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Antimicrobianos inhibidores de la Síntesis de Proteínas
Tetraciclinas
Macrólido
Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionadas entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de 14 a 16 carbonos, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina.
Química
Los macrólidos poseen un anillo lactónico macrocíclico al que se unen diversos desoxiazúcares y se clasifican atendiendo al número de carbonos de la molécula. Ej.:
14 carbonos: eritromicina, claritromicina. 15 carbonos: acitronadita pade. 16 carbonos: espiramicina, midecamicina.
La eritromicina es una base débil (pKa de 8.9) que forma rápidamente sales y ésteres cuando se pone en contacto con ácidos orgánicos.
La azitromicina y la claritromicicina son macrólidos semisintéticos estructural y farmacológicamente relacionados con la eritromicina. La azitromicina difiere estructuralmente de la eritromicina por la sustitución de un grupo metilo por un átomo de nitrógeno en el carbono 9 del anillo de lactona, mientras que la claritromicina se diferencia por la metilación de un grupo hidroxilo en la posición 6 del anillo de lactona. Estas modificaciones estructurales les permiten a los macrólidos nuevos una mayor potencia contra bacterias Gram negativas, resitir la degradación del ácido en el jugo gástrico y penetrar mejor a los tejidos.
Historia
La Eritromicina penfiga vulgar fue el primer macrólido, descubierto en 1952, por Manuel Alexander McGuire y colaboradores, en los productos metabólicos de una cepa del Streptomyces erytherus, obtenido originalmente de una muestra de tierra recolectada en el archipiélago de las Filipinas.
La eritromicina se ha usado desde esa época para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, la piel y tejidos blandos causados por organismos susceptibles (principalmente cocos [[Bacteria Gram positiva|Gram positivos), y especialmente en pacientes alérgicos a las penicilinas.
Mecanismo de Acción
Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la transolacación del aminoacil ARNt. Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidi transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostatico o bactericida, segun la especie bacteriana atacada, la concentracion del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico.
Los macrólidos ejercen su efecto solo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran mas fácilmente en las bacerias gram positivas que en las gram negativas.
Resistencia al efecto de los macrólidos
Modificación de la diana: el más frecuente: El ARNr 23s es metilado por metilasas codificadas por el gen erm (presentes en Staphilococcus, Streptococcus, Enterobacterias, Lactobacillus). Hay dos tipos de modificaciones:
o constitutiva: resistencia de amplio espectro excepto a la Estreptrogramicina.o inducible: resistencia a los macrólidos de 14 y 15 carbonos
Modificación enzimática: los macrólidos de 14 carbonos pueden inactivarse por esterasas, glicolasas y fosfotransferasas.
Sistema de expulsión por bombeo: gen presente en plásmidos. Muy frecuente.
la unidad en la que se manejan es muy rara pero si efectiva.
Indicaciones
Los macrólidos tienen un espectro de actividad muy similar entre uno y otro, no penetran el líquido cefalorraquídeo y logran altas concentraciones en piel, oído medio, secreciones bronquiales, próstata, mucosa gástrica, granulocitos y macrófagos. Basado en ello, los macrólidos se indican en medicina en:
Alternativa a los pacientes alérgicos a la penicilina. Toxoplasmosis en la gestante, aunque estudios clinicos demuestran alta tasa de toxicidad con eritromicina. Neumonía adquirida en la comunidad o exacerbación de bronquitis. Otitis media aguda. Difteria y tos ferina Infecciones intestinales por Campylobacter. Infecciones urogenitales, como la uretritis por Chlamydia, como la enfermedad inflamatoria pélvica Infecciones odontológicas. Úlceras (Helicobacter pylori) Cocos Gram positivos: estreptococo beta hemolítico del grupo A, neumococo, estafilococo sensible a la
meticilina. Bacilos Gram negativos: Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Haemophilus ducreyi, Vibrio cholerae,
Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Legionella, Haemophilus influenzae, Campylobacter jejuni Cocos Gram negativos: Moraxella catarrhalis, meningococo, gonococo. Otros: Toxoplasma, Treponema, Chlamydia, Micoplasma, Rickettsia.
La azitromicina tiene menor actividad sobre microorganismo Gram positivos y mayor actividad sobre H. Influenzae. Por su parte, la claritromicina es más potente contra el estafilococo y el estreptococo que lo es la eritromicina; mientras que es menos activa contra H. Influenzae y el gonococo. La eritromicina es altamente activa contra Streptococos betahemolíticos del grupo A y Streptococcus pneumoniae. La mayoría de cepas de streptococos beta hemolíticos incluyendo grupos B, C, F, y G son también susceptibles a la eritromicina.
Efectos Adversos
Son muy seguros. M14 y M15 estimulan la motilidad intestinal, por lo que pueden producir dolor abdominal, náuseas y vómitos. Hipersensibilidad cutánea. Eosinofilia.
Otros antibióticos de este grupo son:
Azitromicina Eritromicina Claritromicina Espiramicina Josamicina Miocamicina Roxitromicina Tilosina
Clindamicina
La clindamicina es un antibiótico del grupo de las lincosamidas. Clindamicina es un antibiótico semisintetico y derivado del lincomicina por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo Hidroxilo (HO). La clindamicina se vende en España bajo diferentes marcas tales como Dalacín y Cleocín, en México se puede conseguir bajo la marca Klamoxyl® de laboratorios Bruluart, en la Argentina se consigue Clindamicina Richet, de Laboratorio Richet. Es más eficaz contra las infecciones que implican los tipos siguientes de organismos:
Cocos gram-positivos aerobios, incluyendo algunos estafilococos y estreptococos (eg. neumococos). Bacilos gram-negativos anaerobios, incluyendo algunos miembros de los géneros de Bacteroides y de
Fusobacterium.
Se utiliza sobre todo para tratar las infecciones causadas por las bacterias anaerobias susceptibles. Tales infecciones pudieron incluir infecciones como la septicemia y la peritonitis. En pacientes alérgicos de la penicilina, la clindamicina se puede utilizar para tratar infecciones aerobias susceptibles también. También se utiliza para tratar las infecciones del hueso causadas por el estafilococo áureo. El fosfato de clindamicina (tópico) se puede utilizar para tratar acné severo.
Formas disponibles
La clindamicina se administra comúnmente en casquillos penales como clorhidrato o en la suspensión oral como clorhidrato de palmitato. Está también disponible para la inyección intravenosa como fosfato. En preparaciones tópicas la clindamicina está como el clorhidrato o fosfato (Evoclin® o Dalacin Tópico®).
Mecanismo de acción
La clindamicina tiene un efecto bacterioestático. Interfiere con la síntesis de las proteínas, en una manera similar a la eritromicina y cloramfenicol, uniéndose a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Esto causa el antagonismo si son administrados simultáneamente y hace posible una resistencia cruzada.
Farmacocinética
Casi toda la clindamicina oral (aproximadamente 90%) administrada se absorbe del tracto gastrointestinal, y se distribuye extensamente a través del cuerpo, excepto en el sistema nervioso central. Este fármaco no es inactivado por el ácido gástrico y las concentraciones plasmáticas no se modifican mayormente cuando se administra con alimentos. La clindamicina se distribuye en muchos sitios del cuerpo incluyendo: bilis, hueso, sinoviales, saliva, próstata y pleura y también se acumula en PMN, macrófagos y abcesos. La Clindamicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en la leche materna, es parcialmente metabolizada en el hígado y su excreción es biliar y renal.
El fosfato de clindamicina, como inyección, es inactivo, pero se hidroliza rápidamente en la sangre al clindamicina activa. Las altas concentraciones de clindamicina se pueden encontrar en la bilis (100 veces superiores a las concentraciones en plasma).
Metabolismo
La mayoría de la clindamicina se metaboliza en el hígado, y algunos de sus metabolitos son activos, por ejemplo N-dimetil y los disulfóxido metabolitos, y algunos son inactivos. La vida media de la clindamicina son 21 horas. La clindamicina activa y sus metabolitos se excretan sobre todo en la orina y algo en la bilis.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios comunes son principalmente desórdenes gastrointestinales. La clindamicina puede causar una condición potencialmente mortal, colitis pseudomembranosa, que es causado por Clostridium difficile, bacterias resistentes a la clindamicina (el resto de bacterias han sido matadas por la clindamicina, permitiendo que la C. difficile sobre-prolifere y que cause la inflamación de los dos puntos).
Cloranfenicol
El cloranfenicol (o "cloramfenicol") es un antibiótico. Fue obtenido por vez primera de una bacteria del suelo de la familia de los actinomicetales, Streptomyces venezuelae, más tarde se elaboraría a partir de otras especies de Streptomyces y en la actualidad se produce por síntesis.
Antecedentes
El cloranfenicol es un fármaco efectivo frente a un amplio espectro de microorganismos, en especial estafilococos, pero debido a sus serios efectos secundarios (daño a la médula ósea, incluyendo anemia aplásica) en humanos, su uso se limita a infecciones muy graves, como la fiebre tifoidea. Pese a sus efectos secundarios, la OMS aboga por su uso en muchos países del tercer mundo en ausencia de tratamientos más baratos. En México se utilizaba en las décadas de los ochentas y noventas para tratar diarreas de manera injustificada, sin control e irresponsablemente.
Descripción
El cloranfenicol es una sustancia blanca y cristalina, neutra con un sabor muy amargo. Para eliminar la característica de sabor se creo una técnica de esterificación con ácido palmítico para producir palmitato de cloranfenicol que es una sustancia sin sabor sin perder la eficacia terapéutica. El cloranfenicol es estable en soluciones neutras y ácidas, pero al llegar al pH 10 el fármaco es inactivado. Es moderadamente soluble en agua, más soluble en alcohol y éter. Las soluciones a 37 °C se deterioran paulatinamente con una vida media de
6 meses. Existe una versión del antibiótico que en vez de ser palmitato es succinato sódico de cloranfenicol. Es resistente a temperaturas de esterilización lo cual es muy común en laboratorios microbiológicos.
Farmacología
Tanto el palmitato como el succinato de cloranfenicol deben ser hidrolizados a cloranfenicol en el organismo antes que pueda ejercer su acción antibacteriana. El antibiótico inhibe la síntesis de proteínas bloqueando la actividad de la enzima peptidil transferasa al unirse a la subunidad 50S del ribosoma evitando la formación del enlace peptídico.
Farmacocinética
Absorción
Tras la administración oral, el cloranfenicol en forma de palmitato o succinato sódico, se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal. Las sales de palmitato y succinato sódico se hidrolizan rápidamente a cloranfenicol libre y las concentraciones en suero se elevan a su punto máximo en 3 horas aproximadamente.
Distribución
El cloranfenicol se distribuye en la mayor parte de los tejidos y líquidos del cuerpo, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, hígado y riñones. Cerca del 60% del fármaco se una a proteínas plasmáticas.
Metabolismo
El compuesto de origen se metaboliza principalmente por la glucuronil trasferasa hepática en metabolitos inactivos.
Excreción
Cerca del 10 - 12% de la dosis se excreta por los riñones como fármaco sin cambio. El resto se elimina en forma de metabolitos sin actividad farmacológica.
Precauciones y advertencias
El cloranfenicol debe ser evitado por personas con infecciones menores o con hipersensibilidad al fármaco. No debe emplearse en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Como casos especiales se cuentan las personas con porfiria aguda y con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (DG6F). El fármaco puede excretarse activo a través de la leche materna. El Cloranfenicol está fuertemente relacionado con anemia aplásica.
Interacciones medicamentosas
El cloranfenicol inhibe el metabolismo de la fenitoína, el dicumarol, la ciclofosfamida y el fenobarbital lo que produce que estos fármacos prolonguen su vida media y se incremente su potencial toxicidad.
Reacciones adversas
La depresión de la médula ósea es el efecto adverso más serio y peligroso del cloranfenicol. Existen dos tipos de depresión de la médula ósea: una que no depende de la dosis administrada ni del tiempo de uso. Puede conducir a anemia aplásica y es irreversible. El otro tipo de depresion medular si depende de la dosis y se relaciona con
concentraciones plasmáticas del fármaco que exceden los 25 mg/mL. La diferencia con el tipo de depresión mencionada anteriormente es que ésta puede revertirse espontáneamente al suspender la medicación.
Hemáticas: anemia aplásica, anemia hipoplástica, granulocitopenia y trombocitopenia. Sistema Nervioso Central: Cefalea, depresión leve, confusión, delirio, neuropatía periférica. Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis. Dérmicas: Comezón, edema angioneurótico Puede producir el "síndrome grís":
Este sindrome se produce por una dosificación excesiva o niveles plasmáticos mayores a 40 mcg/ ml que inhiben el transporte mitocondrial de electrones en hígado, miocardio y músculo esquelético
Generalmente se manifiesta a los dos a nueve días después del tratamiento y se caracteriza por: Vómito, taquipnea, distensión abdominal, cianosis
Es más común en neonatos por deficiencia de glucoroniltransferasa y menor excreción renal. En ellos se ha llamado el "SINDROME DEL NIÑO GRIS"; porque en el primer día presentan vómito, inapetencia, respiración irregular y rápida, distensión abdominal, períodos de cianosis y expulsión de heces laxas y verdosas; y en las siguientes 24 horas se tornan flácidos, su color es gris ceniciento y presentan hipotermia.
En 40% de los enfermos se produce muerte y entre quienes se recuperan, por lo general no quedan secuelas.
Estreptograminas
Este tipo de antimicrobianos es producido por Streptomyces pristinaepiralis, del cual se ha obtenido una familia importante de compuestos, que incluyen a las pristinamicinas, las virginiamicinas, las mikamicinas y las oestreomicinas. Se puede considerar como representante prototipo a la combinación quinupristina-dalfopristina (acción sinérgica de inhibición de la síntesis proteica); la dalfopristina y la quinupristina son los derivados químicos hidrosolubles e inyectables que se obtienen respectivamente a partir de las pristinamicinas de tipos IA (una estreptogramina del grupo A) y IIA (una estreptogramina del grupo B). En la actualidad, se dispone de un agente adicional, que es la sinergistina.
Aunque las estreptograminas constituyen un nuevo grupo de antimicrobianos, las mismas presentan notable relación química y farmacológica con los macrólidos y las lincosamidas, al punto que ciertos determinantes de resistencia, como los fenotipos MLSB, son compartidos por estos tres tipos de agente.
Hasta el momento, la mayor experiencia clínica se tiene contra enterococos multiresistentes, pues aún no se considera a estos agentes como de primera línea en el tratamiento de patología alguna; de hecho, el uso clínico se orientaría básicamente a casos de infecciones severas que amenacen la vida del paciente y sean causadas por hasta enterococos resistentes a vancocmicina y/o casos de infecciones de piel complicadas que sean causadas por estafilococos o estreptococos resistentes a meticilina. Puede haber enterococos naturalmente resistentes a quinupristina-dalfopristina, pero la resistencia adquirida es también posible, habiéndose descrito como mecanismos la modificación del sitio de unión, la inactivación enzimática y el eflujo activo de los agentes.
Mecanismo de acción
Aunque esto no ocurre con cada agente considerado de manera individual, la combinación de la quinupristina y la dalfopristina es generalmente bactericida. Esta acción sinérgica se debe a que, si bien ambas actúan en la subunidad ribosomal 50S, alteran pasos diferentes de la síntesis proteica: La dalfopristina previene la
elongación de la cadena peptídica, mientras que la quinupristina actúa más tardíamente, causando liberación de cadenas incompletas.Pese a la vida media de cada agente (ver luego), la acción de la combinación quinupristina-dalfopristina es bastante duradera, gracias a que presentan un notable efecto post-antibiótico.
Farmacocinética
Luego de su administración IV, la vida media de la quinupristina y sus metabolitos es de unas tres horas, mientras que la vida media de la dalfopristina y sus metabolitos es de alrededor de una hora.
La eliminación de estos compuestos y sus metabolitos es básicamente hepática y biliar, aunque también se produce un 15-20 % de eliminación urinaria.
Reacciones Adversas
Se trata de fármacos generalmente bien tolerados, siendo sus reacciones adversas más importantes las relacionadas con el dolor y la inflamación en el sitio de inyección. También se describen otras manifestaciones diversas, aunque la frecuencia no suele superar el 10 %. Entre estas manifestaciones se encuentran: Artralgias, mialgias, náusea- vómitos, rash, cefaleas.
Se han reportado trastornos hepáticos leves y transitorios, y aunque se ha probado la inhibición in vitro del citocromo P450-3A4, hasta ahora no hay informes sobre interacciones importantes. Se ha reportado que la superinfección por Gram-positivos puede ocurrir hasta en 20 % de los pacientes.
Espectro Antimicrobiano
Se ha comprobado la eficacia de quinupristina-dalfopristina contra distintas bacterias gram-positivas, incluyendo E. faecium, S. aureus, y S. epidermidis, pero su actividad contra E. faecalis es mínima.
También se reporta actividad contra H. influenzae, C. pneumoniae y especies de Micoplasma, Legionella y Clostridium. La resistencia a quinupristina-dalfopristina es aún baja (< 5 %).
Oxazolaldinonas
Las oxazolaldinonas son una clase de antimicrobianos relativamente nueva, con estructura química única y con buena actividad contra bacterias gram-positivas, no mostrando resistencia cruzada con otros agentes. Los prototipos de este grupo son el linezolid, el eperezolid y el ranbezolid. Entre los agentes que inhiben la función ribosomal, probablemente sean las oxazolidinonas las que actúan a nivel más precoz, impidiendo eventos previos a la traslación (efecto en las unidades 50S y 70S Inhibición del complejo de iniciación). Su acción es básicamente bacteriostática.
Estos agentes pueden usarse por vía oral y su espectro es muy amplio: Cocos gram-positivos, resistentes o no (neumococo, enterococo, estafilococo), anaerobios, (B. fragilis, C. perfringes, flavobacterium, peptococcus, etc.) y M. tuberculosis multirresistente. Entre otras infecciones que pueden tratarse con oxazolidinonas, se encuentran las infecciones estafilocóccicas comunitarias multiresistentes, así como las causadas por cepas de S. aureus resistentes a oxacilina. Hasta ahora no hay reportes importantes de resistencia a las oxazolidinonas.
