Inhibidores de La Síntesis de Proteínas

8/16/2019 Inhibidores de La Síntesis de Proteínas

1/41

Inhibidores de la síntesis

de proteínas


2/41

•

Antibióticos se fjan a una de las 2 subunidades de losribosomas bacterianos e inhiben la síntesis proteica.

• Se clasifcan según 3 criterios1.Unidad ribosomal a la ue se unen! 3"s o #"s

2.$%ectos sobre la síntesis proteica! inhibidores de lainiciación& elongación o inductores de la síntesis deproteínas anómalas

3.'actericidas o bacteriost(ticos

• Aminoglucósidos! predominan e%ectos bactericidas)otros %(rmacos son bacteriost(ticos


3/41

Síntesis proteica ribosomal en lasbacterias

• Subunidad #"s – *atali+a hidrolisis ,-/,0 pi) para la

unión del aminoacil A/t al complejo

ribosoma/A m – Sitio de unión aminoacil A/t! sitio A – *atali+an reacción de transpeptidaci4n

5unión a.a. 6 cadena polipept7dica8 – 9ue:en el p;ptido desde el sitio A hasta

el sitio


4/41

• Subunidad 3"s – Am se une a esta subunidad – Se unen %actores necesarios para la

unión de At& para %ormar elcomplejo de iniciación 6 para latranslocación


5/41

-etraciclinas

• Antibióticos bacteriost(tico de amplioespectro

• 'acterias gramm 6 ) 6 :salgunos proto+oarios 5amebas8


6/41

*oncentración intracelular• asaje por la membrana e?terna

– 9enos liposolubles& di%unden a tra:;s de poroshidro%7licos! porinas

– >iposolubles! di%usión pasi:a

• asaje por la membrana interna5transportador con gasto de energía8 – Al inicio ingreso r(pido ue enlentece

progresi:amente – A medida ue aumentan las concentraciones

de tetraciclina disminu6e la permeabilidad dela membrana


7/41

9ecanismo de acción• Se unen de manera re:ersible a la

subunidad 3"S del ribosomabacteriano 6 blouean la unión deaminoacil/ tA al sitio aceptor en el

complejo ribosomal mA) impide laadición de a.a. al p;ptido encrecimiento


8/41

esistencia!

1. Alteración de la entrada oincremento de la salida por labomba proteínica de transporteacti:o @

2. rotección de ribosomas por laproducción de proteínas ueinterferen con la unión detetraciclinas al ribosoma @

3. Inacti:ación en+im(tica


9/41

• ,ramm / bomba de protones -et5A$8!suceptible a tigeciclina

• $staflococos bomba de salida -et58!resistencia a tetraciclina& no a do?iciclina&minociclina& tigeciclina

•

,ram proteína de protección ribosómica -et598! suceptible a tigeciclina• Proteus 6 Pseudomonas aeruginosa

5codifca bombas de salida de %(rmacosmultiples8 resistencia intrínseca a todaslas tetraciclinas


10/41

Barmacocin;tica• Absorción despu;s de la

administración oral! – C"D para o?itetraciclina – E# a 1""D para do?idclina

• -igeciclina se absorbe mal por :.o.debe administrarse i.:.

• Absorción en la porción superior del

intestino delgado) se altera poralimentos 5e?cepto do?iciclina8&cationes di:alentes& productos

l(cteos& anti(cidos


11/41

• Se unen F" a G"D a las proteínass;ricas

• Se distribu6en de manera amplia enlos tejidos 6 líuidos corporales&e?cepto en >*


12/41


13/41

$%ectos ad:ersos• Anore?ia& malestar ,I& n(useas&

:ómitos& ulceraciones eso%(gicas

• 0isminución de molestias g(stricas si

se administra junto con alimentos


14/41

$%ectos ad:ersos sist;micos• Alta afnidad por tejidos calcifcados!

hipoplasia de esmalte& pigmentacióndentaria& trastornos del crecimiento.*ontraindicaciones! embara+o&

lactancia& niHos G aHos• Jígado! Ictericia/ ecrosis se:ero

d;fcit %uncional


15/41

• iHón! epitetraciclinas cuadro similar als? de Banconi) pacientes con %unciónrenal disminuida! uremia prerrenal

• Jipersensibilidad! rash& urticaria• Jipertensi4n endocraneana benigna• Botosensibilidad• Knicolisis& pigmentación• -rastornos :estibulares• Alteraciones hematológicas!

leucocitosis& lin%ocitos atípicos& purpuratrombocitopenica


16/41

Indicaciones• B(rmacos de segunda elección en el

t? de brucelosis& cólera& in%eccionesdel tracto genital por clamidia o9icoplasma


17/41


18/41


19/41

9acrólidos

• $ritromicina es efca+ :s microorganismosgram – eumococos& estaflococos& estreptococos&

Corynebacterium

• 9icoplasmas& Legionella, Listeria, Chlamydiatrachomatis, *. pneumoniae, especies deHelicobacter 6 ciertas micobacterias

•

,ramnegati:os! Neisseria, Boredtella per tussis, ric=ettsias& Campylobacter 6 Treponema pallidum


20/41

• Acción antibacteriana puede serinhibidora o bactericida& conconcentraciones ma6ores

• Acti:idad aumenta con el pJ alcalino• Inhibición de la síntesis de proteínas

por unión al A ribosómico de la

%racción #"S& ue blouea la reacciónde translocación del aminoacilo 6 la%ormación de complejos de inicio


21/41

esistencia• *odifcada por pl(smidos1. 0isminución de la permeabilidad de

la membrana celular o salida acti:a2. roducción de esterasas ue

hidroli+an los macrólidos5$nterobacteriaceae8

3. 9odifcación del sitio de uniónribosómico por mutacióncromosómica& o metilasaconstituti:a o inducible por

macrólidos


22/41

Barmacocin;tica• 0estruida por (cido g(strico) debe

administrarse con cubierta ent;rica• Alimentos interferen con la absorción• Se e?creta en bilis 6 se pierden en las

heces& 6 sólo #D se e?creta en laorina

• Se distribu6e en %orma amplia)

e?cepto al cerebro 6 >*• Atra:iesa placenta


23/41

Uso clínico• B(rmaco ideal para tratar in%ecciones por

especies d e Corynebacterium, in%eccionesrespiratorias& neonatales& oculares ogenitales por clamidias& 6 la neumoníae?trahospitalaria

• Ltil como sustituto de la penicilina enindi:iduos al;rgicos a ;sta& con in%eccionespor estaflococos& estreptococos 6neumococos

• rofla?is :s endocarditis duranteprocedimientos odontológicos en indi:iduoscon cardiopatía :al:ular


24/41

• 0osis oral de eritromicina base ".2#a ".# g cada M h 5niHos F" mgN=gNdía8

• 0osis intra:enosa ".# a 1 g cada M hpara adultos 6 2" a F" mgN=gNdíapara niHos


25/41

eacciones ad:ersas!• $%ectos gastrointestinales!

– Anore?ia& n(usea& :ómito 6 diarrea) estimulacióndirecta de la mo:ilidad del intestino& es el moti:om(s %recuente de interrupción 6 su rempla+o

• -o?icidad hep(tica! – Jepatitis colest(sica aguda! febre& ictericia&

alteración de la %unción hep(tica 5reacción dehipersensibilidad8

• lnteracciones %armacológicas! – Inhiben las en+imas del citocromo F#") aumentan

concentraciones s;ricas de numerosos %(rmacos. – -eoflina& anticoagulantes orales& ciclosporina

metilprednisolona& digo?ina


26/41

*laritromicina• Se deri:a de la eritromicina 5 grupo

metilo8• 9ejor estabilidad de (cido 6 absorción

oral• 9ecanismo de acción es el mismo• $s m(s acti:a contra el complejo

Mycobacterium avium; tambi;n tieneacti:idad contra 9. leprae 6 Toxoplasma

gondii• Oida media m(s prolongada 5M h8&

permite su dosifcación cada 12 h


27/41

• 0osis! 2#" a #"" mg cada 12 h o1""" mg de la %órmula de liberaciónprolongada una :e+ al día

• Se degrada en el hígado•

Se recomienda la disminución dedosis en pacientes con depuración decreatinina 3" mlNmin 5porción del%(rmaco se elimina por la orina8

• Interacciones %armacológicassimilares a las descritas para laeritromicina


28/41

• Oentajas! menor incidencia deintolerancia gastrointestinal 6

dosifcación menos %recuente• Selección de un %(rmaco con

respecto al otro depende del costo 6

la tolerabilidad


29/41


30/41


31/41

Aminoglucósidos

• 'actericidas inhibidores de la síntesisde proteínas ue alteran la %unciónribosómica

• Utilidad principalmente :s bacteriasent;ricas gram/& en especial enpresencia de septicemia 6 bacteriemia&

en combinación con :ancomicina o unapenicilina para la endocarditis 6 para elt? de la tuberculosis


32/41

• Se desconoce el mecanismo preciso de suacti:idad bactericida.

• aso inicial! di%usión pasi:a a tra:;s deconductos de porina de la membrana e?terna

• Se transporta en %orma acti:a a tra:;s de lamembrana celular hacia el citoplasma por unproceso dependiente de K2

•

$l gradiente electrouímico transmembranapro:ee energía para ese proceso 6 el transporteest( acoplado con una bomba de protones


33/41

• *ondiciones de pJ e?tracelular bajo 6 anaeróbicasinhiben el transporte al hacer decrecer el gradiente

• -ransporte se puede estimular mediante %(rmacosacti:os sobre la pared celular& como la penicilina o:ancomicina

• Se unen a proteínas especifcas de la subunidad3"S del ribosoma

• Síntesis inhibida de 3 %ormas! – Inter%erencia con el inicio complejo de la %ormación de

p;pti dos – >ectura errónea del mA ue causa la incorporación de

a.a. incorrectos al p;ptido 6 da origen a una proteína no%uncional o tó?ica – 0isgregación de polisomas en monosomas no

%uncionales.


34/41

esistencia!• 18 producción de trans%erasas ue

inacti:an al aminoglucósido poradenilación& acetilación 6%os%orilación @

• Alteración de la entrada delaminoglucósido a la c;lula

• Alteración o eliminación de la

proteína del receptor en la subunidadribosómica 3"S& por mutación


35/41

Barmacocin;tica• Se absorben mu6 poco en el tubo

digesti:o integro) casi la totalidad deuna dosis oral se e?creta en lasheces

• ueden absorberse si ha6 úlcera• in6ección intramuscular&

aminoglucósidos son bien

absorbidos& concentracionesm(?imas en sangre 3"/E" minutos

• Suelen administrarse :.i. en solución

para pasar en 3" a M" min


36/41

• -ienen eliminación dependiente de laconcentración! concentraciones

crecientes eliminan D P de bacterias• $%ecto posantibiótico! acti:idad

antibacteriana persiste m(s all( del

periodo durante el cual est( presenteel %(rmaco

• 9ejor efcacia cuando se administra

como dosis única ue endosispeueHas múltiples


37/41

• $%ectos ad:ersos de los aminoglucósidos sondependientes del tiempo 6 la concentración

• -odos los aminoglucósidos son ototó?icos 6ne%rotó?icos 5m(s de cinco días a dosis ma6ores&edad a:an+ada& i.r.8

• Uso concomitante con diur;ticos 6 agentesantimicrobianos ne%rotó?icos& e:itarse

• Ktoto?icidad! acú%enos& p;rdida de la audición de alta%recuencia& daHo :estibular 5:;rtigo& ata?ia 6 p;rdidadel euilibrio8 ami=acina agente m(s ototó?ico

• e%roto?icidad! concentraciones crecientes decreatinina s;rica

• 0osis mu6 altas! bloueo neuromúscular ue causapar(lisis respiratoria) re:ersible con gluconato de ca oneostigmina


38/41

Usos clínicos!• :s bacterias intestinales

gramnegati:as& en especial ensospecha de septicemia

• Se utili+an en combinación con un

antibiótico lact(mico ' para ampliarsu cobertura 6 abarcarmicroorganismos patógenos

grampositi:os potenciales)sinergismo• *ombinaciones de penicilina 6

aminoglucósidos t? de endocarditis


39/41

Ami=acina

• esistente a muchas en+imas ueinacti:an a la gentamicina 6tobramicina

• *epas de Mycobacteriumtuberculosis resistentes a %(rmacosmúltiples suelen ser suceptibles

• 0osis C.# a 1# mgNgNdía comoin6ección de una :e+ al día o dos atres :eces por semana


40/41

$streptomicina

• Se obser:a resistencia en casi todaslas especies de microorganismos& loue limita de manera importante la

utilidad actual• Usos clínicos! agente de segunda

línea en el tratamiento de la

tuberculosis ".#/1 gNdía• Utili+arse sólo en combinación con

otros agentes


41/41

Documents

Inhibidores de La Síntesis de Proteínas