Antonio CLAVENNA

Laboratorio per la Salute Materno InfantileDipartimento di Salute Pubblica

Lappropriatezza dellutilizzo dei farmaci in et pediatrica. Farmaci off label in ambito pediatricoIl Medico di Continuit Assistenziale e lappropriato uso dei farmaci. Bergamo, 1 aprile 2010Dipartimento Cure Primarie e Continuit Assistenziale

Is there scientific evidence that the medicine is effective for the disease for which it is being used? Is the medicine safe to use in paediatric patients of different ages?

Is the formulation appropriate for the age of the patient? Is the quality of manufacture satisfactory, that is, are the excipients used to dissolve or make the medicine more palatable safe?

Can the child/parents easily obtain the medicines? Arch Dis Child 2009;94:467

Conroy S, Carroll WD. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009;94:559Postgraduate prescribing skills(general)These skills include the ability to:identify a clear therapeutic objective,choose a drug from an appropriate shortlist,draw up an appropriate regimen and communicate this plan,assess response, adjust doses and use drugs in combination,diagnose and manage adverse reactions,monitor and review continuing prescriptions.Extra issues to consider in paediatric prescribingGestational or post-conceptional ageWeight (and is it correct?)Surface area for some drugsRenal functionFluid balanceFormulations and strengths availableLicense statusPractical administration of dose prescribed can it be given accurately and safely?Route of administrationToxicity and side effect profile in childrenAdministration devicesAdministration at school

Bambino ?

Prontuario Farmaceutico NazionaleSpecialit44501368 31%359 8%Principi attivi714 168 24%80 11%Ceci A. 2007TotalePosologia pediatricaIndicazionepediatrica

La maggioranza dei farmaci in commercio, nuovi e datati, non sono registrati per luso in et pediatrica

Off-labelUso di un farmaco al di fuori di quanto riportato nella sua licenza di uso, in particolare in riferimento a: et indicazione dosaggio (dose/frequenza) via di somministrazione formulazione

UnlicensedUso di un farmaco : con licenza duso solo per ladulto ricostituito o importato (senza licenza duso nella nazione) sostanze/elementi chimici a scopo terapeutico

Pandolfini C, Bonati M. Eur J Ped 2005;164:552-8Tasso di prescrizione off-label/unlicensed (%) per contesto prescrittivo020406080100ItaliaEuropaComunitReparti pediatriciNeonatologie%

41 /1619 bambini (2.5%) hanno sviluppato ADR.

In 29 bambini (1.8%) durante la degenza, 11 conseguenti ad uso off-label (38%).

12 bambini ricoverati per ADR (10.3% dei ricoveri dal pronto soccorso) , 5 conseguenti ad uso off-label (42%). GIFC 2001;15:11-14

Pediatrici 17200Totale 69461Pandolfini C, Bonati M.Protocolli registratiNei registri della sperimentazioneClinical trial pubblicati Nel periodo 2000-200525%75%15%85%

Grafico1

85adulti

15pediatrici

Sheet1

adultipediatrici

8515

Grafico1

25PediatricPediatric

75AdultAdult

Sheet1

PediatricAdult

2575

Distribuzione delle sperimentazioni cliniche nazionali

Grafico1

35527

39575

39529

62509

46589

69608

62728

61740

80789

Pediatriche

Non pediatriche

Grafico_Sperimentazioni

35527

39575

39529

62509

46589

69608

62728

61740

80789

Pediatriche

Non pediatriche

Foglio1

PediatricheNon pediatricheTotale

200035527562

200139575614

200239529568

200362509571

200446589635

200569608677

200662728790

200761740801

200880789869

Totale49355946087

Foglio2

Foglio3

Sperimentazioni cliniche nazionali: classe di farmaci

Prevalenza per genere ed etClavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67:565-571

Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67:565-571

FarmacoPrevalenza%cum %%PezziI 10 farmaci pi prescrittiClavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67:565-57164.3

Gruppi terapeutici (N.)Principi attivi (N.)75542

66620

60247

Confronto tra il numero di principi attivi prescritti (2006) e quelli riportati nella Guida alluso dei Farmaci per i bambini Antibatterici per uso sistemicoAntiasmaticiCorticosteroidi sistemiciAntistaminici

381466

7223811

221153Clavenna A et al Eur J Ped 2009 168:173-80

Principi attivi (N.)Classi terapeutiche (N.)2011

225

2115

AntibioticiAntiasmaticiAntistaminiciAntiviraliAntiepiletticiAltri41400111172110240021368370

4913561659474671

66251171961850-74% 75%25-49%

FarmacoPediatri%%PrevalenzaAmoxi+clavulanicoAmoxicillina ClaritromicinaCefacloroAzitromicina CefiximaCeftibuten Cefpodoxima CeftriaxoneCefuroximeCefprozil100,0100,0100,0100,099,999,998,496,286,678,977,121,416,47,87,15,43,92,82,30,80,90,6

45.4-52.852.9-54.837.8-45.3Prevalenza (%) Differenza tra le ASLSondrioValle CamonicaBresciaMantovaCremonaLodiPaviaVareseComoLeccoMI 3MI 2BergamoMI 1Citt di MilanoClavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67:565-571

AnnoN. Bambini(

Rossignoli A, et al . Eur J Clin Pharmacol 2007; 63:1099-1106102030405060Assistibili1.154.1711.031.00076.010168.3960Prevalenza antibioticiprevalenza (%)

010203040506070Altrotetraciclinetrimetoprim/sulfonamidimacrolidicefalosporinepenicillinespettro ristrettopenicillineampio spettro%Rossignoli A, et al . Eur J Clin Pharmacol 2007; 63:1099-1106

NOTA 55

Antibiotici iniettabiliPer uso territorialeLa prescrizione a carico del SSN degli antibiotici iniettabili per luso comunitario, limitata alle seguenti condizioni:

Trattamento iniettivo di infezioni gravi delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominnali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari;

Trattamento iniettivo delle infezioni causate da microrganismi resistenti ai pi comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti immunocompromessi.

NOTE AIFA

Etn. trattati iniettabili%con antibiotici

Il ceftriaxone la cefalosporina di terza generazione per la quale sono pervenute, alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), il maggior numero di segnalazioni di sospette reazioni avverse in et pediatrica.Tra il gennaio 2001 e l8 maggio 2008 sono state inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) 126 segnalazioni relative a 65 bambini e 61 bambine.In 62 casi la reazione stata definita grave.BIF XV N.4 2008

Pandolfini C, et.al. Acta Paed 2005 ; 94:753-7

Pandolfini C, et.al. Acta Paed 2005 ; 94:753-71453BAMBINI1675PRESCRIZIONIFARINGOTONSILLITE92FARMACI

Bonati M et al. Informazione sui Farmaci 2001;5: 135-141

Aerosol predosatoSiAsmaPolvereSiAsmaSpray nasale> 6 anniRiniteSospensione nebul.SiAsma, Rinite, Infiammazioni cavit nasali e tratto rinofaringeo

Aerosol predosato> 6 anniAsmaPolveren.c.-Spray nasale> 6 anniRiniteAerosol predosato> 6 mesiAsmaPolvereSAsmaSpray nasale> 6 anniRinite

Aerosol predosatoSiAsmaPolvere> 6 anniAsmaSpray nasale> 3 anniRiniteAerosol predosatoSiAsmaPolvere> 4 anniAsmaSpray nasale> 6 anniRinite

Beclometasone, licenza pediatrica

Prevalenza (%) del beclometasone nei bambini

Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1. Nessuna ospedalizzazioni e visite Lieve uso steroidi orali Preferenza genitori per il trattamento

Incidenza di reazioni avverse nei bambini

Clavenna A , Bonati M. Arch Dis Child 2009;94:724-8

Bollettino di Informazione sui Farmaci 5/2006

Bollettino di Informazione sui Farmaci 5/2006

cute: eruzioni (86), orticaria (73), eritemi (47) ed esantemi (28);

sistema nervoso centrale: cefalea (19), sonnolenza (10);

apparato gastrointestinale: vomito (11), diarrea (10);

per le patologie sistemiche: febbre (26), edemi (2).507 segnalazioni di ADR nel corso del 2007BIF 2008; XV n 2: 72-74

Distribuzione delle ADR (anno 2007) per ATCBIF 2008; XV n 2: 72-74

Dear Doctor Letter 2001-200710 agenzie regolatorie internazionali 28 farmaci5 psicofarmaci20 farmaci9 farmaci12 farmaciClavenna A, Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94:724-8

Dear Doctor Letter 2001-2007FarmacoADR

Antidepressivi rischio ideazioni suicidarieAspirinaSindrome di ReyeCefaclorGravi reazioni allergicheCeftriaxoneReazioni fatali per precipitati CaDecongestionantiRezioni SNCDesmopressina intranasale Intossicazione idricaDolansetron QTDomperidone Rischio sintomi extrapiramidaliMetoclopramide Rischio sintomi extrapiramidaliLopinavir/ritonavirOverdose accidentaleOseltamivir Sintomi neuropsichiatrici

Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94:724-8

Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161(12):1140-1146Authors conclusions

There is no good evidence for or against the effectiveness of OTC medicines in acute cough. The results of this review have to be interpreted with caution due to differences in study characteristics and quality. Studies often showed conflicting results with uncertainty regarding clinical relevance. Higher quality evidence is needed to determine the effectiveness of self-care treatments for acute cough.

Public Health Advisory Nonprescription Cough and Cold Medicine Use in Children FDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under 2 Years of Age http://www.fda.gov/CDER/drug/advisory/cough_cold_2008.htmParents and carers are being advised that children suffering from a cough or cold should be treated with paracetamol or ibuprofen to lower the childs temperature and if they have a cough to use a simple cough syrup (such as glycerol, honey or lemon). For young babies, who are having difficulty feeding, nasal saline drops are recommended to help thin and clear nasal secretions. Vapour rubs and inhalant decongestants, which can be applied to a childs clothing, can also be used to provide relief from a stuffy nose.The Commission on Human Medicines (CHM) has reviewed over-the-counter (OTC) products used for treating cough and colds in children, and has advised that certain medicines should no longer be used in children under the age of two.http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON014446

Arch Dis Child 2001;84:430431Una Dear Doctor Letter per razionalizzare luso dei farmaci antinfiammatorinon steroidei (FANS) nei bambini?

Una Dear Doctor Letter per razionalizzare luso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei bambini?Antonio Clavenna, Maurizio BonatiUna Dear Doctor Letter per razionalizzare luso dei farmaci antinfiammatorinon steroidei (FANS) nei bambini?Una Dear Doctor Letter per razionalizzare luso dei farmaci antinfiammatorinon steroidei (FANS) nei bambini?GIFC 2001; 15: 36-37.

Retrait du march, compter du 24 octobre 2005, des spcialits vise immunostimulante la suite de la rvaluation de leur rapport bnfice/risque14/09/2005

1. Au plan du bnfice : Une insuffisance d'lments lucidant le mcanisme de l'effet thrapeutique Aucune exploration immunologique convaincante ralise chez des patients traits ne permet d'tayer les indications revendiques par ces spcialits. Une dmonstration d'efficacit insuffisante La quasi-totalit des donnes cliniques disponibles repose sur des tudes anciennes ne correspondant pas aux exigences actuelles de l'valuation de l'efficacit des mdicaments. Les seules tudes rcentes prsentent des faiblesses mthodologiques majeures et n'apportent pas d'lments convaincants en termes de bnfice. 2. Au plan du risque : L'analyse des donnes de scurit d'emploi de l'ensemble des produits concerns met en vidence des effets indsirables rares mais potentiellement graves, essentiellement d'ordre allergique ou cutan.

Au vu de l'ensemble de ces lments, le rapport bnfice/risque des spcialits vise immunostimulante est considr comme dfavorable ce jour. http://www.afssaps.fr

dicembre 2006, viene approvato il Regolamento europeo per la sperimentazione di farmaci per i bambini;

gennaio 2007, entrano in vigore le Linee guida per la conduzione di studi di farmacovigilanza per i farmaci utilizzati nella popolazione pediatrica;

maggio 2007, viene approvata allAssemblea dellOMS la risoluzione Better medicines for children che descrive alcune strategie per migliorare laccesso ai farmaci essenziali adeguati per qualit alla popolazione pediatrica;

luglio 2007, viene stilata la prima lista di farmaci essenziali ad uso pediatrico (200 farmaci, 450 formulazioni);

settembre 2007, viene pubblicato il documento tecnico OMS Promoting safety of medicines for children;

febbraio 2008, vengono pubblicate da parte dellEMEA le raccomandazioni Ethical considerations for clinical trials on medical products conducted with the paediatric population.

2006-2008: gli anni dei farmaci per i bambini?

Con la determina dell'AIFA del 20 gennaio 2010 e la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale n 22 del 28 gennaio, disponibile la nuova lista di farmaci con uso consolidato, sulla base dei dati della letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di autorizzazione all'immissione in commercio, nel trattamento di patologie cardiache pediatriche. La lista stata redatta dal Working Group Pediatrico dell'AIFA. La prima lista dei farmaci cardiovascolari autorizzati per uso pediatrico.http://www.agenziafarmaco.it/INFO_SPER_RIC/section8b42.html

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