Aplicaciones actuales de la genética en la prácticaclínica ... cardio/2014_11_14Elosua...Aplicaciones actuales de la genética en la ... •Introducción. •Utilidades genética:

Aplicaciones actuales de la genética en la práctica clínica cardiológica: el caso de las

enfermedades complejas

Roberto ElosuaIMIM, Barcelona

Indice•Introducción.•Utilidades genética: Mejora en la predicción del riesgo cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐

enfermedad / Validación dianas Farmacogenómica

Indice•Introducción.•Utilidades Mejora en la predicción del riesgo

cardiovascular Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐

enfermedad Farmacogenómica

U.S. Department of Energy Genome Image Gallery; http://www.ornl.gov/hgmis

Variantes en la secuencia de nucleótidos de un gen puedenimplicar cambios en la proteína codificada por ese gen

Gen A de Individuo 1



Cambio en el codón que no produce cambio en la secuencia de aminoácidos

Cambio en el codón que produce cambio en la secuencia de aminoácidos

Proteína codificada

El genoma humano y las enfermedades

Heredabilidad (Heritability, h2)• Proporción de la variancia de un fenotipo que se explicapor la variabilidad genética existente a nivel poblacional.

MYOCARDIAL INFARCTION: h2 = 0.56. (Nora JJ, et al. Circulation 1980;61:503-8.)

CORONARY HEART DISEASE MORTALITY: h2 =0.53-0.57(Zdravkovic S, et al. J Intern Med 2002;252:247-54.

Wienke A, et al. Twin Res 2001;4:266-74.)

CAROTID ARTERIOSCLEROSIS: h2 = 0.09-0.67(Xiang AH, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:843-8; Fox CS, et al. Stroke.

2003;34:397-401; Juo SH, et al. Stroke 2004;35:2243-7; Swan L, et al. Atherosclerosis2003;166:137-41;

North KE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1698-703; Hunt KJ, et al. Stroke2002;33:2775-80.)

INTROCORONARY CALCIUM: h2 = 0.42 (Peyser PA, et al. Circulation 2002;106:304-8.)

Estudio de la arquitectura genética de la CI

• Genome wide association studies (2006)

Genome wide association studies: Cardiogram‐C4D• Meta‐analysis of different GWAs :

• 63,746 CHD cases• 130,681 controls• + replication/validation

• 46 loci (15 new) associated with coronaryheart disease

CardiogramC4D. Nature Genetics 2013

Genome wide association studies: Cardiogram

Car

diog

ram

. Nat

ure

Gen

etic

s20

11

Cardiogram. Nature Genetics 2011

Genetic Risc Scores

Geno

type

frequ

ency

0 1 2Number of risk/increasing alleles

Geno

type

frequ

ency


1100 01

00/00 00/01

01/00

01/11

11/01

00/11

01/01

11/00

11/113 4


3 400/00/0000/00/0100/00/11 00/01/1100/11/11 11/11/1101/11/11

00/01/0000/01/0100/11/0101/01/1111/01/11

01/00/0000/11/00

01/00/1101/11/01

11/11/01

01/00/0101/01/01

11/00/11

01/01/00

01/11/00

11/01/01

11/00/00

11/01/00

11/11/00

11/00/01

5 6

Geno

type

frequ

ency

Risk Allele: 1Frequency: 50%

1 variant

2 variants

3 variants

Plomin et al. Nat. Rev. Gen. 2009

Genetic Risc Scores

Cardiogram. Nature Genetics 2011

Indice•Introducción.•Utilidades Mejora en la predicción del riesgo

cardiovascular Farmacogenómica Identificación de dianas terapéuticas Estudio de la relación causal biomarcador‐

enfermedad

Funciones de riesgo: limitaciones

0

10

20

30

40

50

60

<5% 5-9,9% 10-14,9% 15-20% 20% -

Riesgo a 10años

Prop

orci

ón

Incidencia Población % Casos

Marrugat J et al. Rev Esp Cardiol 2011;64: 385‐94.

¿Podemos incluir biomarcadores genéticos en la estimación del riesgo cardiovascular?

J

1jjjSNP

P

1pPpCRF

J

1jij,jSNP

P

1pip,pCRF SNP*βF*CRβSNP*β*CRFβexp

ij,ip,i S1)SNP,CRF |prob(event

Criterios de evaluación de nuevosbiomarcadores

• Prueba de concepto—Se asocia con el riesgo de presentar la enfermedad?

• Validación prospectiva—Predice la aparición de enfermedad en el seguimiento de una cohorte?

• Valor añadido—Mejora la capacidad predictiva de las funciones clásicas?

Haltky. Circulation 2009;119;2408‐2416.

Criterios de evaluación de nuevosbiomarcadores

• Utilidad clínica—Los cambios en la predicción implican cambios en la estrategia preventiva?

• Acontecimientos clínicos—Reduce la incidencia de acontecimientos clínicos?

• Coste‐efectividad—Está justificado el coste adicional de la determinación del nuevo biomarcador?

Haltky. Circulation 2009;119;2408‐2416.

0

2

4

6

8

10

12

Risk 1

Risk 2

Risk 3

Risk 4

Risk 5

Risk 6

Risk 7

Risk 8

Risk 9

Risk…

Predicted

Observed

…. Reference risk functionc‐Statistic: 0.738

__ Reference + New Biomarkerc‐Statistic: 0.798

Chi‐Square: 4.38P‐value: 0.821

A) CALIBRATION B) DISCRIMINATION

C) RECLASSIFICATION

Cases Reference + New Biomarker

Low Intermediate High

Low 15 4 0

Intermediate 2 33 7

High 0 2 44

Non‐Cases Reference + New Biomarker

Low Intermediate High

Low 1252 36 0

Intermediate 71 357 19

High 0 24 85

Reference

Reference

% Up Cases: % Down Cases:11/107 = 0.103 4/107 = 0.037

Correct reclassification cases: 0.103 ‐ 0.037 = 0.066

% Up Non‐Cases: % Down Non‐Cases:55/1844 = 0.030 95/1844 = 0.052

Correct reclassification non‐cases: 0.052 ‐ 0.030 = 0.022

NRI= 0.066 + 0.022 = 0.088 (8,8%)

Evaluación biomarcadores: mejorareclasificación: net reclassification index NRI

FR clásicos + Biomarcador

FR clásicos 0‐5% 5‐10% >10%

CASOS

0‐5% 18 2 0 20

5‐10% 1 28 6 35

>10% 0 3 42 45

100

NO CASOS

0‐5% 43 2 0 45

5‐10% 4 31 1 35

>10% 0 2 18 20

100

NRI casos= 8/100 ‐ 4/100=

0,04

NRI no casos= 6/100 ‐ 3/100=

0,03

NRI global = 0,04 + 0,03=

0,07

Evaluación biomarcadores: mejorareclasificación: NRI clínico

FR clásicos + Biomarcador

FR clásicos 0‐5% 5‐10% >10%

CASOS

0‐5% 18 2 0 20

5‐10% 1 28 6 35

>10% 0 3 42 45

100

NO CASOS

0‐5% 43 2 0 45

5‐10% 4 31 1 35

>10% 0 2 18 20

100

NRI clínico casos= 6/35 ‐ 1/35=5/35 = 0,14

NRI clínico no casos= 4/35 ‐ 1/35=3/35 = 0,09

NRI clínico = 0,14 + 0,09=

0,23

Evaluación biomarcadores: validación prospectiva, mejorapredicción. Resumen de estudios de cohorte.

Study GRS RR ∆ C‐statistic NRI (%)

Morrison, 2007 Candidate genes (116 SNPs) 1.10/1,20 NS ‐‐

Kathiresan, 2008 Lipid related genes 1.15 NS 6.07*

Talmud, 2008 CDKN2A/2B 1.30 0.02 ‐‐

Brautbar, 2009 CDKN2A/2B 1.20 0.004 0.812* (Interm.)

Ripatti, 2010 GWAS (13 SNPS) 1.63 (Q) NS 2.29.7* (Interm.)

Paynter, 2010 GWAS (11 SNPs) NS NS NS

Thanassoulis,2012 GWAS (13 SNPs) 1.07 NS 17* (Continuous NRI)

Vaarhorst A, 2012 GWAS (29 CHD) 1.12 NS 2.8*

Lluis‐Ganella, 2012 GWAS (8 SNPs) 1.13 NS 6.417.4* (Interm.)

Gransbo, 2013 9p21 1.17 NS 1.2*

Isaacs, 2013 Lipid related 1.08 NS ‐‐‐

Ganna, 2013 46 SNPs 1.54 0.004* 4.9*

Tikkanen, 2013 28 SNPs 1.27 0.003* 5.0*27.0 (Interm.)*

Indice•Introducción.•Arquitectura genética de la cardiopatía isquémica•Utilidades Mejora en la predicción del riesgo



Identificación dianas terapeúticas

Mutations in PCSK9 cause autosomaldominanthypercholesterolemia.

Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34:154‐6.



New Engl J Med 2012




Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana

APOE genotypes

Low Cholesterol Cancer

higher risk

Katan B. Lancet 1986;i:507‐8.

Estudio de la relación causal: aleatorización mendeliana• Observed = Predicted

– Support the causal association

• Observed ≠Predicted

– Do no support causal association

– Reverse causation• Biological• Reporting bias

– Confounding

– Regression dilution bias (observed>predicted)

Estudio de la relación causal: HDL‐colesterol y CI

Voight B, et al. Lancet 2012

Estudio de la relación causal: HDL‐colesterol y CI

Voight B, et al. Lancet 2012

30

Inactivating Mutations in NPC1L1 Identified in the Study.

The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405386

The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405386




Farmacogenómica

Pharmacogenomics is the study of how genes affect a person’s response to drugs. This relatively new field combines pharmacology (the science of drugs) and genomics (the study of genes and their functions) to develop effective, safe medications and doses that will be tailored to a person’s genome.

https://www.pharmgkb.org/

Farmacogenómica: ejemplo 2. Uso de clopidogrel

Freedman. Rev Esp Cardiol. 2010;63:1123‐6


Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94


Scott SA et al. Clinical pharmacology & Therapeutics 2013;94


Zabalza M, et al. Heart 2012;98:100‐8.

Nuevas líneas‐ Secuenciación del genoma

‐ EpigéneticaMetilación del ADNModificación histonasRNA no codificantes

‐ Interacción con estilos de vida

Conclusiones• Estudios GWAS recientes han identificado variantes genéticas

asociadas con cardiopatía isquémica.• Estas variantes genéticas:

– se asocian con la aparición de CI en estudios de cohorte;– no mejoran la capacidad de discriminación de los factoresde riesgo clásicos;

– mejoran la reclasificación, especialmente en personas de riesgo moderado.

• Las pruebas genéticas, en enfermedades complejas, no son diagnósticas (determinismo – falsa seguridad /probabilidad).

Conclusiones• Los estudios genéticos en enfermedades complejas son útiles

para identificar nuevas dianas terapeúticas.

• El conocimiento generado también es útil para evaluar la causalidad en la relación entre un biomarcador y una patología.

• En el área cardiovascular, la evidencia sobre la utilidad de la genética para identificar respuesta al tratamiento es muylimitada.

• Formación profesionales – Educación población.

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