AZ ANTIGÉN FOGALMA ÉS SAJÁTSÁGAI

IMMUNOLÓGIAI FOGALOMBármilyen kémiai szerkezet

Oldott vagy részecske természetű

Egyszerű vagy összetett

Szervezetben képződő vagy külső környezetből bejutó

Genetikailag saját vagy nem saját

Természetes vagy mesterséges

Definíciók• Immunogén: bármely anyag, mely specifikus

immunválaszt vált ki

• Antigén (Ag) - bármely olyan anyag, amelyet az érett immunrendszer felismer és vele szemben specifikus, fajlagos módon reagál.

– antigenitás - specifikus reakcióképesség az

immunrendszer sejtjeivel vagy molekuláival

• immunogenitás – immunválaszt kiváltó képesség

• tolerogenitás – toleranciát kiváltó képesség

az antigén azon része, amelyet egy adott immunglobulin (B-sejt receptor, ill. ellenanyag), vagy T-sejt receptor felismerni képes

A KOMPLEX ANTIGÉNEK (elvi) FELÉPÍTÉSE

Hordozó az antigén immunglobulinnal vagy T-sejt receptorral közvetlenül nem reagáló része

Ezek a fogalmak csak az antigén és egy adott immunglobulin vagy T-sejt receptor viszonylatában értelmezhetők!

Antigén determináns (epitóp)

Az antigén molekula azon része, melyet egy adott immunglobulin (B sejt receptor vagy antitest) vagy T sejt receptor felismer.

Antigén determináns / Epitóp

Az immunogenitást befolyásoló tényezők I.

• Idegen-saját (filogenetikai távolság)• Méret• Genetikai háttér

– faji hovatartozás– egyéni különbségek

• Életkor• Fizikai állapot (pl. immunodefficiencia)

Az immunogenitást befolyásoló tényezők II.

• Dózis• Bevitel módja és útja

– Intradermális/szubkután > intravénás > orális > intranazális

• Adjuvánsok– fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott

válaszát

(pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandumok)

HATÁSUK ÖSSZETETT

- depo hatás – lassú antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által

a természetes immunitás aktiválása

- Járulékos sejtek aktivációja

• Fizikai állapot- részecske (sejt, kolloid) vagy

oldott- denaturált vagy natív

• Lebonthatóság- antigén prezentáció APC által

Az immunogenitást befolyásoló tényezők III.

Az immunogenitást befolyásoló tényezők IV.

Kémiai szerkezet:Fehérjék: fehérjék, lipoproteinek, glikoproteinek. Általában

nagyon jó antigének

Poliszacharidok: lipopoliszacharidok, poliszacharidok immunogének. A B sejtek ismerik fel, a T sejtnek nem prezentálja a B sejt.

Nukleinsav: nagyon gyenge az immunogenitásuk. Azonban az egyszálú DNS vagy fehérje+nukleinsav erősen immunogén lehet!

Lipidek: általában nem immunogének, de lehetnek haptének

Ab1Ab2

rejtett/feltárt determináns

denaturáció

új/neoantigén determináns

konformációs determinánsok

hasítás

konformációs/lineáris determinánsok

AZ ANTIGÉN DETERMINÁNSOK TÍPUSAI

lineáris determináns

adott aminosav szekvencia

felszíni/hozzáférhető determináns

B sejt epitópT sejt epitóp

(B sejtek ismerik fel)

fehérjékszénhidrátoklipidek DNSszteroidokstb. - mesterséges vegyület is lehet!

szöveti vagy oldott

(T sejtek ismerik fel)

peptidek (8-23 aminosav)(szigorú méretbeli kötöttség!)

APC által történő bemutatás szükséges (MHC)

Antigén prezentáció

B-se jt

c itokinek

C D4TC R

MHC II+ p ep tid

T-se jt

2

1

A poliszaharidok nem prezentálódnak!

B SEJT

T INDEPENDENS ANTIGÉNTI-1

T INDEPENDENS ANTIGÉNTI-2

A B SEJTEK AKTIVÁLÁSA A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL – „Tímusz independens antigének”

Az antigén különböző részei a BCR-hez és más sejtfelszíni receptorokhoz (pl. LPS-kötő receptor /CD14) egyidejűleg

kötődnek

Sűrűn elhelyezkedő, ismétlődő, azonos epitópok (polimer szerkezet)

(pl. szénhidrát komponensek a mikroorganizmusok falában) BCR

keresztkötéseket hoznak létre

B SEJT AKTIVÁCIÓ(extra aktivációs szignál) (extenzív receptor aggregáció)

T-sejttől független B sejt aktiválás

BCR(mIg)

Ig(antitest)

A B sejtek képesek felismerni a natív antigéneket

A T sejtek csak az előzetesen lebontott, feldolgozott majd prezentált antigéneket képesek

felismerni

A komplex makromolekulák általában számos epitóppal bírnak

ANTIGÉN FELISMERÉS = SEJT AKTIVÁLÁS

Szuperantigének

Konvencionális Antigén

Monoklonális/Oligoklonális T sejt válasz

1:104 - 1:105

(107 / 1011

Szuperantigén

Poliklonális T sejt válasz

1:4 - 1:10

1010 / 1011)

• Fehérjék, melyek több – megfelelő TCR-t hordozó – T-sejthez tudnak kötődni és aktiválják azokat.

aktivált T sejt

SZUPERANTIGÉNEK

Olyan mikrobiális fehérjék, melyek több – megfelelő TCR-t hordozó – T-sejthez tudnak kötődni és aktiválják azokat, s ezáltal poliklonális aktiválást eredményeznek (ez akár érintheti a CD4 +T sejtek 2-20%-át is)

Következmény: masszív citokin termelés és felszabadulás IL-1, IL-2, TNF-α

SHOCK+ a hasznos adaptív immun választ szuppresszálja!

Szuperantigének

•Példák–Staphylococcus enterotoxinok–Staphylococcus toxic shock toxin–Staphylococcus exfoliating toxin–Streptococcus pirogén exotoxinok

hordozó + haptén

Kis méretű molekulák, amelyek önmagukban nem képesek immunválaszt indukálni (pl. gyógyszerek, reaktív vegyületek)

haptén

(i.e. DNP: dinitrofenil)

-

+

HAPTÉNEK

haptén +

1.

2.

immunizált

hordozó specifikus

haptén specifikus

hordozó+haptén specifikus

hordozó+hapténellenanyag/antitest

AZ EGYSZERŰ ANTIGÉNEK ELLEN IRÁNYULÓ ELLENANYAGOK TÍPUSAI

Gyógyszerek mint haptének

A gyógyszerek által kiváltott immunválaszok függetlenek a gyógyszer dózisától.

Gyógyszer indukált hemolitikus anaemia• A gyógyszer hapténként viselkedik és a vvt-k felszínéhez tapad,

amely így komplex antigénként funkcionál (pl. nagy dózisú penicillin, cephalosporinok, tetracyclin – Fontos! A vörösvértest önmagában nem antigén és nem immunogén!)

Gyógyszer indukált thrombocytopénia• Kinin típus: A gyógyszer hapténként viselkedik, vagy a thrombocyták

membrán komponenseinek (ált. GPIIb/IIIa) szerkezete megváltozik és neoantigének keletkeznek.

• Heparin indukált thrombocytopenia: heparin önmagában, vagy a thrombocyta factor 4 (Pf4)-el együtt immunválaszt vált ki.

Az innate/veleszületett immunrendszer által felismert determinánsok

• PAMP - PRR (ez minden reakció alapja) • A mikróba sejtfalának alkotói - komplement rendszer - opszonizálás,

komplement aktiváció• Mannóz tartalmú-szénhidrátok - mannóz-kötő fehérjék –opszonizáció,

komplement aktiváció• Polyanionok - scavenger receptorok – Fagocitózis• Lipoproteinek, sejtfal komponensek (Gram + baktérium) - TLR-2 - Makrofág

aktiváció, gyulladásos citkoinek szekréciója• dsRNS - TLR-3 - antivirális interferonok termelése • LPS (Gram - baktérium) - TLR-4 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek

szekréciója• Flagellin (baktérium) - TLR-5 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek

szekréciója• egyszálú virális RNS - TLR-7 – antivirális interferon termelése• CpG tartalmú DNA - TLR-9 - Makrofág aktiváció, gyulladásos citkoinek

szekréciója

Baktériumok elleni immunizálásnál problémát jelent, hogy a vakcinában felhasználandó tisztított bakteriális poliszaharidok nem aktiválnak T sejteket, így nem jön létre memória B sejt válasz

Ezért sok poliszaharid vakcinában a cukorláncokat fehérjéhez konjugálják, hogy T sejt dependens választ tudjon kiváltani.

Egy ilyen célra használt fehérje a CRM197 módosított diftéria toxin (toxoid): az eredeti fehérje egy aminosavát kicserélték (Glu Gly) ami így nem toxikus. (De megőrzi az immunogenitását és a toxin ellenes blokkoló Ab választ is indukál.)

Gyakorlati példa (pl. Prevenar - pneumokokkusz vakcina)

toxinGlu Gly

toxoid

poliszaharidok

toxoid toxoid

B sejt

poliszaharid

T sejt

BCRTCRMHCII

citokinek

toxoid

toxoidból származó

peptid

A poliszecharid epitopot felismerő B sejt képes a hordozófehérje peptidjeit prezentálni a T sejteknek

(SLE vonatkozás: bakteriális DNS-fehérje komplexek anti-DNS ellenanyagok)