TOKSINI EFEKTI Pacijenti koji su bili izloeni akutnom
predoziranju eritromicinom obino nisu imali nikakve simptome ili su
se javljali slabije do umereno izraeni gastrointestinalni neeljeni
efekti i nelagodnost. GIT: eritromicin izaziva abdominalne greve i
dijareju i kada se primenjuje u terapijskim dozama (poseduje visoki
afinitet za motilinske receptore) SRCE: brza i.v.
administracija/visoke doze per os mogu izazvati srane aritmije
opasne po ivot (ventrikularna tahikardija, torsades de pointes,
ventrikularna fibrilacija i srani blok )
KINETIKA Poluivot eritromicina u plazmi je 90 minuta i 8-16 puta
dui za azitromicin Za proteine plazme vezuje se 70-90% frakcije
leka Makrolidi se metaboliu pod uticajem citohrom P450 3A4
izoenzima, pri emu dolazi do demetilacije i oksidacije do
metabolita, koji formiraju stabilne komplekse sa gvoem u CYP 3A4
izoenzimu, umanjujui njegov funkcionalni kapacitet (glavni razlog
mnogobrojnih lek-lek interakcija sa eritromicinom) Makrolidi bivaju
podvrgnuti intenzivnom metabolizmu pa se svega 5-10% leka
ekskretuje nepromenjen urinom.
REGISTROVANI PREPARATI
TETRACIKLINI antibiotici irokog spekta dejstva Najznaajniji
predstavnici: tetraciklin oksitetraciklin doksiciklin
minociklin
TOKSINI EFEKTI GIT: nelagodnost i bol u epigastrijumu, munina,
povraanje, dijareja kao posledica iritantnog dejstva tetraciklina
Koa: pojave konih erupcija koje se zavravaju hiperpigmentacijom;
mogua fotosenzitivnost Jetra: koncentracije tetraciklina u krvi
koje su vee od 16g/ml doprinose razvoju oteenja jetre ; visoke doze
mogu dovesti i do smrtnog ishoda Kosti i zubi: Tetraciklini se u
fazi razvoja selektivno nakupljaju u kostima i zubima i dovode do
reverzibilnog zastoja rasta kostiju, do prebojenosti zuba i do
displazije glei
EFEKTI NA DECUMala deca: razvoj sindroma pseudotumor cerebri
(glavobolja, zamagljen vid, papilarni edem, poveanje
intrakranijalnog pritiska i ispupena fontanela) 12 asova do 4 dana
po poetku terapije. Tetraciklini primenjeni za vreme odontogeneze
dovode do hipoplazije i diskoloracije zuba; to se moe desiti i
tokom detinjstva.
Ukoliko nema alternative, deci mlaoj od osam godina tetracikline
ne bi trebalo davati tokom dueg perioda ili trajno
REGISTROVANI PREPARATI
HLORAMFENIKOLprvobitno izolovan iz kulture Streptomyces zbog
ozbiljnih hematolokih efekata kada se da sistemski, rezervisan za
ivotno ugroavajue infekcije posebno one izazvane Haemophylus
influenzae rezistentne na druge antibiotike
TOKSINE DOZE I MEHANIZAM TOKSINOSTI toksinim se smatraju
koncentracije od 425 mg/ml toksinost se javlja usled supresije
sinteze DNK i RNK u elijama oveka, a ne samo bakterijskim
elijama
TOKSINI EFEKTI GIT: pseudomembranozni kolitis Krv: 1.
reverzibilna depresija hematopoetskog tkiva (rezultat2. inhibicije
sinteze mitohondrijalnih proteina i povrede mitohondrija) aplastina
anemija, jo nije potpuno jasna (1 sluaj na 30000 kurseva primene)
kod novoroenadi moe se javiti sindrom sive bebe (povraanje,
nepravilno disanje, dijareja, cijanoza, hipotermija, moe se javiti
i smrt). Ovaj sindrom se javlja 2-9 dana nakon unosa hloramfenikola
i pri unosu doza od 4200 mg na dan. Smatra se da nastaje usled
nedovoljno razvijene sposobnosti jetre da vri konjugaciju
glukuronskom kiselinom, kao i zbog nedovoljne zrelosti renalnog
sistema novoroeneta.
Deca:
ANTITUBERKULOTICI Tuberkuloza i danas predstavlja jednu od
glavnih pretnji, jer usmrti oko 2 miliona ljudi svake godine.
Svetska zdravstvena organizacija dala je procenu da e broj novih
sluajeva u periodu od 2000. do 2020. godine biti ak jedna
milijarda, to e uzrokovati broj smrtnih sluajeva od ak 35 miliona.
Lekovi prvog izbora: izonijazid, rifampicin, etambutol i
pirazinamid. Lekovi drugog izbora: kapreomicin, cikloserin,
streptomicin, klaritromicin i ciprofloksacin (koriste se kada su
tuberkulozni bacili rezistentni na lekove prvog izbora)
Izonijazid Izonijazid moe izazvati toksine efekte direktno
delujui preko svojih toksinih metabolita ili indirektno putem
smanjena nivoa piridoksina u organizmu, usled ega dolazi do
interferencije sa nekoliko enzima i kofaktora ukljuujui one koji
uestvuju u stvaranju GABA, NAD i niacina tj.vitamina B3.
Hepatotoksinost: Hepatitis se javlja u 1-2% pacijenata i moe
dovesti do razvoja fatalne hepatike nekroze. Neurotoksinost: napadi
usled smanjenja koncetracije GABA, glavnog inhibitornog
neurotransmitera koji zahteva kofaktor piridoksal-fosfat za svoju
sintezu iz glutamate
RIFAMPINSindrom crvenog oveka (crvena odnosno narandasta boja
koe, telesnih tenosti i mekih tkiva)
aa
Akutna ingestija 60 g bila je fatalna za alkoholiara
