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APL NCCN 指南变迁及临床研究最新进展. 上海交通大学附属瑞金医院血液科 沈志祥. NCCN 2006 治疗指南. 06 年特点： 1 、诱导治疗： ATRA+ 善唯达 / 柔红 （ 1 类推荐） 2 、巩固治疗：推荐 2 次以上以蒽环类药物（善唯达 / 柔红）为基础的化疗， 没有和 ATRA 联用 （ 1 类推荐） 3 、 ATO 仅推荐在诱导治疗失败时使用. NCCN 2007 治疗指南. 07 年变迁： - PowerPoint PPT Presentation
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APL NCCN 指南变迁及临床研究最新进展
上海交通大学附属瑞金医院血液科
沈志祥
NCCN 2006 治疗指南
06 年特点：1 、诱导治疗： ATRA+ 善唯达 / 柔红 （ 1 类推荐）2 、巩固治疗：推荐 2 次以上以蒽环类药物（善唯达 / 柔红）为基础的化疗， 没有和 ATRA 联用 （ 1 类推荐）3 、 ATO 仅推荐在诱导治疗失败时使用
NCCN 2007 治疗指南
07 年变迁：1 、诱导治疗： ATRA+ 善唯达 / 柔红 依然是 1 类推荐；但对不能耐受蒽环类化疗的患者推荐 ATRA+ATO2 、巩固治疗：化疗依然是 1 类推荐；但建议根据患者危险度分级，可以联用 ATRA 。Ara-C 或 ATO 能改善无复发生存，特别是 Ara-C 对高危患者。
NCCN 2008 治疗指南
08 年变迁：1 、诱导治疗：与 07 年指南相比，没有更改2 、巩固治疗： a 、建议在每一个化疗周期时联用 1 ～ 2 周的 ARTA ， ATRA+IDA 成为 1 类推荐 b 、明确提出 >1g/m2 的 Ara-c 能明显让高危患者的生存获益
NCCN 2009 治疗指南
09 年继续沿用了 08 年指南的诱导和巩固方案
NCCN 2009 治疗指南
09 年维持治疗变迁：将 1 ～ 2 年 ATRA 维持治疗由 1 类推荐更改为 2A 类推荐。原因是 AIDA 系列研究发现：对巩固治疗后 PML-RARa 转阴的患者没有从 ATRA 维持治疗中获益
NCCN 2010 治疗指南
2010 年指南重大变化：1 、首次提出根据初始 WBC 计数进行分层治疗2 、明确标识了每一种方案的用法用量
NCCN 2011 治疗指南2011 NCCN 治疗指南：1 、高中低危组分层明确，详细标明治疗方案2 、根据国际临床研究结果，各组诱导和巩固方案不能交叉3 、中高危组治疗策略：砷剂、 IDA 、中大剂量Ara-C
历年 NCCN 变迁小结 诱导治疗： ATRA 联合 IDA 一直是 1 类推荐
分层治疗：自 10 年起，分层治疗成为国际指南标准 ---- 为什么？ 巩固治疗：自 08 年起， ATRA 成为 1 类推荐 ---- 为什么？ 砷剂：从诱导失败的二线用药，到目前诱导和巩固治疗
的一线药物 ---- 为什么？ 维持治疗： 09 年 NCCN 下调了维持治疗的推荐等级，目
前还存在哪些争议？ ---- 为什么？
为什么要按危险度分层治疗
LPA 96 PFS EFS according to presenting WBC count
高 WBC 患者复发率高
LPA 96_Blood_1999
低危 中危 高危
WBC （ ×109/L ） ≤10 ≤10 ＞ 10
PLT （ ×109/L ） ＞ 40 ≤40 不定
Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247
依据什么标准进行分层治疗
LPA 96 不分层与 LPA 99 分层治疗的比较
LPA96 和 LPA99 诱导治疗均采用 AIDA 方案（ ATRA+IDA ）LPA96 没有根据危险度进行分层巩固治疗LPA99 根据患者危险度分层，中高危患者加用 ATRA ；并加大了善唯达用药剂量 62.5%MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有 1 个疗程，且在 LPA99 中未加量，其余 2 个疗程中 IDA 加量，说明设计方案时，研究者对 IDA 长期生存优势的信心。
Blood.2004;103:1237 LPA99 3 年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5 年随访
LPA 96 、 LPA 99 的 DFS 与 CIR 的比较
LPA99 中 3 年累计复发率（ CIR ）和无病生存率（ DFS ）分别为 9%和 88% 。这一结果优于 LPA 96 研究的结果（ P 值分别为 0 .02 及 0.03 ）
Blood.2004;103:1237 LPA99 3 年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5 年随访
增加 ATRA 和加大 IDA 剂量后， 3 年累积复发率降低 50%
通过加用 ATRA 增加善唯达剂量，中高危患者复发率下降 50%全体患者复发率下降 47% Blood.2004;103:1237 LPA99 3 年随访
Blood.2008;112:3130 LPA99 5 年随访
LPA 99 研究高危患者 5 年复发率仍高！
不同危险度患者的复发率。 5 年低、中、高危患者，累计复发率（ CIR ）分别为 3% 、 8% 、 26% 。三者间P<.0001 。
如何进一步降低高危组复发率？
如何优化中低危治疗方案？
Blood.2008;112:3130 LPA99 5 年随访
分层巩固的持续优化 -- 从 LPA 96 、 LPA 99 到LPA2005
LPA2005 在 LPA99 危险分层治疗的基础上：
1 、所有巩固治疗均使用 ATRA 2 、高危加用中剂量 Ara-C
3 、中、低危患者降低米托蒽醌用量 40% 以减轻化疗负担
MTZ 减量 40%
Blood.2010;115:5137 LPA2005
LPA 2005 研究结果
高危组 : 增加中剂量 Ara-C 后， CIR 显著降低 P=0.03
中低危组 : 降低 MTN 剂量后，疗效没有降低。 LPA99 和 LPA2005在 OS 、 DFS 和 CIR 的 P值无差异
Blood.2010;115:5137 LPA2005
增加中剂量 Ara-C ，高危组患者 4 年复发率再次下降近 50%
Blood.2010;115:5137 LPA2005
ARTA+ATO 用于一线诱导治疗2004 年上海瑞金医院沈志祥等研究了 ATRA 和 ATO 分别作为单药或结合诱导初发APL 病人，结果 CR 在三组均超过 90%, 且 PML-RAR 在 ATRA+ATO 组显著降低。
Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35.
对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物患者，2011NCCN 指南引用此文献作为重要支持文献
ATRA+ATO 组更快获得 CRATRA+ATO 组更快获得 CR
ATRA+ATO 组PML-RAR 降幅更大
ATRA+ATO 组PML-RAR 降幅更大
2010年北美协作组的研究（ C9710）N=481例No As2O3组=237例，其中低中危=179例，高危=58例As2O3组=244例，其中中低危=189例，高危=55例
ATO 用于巩固治疗的研究
Blood.2010;116:3751 C9710
ATO 组 EFS 、 DFS 显著获益
Blood.2010;116:3751 C9710
ATO 组 OS 有获益的趋势
Blood.2010;116:3751 C9710
系列临床研究证实： 分层治疗能两次显著降低中、高危患者
的复发，长期生存进一步获益 高中低危组全部加用 ATRA 增加 IDA 剂量 高危组加用中大剂量 Ara-C
ATO 可以使患者更快获得 CR ， DFS 和EFS 显著获益
维持治疗— APL 93 研究欧洲 APL 协作组： APL 93 研究576 名新诊断的 APL 患者，中位随访 10 年欧洲 APL 协作组： APL 93 研究576 名新诊断的 APL 患者，中位随访 10 年
Blood.2010;115:1690-1696
维 持 治 疗— APL93 研究
APL 93 10 年跟踪研究显示间断 ATRA+ 持续 6-mp 和 MTX的方案疗效更佳，降低早期复发，而不增加远期复发，这样的效果在高白细胞（白细胞计数 >5 ×109/L ）的病人上更显著。
维持治疗方案如下： MTX 15mg/m2/w ×2 年 6-MP 50mg/m2/d ×2 年 ATRA 45mg/m2/d ×15d/3m×2 年
APL 93 10 年跟踪研究显示间断 ATRA+ 持续 6-mp 和 MTX的方案疗效更佳，降低早期复发，而不增加远期复发，这样的效果在高白细胞（白细胞计数 >5 ×109/L ）的病人上更显著。
维持治疗方案如下： MTX 15mg/m2/w ×2 年 6-MP 50mg/m2/d ×2 年 ATRA 45mg/m2/d ×15d/3m×2 年
Blood.2010;115:1690-1696
维 持 治 疗— AIDA0493 研究
Blood. 2011;117(18):4716-4725
欧洲 GIMEMA, AIEOP, 和 EORTC 协作组807 名新诊断的 APL 患者，中位随访 12 年欧洲 GIMEMA, AIEOP, 和 EORTC 协作组807 名新诊断的 APL 患者，中位随访 12 年
各研究亚组长期生存无显著差异
Blood. 2011;117(18):4716-4725
French APL93 研究（蒽环类药物为 DNR ， 2 个巩固治疗疗程） 10 年随访研究显示：
间断 ATRA+ 持续 6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。
French APL93 研究（蒽环类药物为 DNR ， 2 个巩固治疗疗程） 10 年随访研究显示：
间断 ATRA+ 持续 6mp+MTX的方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。
AIDA0493 研究（蒽环类药物为 IDA ， 3 个巩固治疗疗程） 12 年随访研究显示：
对于巩固治疗后 PML-RARA阴性的患者，维持治疗没有体现任何远期优势。
AIDA0493 研究（蒽环类药物为 IDA ， 3 个巩固治疗疗程） 12 年随访研究显示：
对于巩固治疗后 PML-RARA阴性的患者，维持治疗没有体现任何远期优势。
这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。
是否要进行维持治疗存在争议！
2011版柔红霉素心脏毒性的限量规定
新版说明书 ----首次明确规定：柔红霉素心脏毒性最大累积剂量为 550mg/m2 两次明确提醒：柔红霉素累积剂量应不超过 400mg/m2
总 结 虽然 APL 是可获临床治愈的疾病，但中高危患者的
复发依然是临床所面对的挑战 近 10 年来系列临床研究是分层治疗成为国际治疗共
识，对降低 APL 的远期复发有重要意义 针对中高危患者，治疗策略是： ATRA+ATO+IDA+
中剂量 Ara-C
要注意 DNR 说明书中对心脏毒性累积剂量的修改，关注 APL 患者长期心功能的随访
Thank you for your attention!
