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ANTIPSICÓTICOS
Carlota Rangel [email protected]
INTRODUÇÃO
Neuroses, psicoses
Distúrbios de humor (depressão, bipolar)psicotrópicos
antipsicóticos ansiolíticos
■ AGENTES PSICOTRÓPICOS = modificadores seletivosdo SNC usados no tratamento de distúrbios psíquicos
■ Não são curativos, apenas aliviam sintomas
■ Ao contrário dos hipnóticos e sedativos – não deprimemcentros vitais e não prejudicam a consciência
� Psicoses (ex: esquizofrenia) – alucinações sensoriais
� Distúrbios de ansiedade – neuroses - habilidade de compreender a realidade, porém com alterações de:
humor: ansiedade, pânico, disforia
pensamentos: obsessão, medo irracional
comportamento: rituais, compulsão, repulsão
INTRODUÇÃO
■ Início séc. XX – psicanálise pouco acesso da população
HISTÓRICO
■ Busca de meios para alterar o ânimo é antiga álcool, ópio
não auxiliam casos psicóticos
■ Coma insulínico e eletrochoque – primeiros tratamentoseficazes
■ Confinamento em manicômios = muito frequente
■ clorpromazina e reserpina (1952)
■ Modificaçõesmoleculares de anti-histamínicos queproduziam sedação
HISTÓRICO
derivadosfenotiazínicos e tioxantênicos
■ Butirofenonas - estudo sistemático das REA de analgésicos
petidinas
- efeitos semelhantes à clorpromazina
■ 1990 →→→→ ffffáááármacosrmacosrmacosrmacos de 2de 2de 2de 2aaaa gerageragerageraççççãoãoãoão ((((atatatatíííípicospicospicospicos) ) ) ) –––– benzamidasbenzamidasbenzamidasbenzamidas, , , , benzazepinasbenzazepinasbenzazepinasbenzazepinas, , , , benzisoxazóis
HISTÓRICO
haloperidol (1958)
ESQUIZOFRENIA
■ Caracterizada por ilusões, alucinação, desorganizaçao de pensamentos
■ Investigação dasCausas:
� fatores hereditários
� fatores ambientais (conplicações no parto, infecção viral,
mal-nutrição, incompatibilidade de fator Rh)
� Hipótese neuroanatômica (volume ventricular aumentado)
� Hipótese da dopamina
Hipótese da dopamina
■ Esquizofrenia resulta de neurotransmissãodopaminérgica aumentada
■ Qualquer abordagem que ↓neurotransmissãodopaminérgica alivia os sintomas da doença
■ Antipsicóticos atuam em receptores de dopamina
■ Novos fármacos atuam também em receptoresadrenérgicos e serotoninérgicos
■ Via extrapiramidal-nigrostriatal
locomoção e coordenação(Parkinson)
■ Via mesolímbica-mesocortical
integração de emoções, comportamentos(Esquizofrenia)
Hipótese da dopamina
Hipótese da dopamina
antipsicóticosantipsicóticos
Distúrbios psíquicos e neurotransmisssores
Efeitos Colaterais de Antipsicóticos
■ Atividade antagonista de vários receptores no SNC:
histamina H1
adrenérgico αααα1/αααα2
colinérgico M1
dopaminérgico D2
sedação,hipotensão, disfunção sexual
efeitos anticolinérgicos: estímulocardíaco, dilatação da pupila, diminuisecreções/salivação, inibe peristaltismo
antagonismo na via extrapiramidal-nigrostriatal
sintomas parkinsonianos (bradicinesia, tremor, rigidez muscular)
SIMILARIDADES ESTRUTURAIS ENTRE OS NEUROTRANSMISSORES
OH
OH NH2
OH
NH
NH2
OH
OH NH
OH
DOPAMINA
SEROTONINAADRENALINA
(EPINEFRINA)
OH
OH
NH2
OH
NORADRENALINA
(NOREPINEFRINA)
Terapia da Esquizofreniae Psicoses Relacionadas
FENOTIAZÍNICOS E TIOXANTÊNICOS
■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2
■ Átomo eletronegativo de cloro no anel αααα
confere assimetria à molécula
■ Presença de 3 átomos de C na cadeia lateral (prometazina →→→→ 2 C 2 C 2 C 2 C →→→→ antihistamantihistamantihistamantihistamííííniconiconiconico))))
■ Isomeria cis = mais ativo
■ Dupla ligação = mais ativo
Relações Estrutura-Atividade
REA
Clorpromazina(CPZ) dopamina
CPZ “trans” superpostacom dopamina
superposição
FÁRMACOS ESPECÍFICOS
■ 1o fármaco da classse (1950)■ ansiolítico, sedativo■ efeitos antiemético, hipotensivo,
anticolinérgicos e antidopaminérgicos
clorpromazina
tioridazina■ menos potente que a CPZ■ menos efeitos extrpiramidais, menos
sedação
FÁRMACOS ESPECÍFICOS
■ 20 vezes mais potente que CPZ
trifluoperazina flufenazina
■ 50-70 vezes mais potente que CPZ
perfenazina
■ 15 vezes mais potente que CPZ
FÁRMACOS ESPECÍFICOS
■ 2/3 potência da CPZ
tiotixeno
■ Pouco utilizado atualmente
clorproxiteno
Fármacos IM de ação prolongada (1-3 semanas)
NX
O
R
BUTIROFENONAS
■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2 e serotoninérgicos 5HT2
■ cadeia lateral propila
■ X= F ou OCH3
■ Substituinteem p- outro anel
↑↑↑↑ potênciapotênciapotênciapotência
■ CarboxilaCarboxilaCarboxilaCarboxila importanteimportanteimportanteimportante paraparaparapara potênciapotênciapotênciapotência
■ N N N N terciterciterciterciááááriorioriorio
Relações Estrutura-Atividade
BUTIROFENONAS
haloperidol
haloperidol decanoato
� Surgiram como alternativa aosfenotiazínicos
� 50 vezes mais potente que CPZ
� Terapia de manutenção
� Injeção a cada 4-6 semanas
BUTIROFENONAS
spiperona
droperidol
� Mais potente que o haloperidol
� Efeito de curta duração
� Uso em anestesia e pós-operatório: sedativo, antiemético
BUTIROFENONAS →→→→ DIFENILBUTIL PIPERIDINASDIFENILBUTIL PIPERIDINASDIFENILBUTIL PIPERIDINASDIFENILBUTIL PIPERIDINAS
■ Modificação do haloperidol↓
■ Maior tempo de ação
N N
N
F
F
O
N
F
F
N
N
O
N
F
F
OH
Cl
F3C
pimozidafluspirileno
penfluridol
fluorfenilmetano
Uso na Síndrome de Tourete
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
BENZAZEPINAS
■ Baixo risco de efeitos extrapiramidais
■ Efeito colateral grave
■ agranulocitose fatal (raro)
clozapina
quetiapina
olanzapina
loxapina
■ Causa ganho de peso mais acentuadoque os outros fármacos
■ Não aprovado pelo FDA
OUTROS FÁRMACOS
zotepina
amisulprida
■ Antagonista seletivo D2
■ Não aprovado pelo FDA
BENZISOXAZÓIS
■ Planejamento racional a partir de benzamidas (antagonistaD2) e benzotiazol piperazinas (antagonista 5-HT2)
■ Efeito serotoninérgico desinibe neurotransmissãodopaminérgica no striatum e córtex e mantém blequeamentono sistema límbico →→→→ aliviaaliviaaliviaalivia sintomassintomassintomassintomas extrapiramidaisextrapiramidaisextrapiramidaisextrapiramidais
risperidona paliperidona
Em desenvolvimento pela Janssen
Fórmula de liberação controlada
OUTROS FÁRMACOS
molindona
■ Menos potente quehaloperidol mas não causaefeitos extrapiramidais
■ Aprovado em 2001 - Pfizer
■ Alta afinidade por receptores D2,
5-HT2 e αααα
■ Inibição da recaptura de serotonina e norepinefrina
■ Mínimo ganho de peso
ziprazidona
OUTROS FÁRMACOS
aripiprazol
■ Aprovado em 2002 - Bristol Myers Squibbs
■ Agonista parcial em receptores D2 pós- e pré-sinapticos
■ Não causa efeitos extrapiramidais
■ “Nova geração”
Ganho de peso, hiperlipidemia
ANTIPSICÓTICOS - PARA TER EM MENTE
■ Esquizofrenia, transtorno bipolar, ansiedade, transtornoobssessivo-compulsivo
■ Não são curativos
■ Atuam em receptores de neurotransmissores: dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, histamínicos
■ Fenotiazínicos – clorpromazina
■ Butirofenonfas – haloperidol
■ Antipsicóticos atípicos: benzazepinas, benzisoxazóis, etc.
Efeitos colateraisextrapiramidais