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FARMACOLOGIAIIIANTICONVULSIVANTES2011-IRobles Esquerre MonicaFARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

FARMACOS ANTIEPILEPTICOSQ.F. Mnica Robles EsquerreFARMACOLOGIA2Dra. Monica Robles Esquerre.FRMACOS ANTIEPILEPTICOSINTRODUCCIN:La epilepsia es un trastorno neurolgico crnico que afecta a personas de todas las edades. En el mundo hay aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia. Cerca del 90% de los pacientes proceden de regiones en desarrollo. La epilepsia responde al tratamiento en aproximadamente un 70% de los casos, pero alrededor de tres cuartas partes de los afectados residentes en pases en desarrollo no reciben el tratamiento que necesitan. El tratamiento es sintomtico, puesto que, si bien los frmacos disponibles inhiben las convulsiones, no se cuentan con profilaxia eficaz ni con mtodos de curacin.FARMACOLOGIA3Dra. Monica Robles Esquerre.FRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIASOBJETIVOS:Conocer terminologa ,etiologa y clasificacin de las convulsiones epilpticas.Mencionar mecanismos de accin generales de frmacos anticonvulsivos.Mencionar farmacocintica, Farmacodinamia, interacciones y aplicacin teraputica de cada uno de los antiepilepticos a estudiar.

FARMACOLOGIA4Dra. Monica Robles Esquerre.TERMINOLOGIA, ETIOLOGIA Y CLASIFICACION DE LAS CONVULSIONES EPILPTICAS.CONVULSIN: Trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activacin desordenada, sincrnica y rtmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales.

EPILEPSIA: Trastorno de la funcin cerebral que se caracteriza por el surgimiento peridico e impredecible de convulsiones.

FARMACOLOGIA5Dra. Monica Robles Esquerre.CLASIFICACIN DE LAS CONVULSIONES EPILPTICASETIOLOGA : Primaria : causa desconocida.Secundaria : Disturbios reversibles debido a Traumatismos, infecciones, tumores cerebrales, etc.

TIPO DE CONVULSIONES:Convulsiones Parciales : simples, complejas y parciales con convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera consecutiva.Convulsiones Generalizadas : crisis de ausencia, mioclnicas y tonicoclnica.FARMACOLOGIA6Dra. Monica Robles Esquerre.CONVULSIONES PARCIALESParciales simples: manifestaciones dependen de regin de corteza activada por crisis convulsiva ejemplo si corteza motora expresa pulgar izquierdo se producirn sacudidas .El aspecto clave es la conservacin del conocimiento.Parciales complejas: Prdida del conocimiento que dura 30 seg. a 2 min. aunada a movimiento como chasquear los labios o agitar la mano.Parciales tonicoclonicas generalizadas de manera consecutiva, convulsiones simples o parcial compleja que evoluciona hasta convulsiones tonicoclnicas, hay perdida del conocimiento.FARMACOLOGIA7Dra. Monica Robles Esquerre.CONVULSIONES GENERALIZADASCrisis de ausencia: Prdida del conocimiento repentino, aunado a mirada fija e interrupcin de las actividades que se estaban efectuando, dura menos de 30 segundosConvulsiones mioclnicas: Contraccin muscular breve aprox. 1 segundo, de tipo choque elctrico, ya sea circunscrita a parte de una extremidad, o generalizada.Convulsiones tonicoclnica: similar a convulsiones parciales pero no van precedidas por una convulsin parcial.

FARMACOLOGIA8Dra. Monica Robles Esquerre.REGISTRO EEG EN EPILEPSIA

FARMACOLOGIA9Dra. Monica Robles Esquerre.MECANISMOS DE ACCIN GENERALES DE FRMACOS ANTICONVULSIVOSMedicamentos eficaces contra las modalidades mas frecuentes , parciales o tonicoclnicas generalizadas parecen actuar por uno de 2 mecanismos:Limitando la activacin repetida y sostenida de una neurona, efecto mediado por la promocin del estado inactivo de los canales de Na+ activados por voltaje, previene propagacin de la descarga , ejemplos: Fenitoina

El otro incremento de la inhibicin sinptica mediada por GABA, Suprime foco epileptgeno ejemplos, Diazepam, Fenobarbital.

FARMACOLOGIA10Dra. Monica Robles Esquerre.MECANISMOS DE ACCIN GENERALES DE FRMACOS ANTICONVULSIVOSLos frmacos eficaces contra una forma menos frecuente de trastorno epilptico, llamado crisis de ausencia son los que tienen como mecanismo de accin :Limitan activacin de un canal de Ca ++ causado por voltaje de tipo particular que se denominan corriente T, ejemplos valproato, etosuximida.FARMACOLOGIA11Dra. Monica Robles Esquerre.Generacin de ataque Mecanismos farmacolgicosAlteraciones en la membrana neuronal: Canales Inicos

Disminucin focal de la [GABA]

Aumento de excitabilidad Aumento de la [Ca++] durante los ataques.

Bloqueo de canal de Na+ Fenitona

Benzodiazepina, barbitrico sobre el receptor GABA ABloqueo de canales de Ca++.FARMACOLOGIA12Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACOCINTICA DE ANTICONVULSIVANTESCARBAMAZEPINAAbsorcin por va oral lenta y casi completa.Cifras plasmticas mximas en plazo de 4 a 8 horas.Unin a protenas plasmticas 75%.Metabolismo heptico, posee propiedad notable para estimular enzimas microsmicas.Depuracin baja al inicio del tratamiento , que luego se duplica alrededor del mes de tratamiento.TV1/2 36 horas , que se reduce a 20 horas luego de tratamiento continuo.

FARMACOLOGIA13Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACOCINTICA DE ANTICONVULSIVANTESFENITOINA Administracin oral y EV. Unin a protenas plasmticas 90% principalmente a albmina. 95% se metaboliza principalmente en el retculo endoplsmico heptico, por medio de la isoforma del citocroma P450 CYP2C9/10, es inductor enzimtico. Su velocidad de eliminacin vara en funcin de su concentracin. La vida media plasmtica vara entre 6 y 24 horas a concentraciones plasmticas menores de 10 g/ml.

FARMACOLOGIA14Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACOCINTICA DE ANTICONVULSIVANTESVALPROATO Absorcin rpida y completa despus de administracin oral. Concentracin plasmtica mxima de 1 a 4 horas. Unin a protenas plasmticas 90%. El 95 % sufre metabolismo heptico,menos del 5% se excreta sin cambios . Su metabolismo heptico ocurre principalmente por enzimas Transferasa de difosfato de glucuronosilo de uridina (UGT) y reacciones de oxidacin. Es inductor enzimtico. Vida media es de casi 15 horas.

FARMACOLOGIA15Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACOCINTICA DE ANTICONVULSIVANTESETOSUXIMIDA

Absorcin completa por va oral.Concentracin plasmtica mxima : 3 horas No se fija a protenas plasmticas, por lo tanto su concentracin en LCR es igual a las plasmticas .Metabolismo heptico, por hidroxilacin Depuracin Corporal total baja 0.25L/kg/dia que corresponde a una vida media de 40 horas en adultos y 30 horas en nios.

FARMACOLOGIA16Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACOCINTICA DE ANTICONVULSIVANTESFENOBARBITAL

Absorcin oral lenta pero completa, se obtienen concentraciones plasmticas varias horas despus de administrado una dosis, tambin se administra por va IM, EV. Unin a protenas plasmticas 40 a 60 % . Hasta el 25 % se elimina sin cambios mediante excrecin renal. El 75% se metaboliza por el citocromo P450 del cual depende esto es CYP2C9, con metabolismo menor por CYP2C19 y 2E1. Es inductor enzimtico de enzimas UGT as como de CYP2C y 3 del citocromo P450. Tiempo de vida media 100 horas.

FARMACOLOGIA17Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACOCINTICA DE ANTICONVULSIVANTESPRIMIDONA

Administracin oral rpida y completa.Concentracin Plasmtica mxima : 3 horas y TV1/2: 5-15 horas.Se convierte en 2 metabolitos activos: Fenobarbital y Feniletilmalonamida (PEMA).

FARMACOLOGIA18Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTESCARBAMAZEPINA

Mecanismo de accin : Bloquea canales de Na+ voltaje dependiente, prolonga la inactivacin de los canales de Na+.Produce una inhibicin del canal que es dependiente de voltaje (la produce mejor en clulas despolarizadas) y tambin es dependiente de frecuencia (tambin inhibe mejor los canales que se abren y cierran continuamente).Esto explica que su accin sea relativamente selectiva para neuronas hiperexcitadas y que a concentraciones teraputicas no modifique la excitabilidad celular normal.

FARMACOLOGIA19Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTESCARBAMAZEPINA

RAMS: Diplopa ,ataxia, malestar gastrointestinal leve y somnolencia.Toxicosis hematolgica grave (anemia aplsica, agranulocitosis) INTERACCIONES: Fenobarbital y Fenitona pueden aumentar sumetabolismo.Propoxifeno y valproato pueden inhibir su depuracin.INDICACIONES: En convulsiones tonicoclonicas generalizadas y crisis parciales simples y parciales complejas.

FARMACOLOGIA20Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTESFENITOINAEjerce su accin anticonvulsivante sin causar depresin del SNC.

Mecanismo de accin :Igual que Carbamezepina.

FARMACOLOGIA21Dra. Monica Robles Esquerre.MECANISMO DE ACCIN FENITOINA

FARMACOLOGIA22Dra. Monica Robles Esquerre.REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIN TERAPEUTICA : FENITOINARAMS: Dependiente de la Dosis (10-15 g/ml): Nistagmo sin diplopa, nistagmo con diplopa, alteraciones de la coordinacin, nuseas, ataxia, alteraciones mentales, vmito, encefalopata con alteraciones cerebelosas y troncoenceflicas que implican la conducta y la conciencia, y crisis convulsivas.Independientes de la Dosis: aparecen de manera aguda en tratamiento crnico , a pesar de mantener niveles teraputicos. Hiperplasia gingival, hipertricosis, hirsutismo, deficiencia en cido flico, vit. D o K, encefalopata subaguda o crnica con modificaciones en la conducta, teratogenia, se presenta en forma de labio leporino, paladar hendido, cardiopata, sndrome hidantonico, lupus, discrasias sanguneas.

FARMACOLOGIA23Dra. Monica Robles Esquerre.INTERACCIONES FENITOINAPueden aumentar sus niveles: el valproato, cloranfenicol,fenilbutazona, isoniazida, sulfamidas, por inhibicin de metabolismo o por dezplazamiento de unin a protenas plasmticas.Pueden reducir sus niveles etanol.La fenitoina puede aumentar los niveles de fenobarbital y metotrexato.Puede reducir por induccin enzimtica los niveles de carbamazepina , antioconceptivos hormonales, corticoides, dicumarol, doxiciclina, furosemida quinidina y vit .D .

FARMACOLOGIA24Dra. Monica Robles Esquerre.APLICACIN TERAPUTICA FENITOINAEficaz contra convulsiones parciales y tonicoclnicas, pero no en las crisis de ausencia.

FARMACOLOGIA25Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTESETOSUXIMIDAMecanismo de accin : Reduce corrientes de Ca++ en las neuronas talmicas.RAMS:Malestar gstrico incluyendo dolor y nauseas y vmito.En SNC: somnolencia ,letargo, euforia,mareos cefalalgia e hipo.Otros : HematotoxicidadAplicacin Teraputica: Crisis de ausencia

FARMACOLOGIA26Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTESVALPROATOConsiderado como antiepilptico de amplio espectro, debido a su capacidad de bloquear el mantenimiento de descargas repetidas de alta frecuencia y de incrementar la actividad inhibidora del GABA.Mecanismo de accin : Incrementa la cantidad del GABA al inhibir a la enzima degeneradora GABA transaminasa .Bloqueo de canales de Na+ y canales de Ca++ tipo T.

FARMACOLOGIA27Dra. Monica Robles Esquerre.REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIN TERAPEUTICA : VALPROATORAMS: Las reacciones mas frecuentes son las molestias gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarrea)Temblor, somnolencia, confusin o irritabilidad.Lesiones hepticas celular grave con frecuencia mortal en nios menores de 2 aos.puede originar espina bfida.

FARMACOLOGIA28Dra. Monica Robles Esquerre.INTERACCIONES VALPROATODiversos frmacos inductores pueden reducir los niveles plasmticos de valproato.El valproato inhibe de manera primaria farmacos metabolizados por la CYP2C9., fenilhidantoina y fenobarbital.

FARMACOLOGIA29Dra. Monica Robles Esquerre.APLICACIN TERAPUTICA VALPROATOEficaz en las crisis de ausencia, mioclnicas, parciales y tonicoclnicas.

FARMACOLOGIA30Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTESFENOBARBITALEjerce accin anticonvulsiva mxima a dosis inferiores a las requeridas para hipnosis.Mecanismo de accin:Favorece inhibicin gabergica (facilita accin del GABA) al actuar sobre receptor GABA A . Aumenta la probabilidad de apertura del canal de Cl- del citado receptor y el tiempo que permanece abierto, adems tiene accin directa sobre el receptor (gabamimtico) .Bloque receptores para glutamato AMPA.

FARMACOLOGIA31Dra. Monica Robles Esquerre.REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIN TERAPEUTICA : FENOBARBITALRAMS: En SNC se manifiestan con sedacin, somnolencia, incapacidad para concentrarse o para atender (bajo rendimiento escolar), pueden haber signos de hiperactividad o cambios de humor.Sin relacin a la dosis pueden aparecer erupciones drmicas y hasta dermatitis exfoliativa, hepatomegalia como consecuencia de la induccin heptica y crisis de porfiria en personas predispuestas.Deficiencia de vit. D, acido flico y trastornos neonatales de coagulacin en madres epilpticas (adm. Vit. K)Adiccin y Tolerancia.

FARMACOLOGIA32Dra. Monica Robles Esquerre.INTERACCIONES FENOBARBITALLas mas frecuentes relacionadas con su capacidad para inducir el metabolismo de otros frmacos, cuya actividad reduce si no se incrementa adecuadamente la dosis, ejemplos carbamazepina, corticoides, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, anticonceptivos hormonales, teofilina, doxiciclina.Otros pueden incrementar la concentracin de fenobarbital , por inhibir su metabolismo; ejemplo valproato y cloranfenicol.

FARMACOLOGIA33Dra. Monica Robles Esquerre.APLICACIN TERAPUTICA FENOBARBITALEficaz para tratar convulsiones tonicoclnicas generalizadas , las parciales y convulsiones febriles.

FARMACOLOGIA34Dra. Monica Robles Esquerre.FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTESPRIMIDONAMecanismo de accin : Inhibe conductancia de Na+ y potencia la accin del GABA.

RAMS: Somnolencia, ataxia, dificultad para concentrarse, excitacin en nios ,confusin en ancianos.

INTERACCIONES: Produce induccin enzimtica de etosuximida, carbamazepina, valproato y lamotrigina.

APLICACIN TERAPEUTICA: Convulsiones parciales y convulsiones Tnico clnicas.

FARMACOLOGIA35Dra. Monica Robles Esquerre.BENZODIAZEPINAS

Se utiliza Clonazepam como tratamiento de segunda linea en crisis de ausencia y mioclonicas.Diazepam y Lorazepam , se usa en el estado epileptico, por via E.V.

FARMACOLOGIA36Dra. Monica Robles Esquerre.OTROS ANTIEPILEPTICOSFELBAMATO:Mecanismo de accin: Bloquea receptores para glutamato ( NMDA) Adicionalmente bloquea canales de Na+ y Ca++RAMS : Anemia aplsica, insuficiencia heptica agudaUsos Clnicos : Convulsiones parciales , miocloniasLAMOTRIGINA:Mecanismo de accin: Bloquea canales de Na+ ( suprime las descargas neuronal rpida sostenida .RAMS : sedacin , diplopia, S. Stevens Johnson. Usos Clnicos : Epilepsia parcial , generalizada secundaria y primaria en nios ( ataques de ausencia )

FARMACOLOGIA37Dra. Monica Robles Esquerre.OTROS ANTIEPILEPTICOSGABAPENTINA Mecanismo de accin:El mecanismo de accin mas aceptado hasta el momento es la interaccin con subunidades de los canales de calcio a-2-6.Los mecanismos desencadenados son bsicamente la reduccin de en la liberacin deneurotransmisores resultando en una disminucin de la hiperexcitabilidad neuronal.Estas acciones son llevadas a cabo de manera presinptica y por eso la disminucin enel influjo de calcio a este nivel, reduce la presencia de glutamato, sustancia P ynorepinefrina en la sinapsis (Rev. Soc. Esp. Dolorv.14n.6Narn (La Corua)ago.2007)RAMS : somnolencia, mareo y sensacin de fatiga *.Vrtigo , ataxia , cefalea y temblor.Usos Clnicos : Como coadyuvante en Convulsiones parciales y tnicoclnico generalizada , dolor neuroptico .

FARMACOLOGIA38Dra. Monica Robles Esquerre.OTROS ANTIEPILEPTICOS TOPIRAMATOMecanismo de accin :Bloquea los receptores para glutamato (AMPA), bloquea canales de Na+ y potencia accin de GABA actuando en sitio diferente que BZD y Barbituricos.RAMS : Sedacin , ataxia, perdida de peso y nerviosismo.Usos clnicos: Convulsiones parciales y tonicoclonicas generalizadas.

FARMACOLOGIA39Dra. Monica Robles Esquerre.OTROS ANTIEPILEPTICOSTIAGABINA Mecanismo de accin : Inhibidor de la recaptura de GABA. Inhibe transportador GAT-1 incrementando los niveles extracelulares de GABA. RAMS: mareos, somnolencia y temblor.Uso Clnico : Convulsiones parciales VIGABATRINAMecanismo de accin : Inhibidor irreversiblemente de la GABA aminotransferasa. (GABA-T)RAMS: somnolencia , mareos , ganancia de peso.Reacciones menos frecuentes pero mas graves :agitacin , confusin , psicosis Uso Clnico : Convulsiones parciales.

FARMACOLOGIA40Dra. Monica Robles Esquerre.CONCLUSIONESLas convulsiones son trastornos transitorios del comportamiento que aparecen como consecuencia de la epilepsia que es un trastorno de la funcin cerebral.Las convulsiones epilpticas segn etiologa pueden ser primaria y secundaria y su clasificacin convulsiones parciales y generalizadas .Cada uno de los antiepilpticos estudiados poseen caractersticas farmacocinticas particulares.Dentro de la Farmacodinamia el mecanismo de accin de los anticonvulsivantes pueden ser por bloqueo de canales de Na+ dependiente de voltaje (Fenitona), bloqueo de canales de Na+, Ca++ y por aumento de [GABA] (valproato) o facilitando la accin del GABA (fenobarbital).Por los inumerables RAMs que presentan hay que tener cuidado con la dosis y evitar la polifarmacia.FARMACOLOGIA41Dra. Monica Robles Esquerre.