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Aproximación a algunos temas avanzadosde la bioinformática de hoy: La gripe
aviar (H5N1), Microarrays y SNPs
La gripe aviar: recursos web para su estudio
Manuel Calaza
Introducción
Introducción
Los virus de la gripe son agentes patógenosaltamente variables que contienen un genoma deRNA segmentado y ocasionan en el hombreinfecciones respiratorias en forma de epidemiasanuales y pandemias ocasionales.
Las pandemias gripales son producidas por virusnuevos para la población y afectan a toda lahumanidad en un corto período de tiempo.
Durante el siglo XX se registraron tres pandemiasgripales, en 1918 (20-40 mill.), 1957 y 1968.
IntroducciónDesde 1997 se han registrado infecciones en humanosproducidas por virus gripales típicos de laenfermedad en pollos (H5N1) que provoca brotesaltamente contagiosos y letales en aves de corral.
Estas infecciones se han producido en países delsudeste asiático, donde los virus H5N1 han ocasionadobrotes recurrentes de la enfermedad en aves decorral.
Estos virus se han establecido en poblaciones de avessilvestres de la región. Desde allí, los virus se hanextendido hacia el oeste de Asia, Europa oriental,Europa occidental y ya han llegado a España (elviernes 7/7/2006).
Introducción
Desde el punto de vista de la sanidad animal, lagripe aviar provocada por el H5N1 es un problemagrave, o muy grave.
Desde el punto de vista humano, hasta el momento,las cifras oficiales de afectados y víctimas son muypequeñas.
Introducción¿Por qué se ha producido tal movilización científica,médica, farmacéutica y social?
Por los precedentes históricos (pandemia de 1918) .
Por la virulencia de la cepa H5N1 actual en avesdomésticas.
Por lo impredecible de la evolución de los virus de lagripe.
Por lo difícil de movilizar y coordinar los serviciosmédicos de un planeta entero.
Estructura del virus A de la gripe.Clasificaciones y terminología
¿Por qué un virus infecta a unas especies y aotras no?
Cómo cambia y evoluciona
Propagación y transmisión del virus
Vacunas y antivirales
Recursos web sobre la gripe
Bioinformática para el estudio del H5N1
Estructura del virus Ade la gripe.
Clasificaciones yterminología
Estructura del virus dela gripe.
Los viriones de la gripe son partículas esféricas conun envoltorio lipídico.
Por debajo de la membrana celular se encuentra unacapa constituida por la proteína matriz (M1).
En su interior se encuentran un conjunto deribonucleótidos (vRNPs) que constituyen el genomadel virus.
En función de las características de la M1 y losvRNPs se distinguen tres grupos: A,B y C.
Estructura del virus Ade la gripe.
El genoma de los virus A de la gripe está formadopor 8 piezas de RNA de cadena sencilla.
Son de polaridad negativa, por lo que no pueden sertraducidos directamente a proteína.
Las secuencias de los extremos de cada RNA estánconservadas entre si y entre todos los virus de tipoA.
Cada segmento de RNA está asociado a la polimerasaviral (complejo de 3 subunidades: PB1, PB2, PA)mediante interacción con los extremos del RNA yestá protegido por asociación a monómeros de lanucleoproteína (NP)
Estructura del virus Ade la gripe.
En la superficie, insertadas en la membrana seencuentran dos glicoproteínas: la hemaglutinina (HA)y la neuramidasa (NA).
Hay descritas 16 variantes de HA y 9 de NA (sirvenpara nombrar las variantes del virus A de la gripe:H5N1 significa tipo 5 de HA y tipo 1 de NA)
Además, en el virus también tenemos otra proteína,M2, que constituye un canal iónico dependiendo delpH del medio.
Y la NS2 (NEP) que está implicada en la exportaciónde los vRNPs del núcleo.
Función de la HA y NA.
Los receptores celulares de los virus de la gripe sonresiduos de ácido sálico que se encuentran englicoproteínas y glicolípidos de la membrana celular,presentes en todas las células.
La HA es la responsable de la unión del virus alreceptor mediante un sitio de reconocimientoespecífico que se encuentra en su región globularexterna.
La NA también reconoce el receptor mediante unsitio análogo y puede romper la unión del ácidosálico con las glicoproteínas celulares, liberando elvirus de la superficie celular.
Función de la HA y NA.
Los viriones adheridos a la superficie celular soninternalizados por endocitosis.
La liberación de las vRNPs virales al citoplasmacelular requiere la fusión de la membrana del virus yla vesicular.
Esta acción depende de la M2 que induce un cambioa pH ácido y activa la HA para que fusione lasmembranas.
El canal iónico que establece la M2 es responsablede la liberación de las vRNPs de la proteína M1 quelas rodeaba. (20-30min)
Replicación.
Las vRNPs liberadas son transportadas al nucleocelular.
La polimerasa asociada a cada RNP genera mRNAS
Estos mRNAs son esenciales para continuar con lainfección, ya que darán lugar a proteínas necesariaspara producir la replicación de las vRNPs.
En un primer paso se generarán cRNPs, es decir,RNPs complementarias a las que entraron en lacélula.
Estos cRNPs son el molde para la producción degrandes cantidades de vRNPs idénticas a laspaternas.
Replicación.Las nuevas vRNPs generadas por replicación sontransportadas al citoplasma y luego a lasproximidades de la membrana celular.
Los mRNAs de la HA y NA son traducidos y lasproteínas son procesadas y transportadas a regionesde la membrana.
La interacción de la M1 con las regionescitoplasmáticas de HA y NA y con los nuevos vRNPspermite la formación de nuevos viriones que seliberan al medio.
En cada partícula hay una copia de cada tipo devRNP y su asociación específica viene motivada porinteracciones entre secuencias de empaquetamientoque hay en cada RNA.
¿Por qué un virusinfecta a unas especies
y a otras no?
¿Por qué un virusinfecta a …
La infección en humanos de la gripe A causa unproceso febril respiratorio.
La severidad depende tanto del tipo de pacientecomo de la cepa. Puede derivar a neumonía primariao secundaria.
Se sabe que hay genes del virus que modulan laagresividad patogénica del mismo.
En los virus H5N1 aislados en casos letales, o en loshumanos de 1918, cabe destacar los genescodificantes de: la hemaglutinina, la neuraminidasa,la proteína no estructural NS1 y la polimerasa viral.
¿Por qué un virusinfecta a …
Los virus de tipo A permanecen en la naturaleza enel reservorio de las aves silvestres y pueden afectaruna variada gama de especies
Normalmente, cepas de virus adaptadas a propagarseen una determinada especie no se propagan en otraespecie.
¿Por qué un virusinfecta a …
Un factor importante que condiciona la especificidad delhuésped es el receptor al que se une la hemaglutininaviral para comenzar la infección.
Los residuos de ácido siálico del aparato digestivo de lasaves, están en su mayoría unidos por enlaces a2,3.
En el aparato respiratorio de humanos, lo están medianteenlaces a2,6.
La hemaglutinina de los virus aviares reconocepreferentemente ácidos siálicos unidos mediante enlacesa2,3 mientras que la de los virus humanos lo hace con ela2,6.
¿Por qué un virusinfecta a …
Además de la hemaglutinina, existen otros genesvirales que necesitan adaptación a distintoshuéspedes, como los genes de la polimerasa.
Los virus aislados de pájaros tienen en la posición627 del gen PB2 un glutámico, mientras que variosde los virus H5N1 aislados de humanos tiene unalisina.
Este cambio por sí solo no es capaz de conseguir lapropagación entre humanos.
¿Cómo cambia yevoluciona el virus de la
gripe A?
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Los virus de la gripe humana se encuentranen evolución constante.
Se acumulan mutaciones en todos sus genes,pero especialmente en la hemaglutinina yneuraminidasa.
Estas dos proteínas virales son las quedeterminan la respuesta de anticuerposneutralizantes contra el virus.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Mutaciones en estas proteínas son seleccionadaspara que el virus resultante logre reinfectarhumanos que han sido previamente expuestos acepas anteriores de virus de la gripe.
Los anticuerpos desarrollados durante la infecciónanterior previenen la reinfección por la misma cepa.
Pero puede que no con la nueva cepa si la mutaciónes suficiente.
Este proceso, relativamente lento en el tiempo,puede dar lugar a diferencias significativas enantigenicidad, se denomina deriva antigénica(antigenic drift).
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Además de este tipo de evolución, los virus de lagripe A humana realizan cambios drásticos deantigenicidad. Se produce un salto antigénico(antigenic shift).
El virus resultante cambia de subtipo antigénico,contra los que no hay inmunidad previa en humanos.
Esto puede desencadenar una pandemia,caracterizada por una elevada mortalidad debido auna rápida infección de una gran parte de lapoblación.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
En humanos existen en la actualidad (y mientras nose demuestre lo contrario) dos subtipos antigénicos:H1N1 y H3N2.
En aves existen los 16 subtipos antigénicos de lahemaglutinina y 9 de neuraminidasa.
El salto antigénico del virus de la gripe A ocurrecuando una cepa viral con un subtipo dehemaglutinina aviar (y a veces neuraminidasa)adquiere la capacidad de propagarse en humanos.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Puede ocurrir de dos formas. O bien un virus de lagripe humana intercambia parte de sus genes con unvirus de gripe aviar y se origina un nuevo virus convarios genes humanos y otros aviares, entre los quese encuentra la hemaglutinina.
Este virus probablemente necesite de pocos cambiospara adaptarse completamente a humanos.
Dos cepas de virus (una humana y otra aviar) tieneque infectar un mismo huésped donde intercambiarsu información genética (cerdo, codorniz y faisán).
¿ Cómo cambia yevoluciona …
O bien un virus aviar completo se introduce enhumanos previa adaptación en humanos o en otrohuésped intermedio.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Los cambios en las cepas tienen su reflejo en lainfección en humanos. Desde el punto de vistaepidemiológico, podríamos hablar de epidemias,endemias o pandemias.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
En la actualidadtres virus de lagripe soncausantes deepidemiasanuales enhumanos: virusde la gripe AH1N1 y H3N2, yvirus de la gripeB.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Normalmente, cada año uno de los tres virus es másprevalente que los otros, pero en general los virusH1N1 causan menos infecciones que los virus H3N2 olos virus B.
Los virus del tipo C causan infecciones respiratoriasde menor severidad en humanos.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Durante la pandemia de 1957, los virus H1N1 fueronreemplazados en humanos por un virus H2N2.
Sus genes estaban derivados del virus H1N1previamente circulante, con la excepción de aquellosque codifican la hemaglutinina, neuraminidasa y lapolimerasa PB1 que fueron adquiridos de una cepaaviar.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Durante la pandemia de 1968, los virus H2N2 fueronreemplazados en humanos por un virus H3N2 que denuevo adquirió dos genes de una cepa aviar, lahemaglutinina y la PB1.
En 1977, los virus H1N1 volvieron a aparecer enhumanos, pero sin ocasionar la desaparición de losH3N2, ni dio lugar a una pandemia.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
En 1918 la Humanidad sufrió una pandemiaocasionada por un virus H1N1.
Tuvo niveles de mortalidad mucho más elevados quelas pandemias de 1957 y 1968.
Recientemente, se ha obtenido la secuencia del virusde 1918 a partir de muestras de tejidos de víctimasde la época (congelados, por supuesto)
La secuencia ha revelado una similitud cercana avirus de aves, y se ha postulado que se originó porcompleto a partir de una cepa aviar.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Las pandemias de virus de gripe se corresponden con laadaptación a humanos de un virus que contiene determinantesantigénicos derivados de cepas de virus de aves para los cualesno existe inmunidad en humanos.
Ya se sabe que virus de los tipos H1, H2 y H3 pueden ocasionarpandemias en humanos.
Como en la actualidad hay virus en humanos de las tipos H1 yH3, la próxima pandemia podría ser debido a un virus H2.
También es cierto que un virus perteneciente a las restantes13 tipos de hemaglutinina podría ser el causante de la próximapandemia. Pero con el H2 ya pasó y podría repetirse, y con losdemás no sabemos si sería posible la adaptación a humanos.
¿ Cómo cambia yevoluciona …
Para que se genere un nuevo virus pandémico, se han desuperar tres barreras:
No se puede asegurar de momento cuál va a ser la próxima,pero tarde o temprano parece que alguna habrá.
Infección
Replicación
Y propagación en humanos, todas simultáneamente.
Propagación ytransmisión del virus
Propagación ytransmisión del virus
Las aves acuáticas, especialmente las Anseriformes(patos y asimilados) son los principales hospedadoresnaturales de los virus de la gripe A.
También se encuentra con frecuencia en lasgaviotas, charranes y otras aves marinas.
Albergan a todos los subtipos de virus conocidos.
El medio acuático es determinante para latransmisión de la infección entre las aves silvestres.
Propagación ytransmisión del virus
El virus lo contraen por digestión del agua contaminada(principalmente).
La infección afecta principalmente al tracto gastrointestinal(en vez del respiratorio como en los mamíferos).
Salvo raras excepciones, no se manifiestan signos clínicosevidentes.
El virus se libera por las heces y es bastante resistente (el pH,la salinidad y la temperatura del agua son los factores másrelevantes en su supervivencia)
Propagación ytransmisión del virus
Todos estos factores junto con la conducta migratoria demuchas de estas especies de aves, contribuyen a que las avesacuáticas sean un reservorio de virus en la naturaleza a partirdel cual se pueden infectar otras especies.
Hay evidencias de infecciones directas de aves acuáticas acerdos, caballos, aves de corral y mamíferos acuáticos.
Las aves acuáticas pueden a su vez infectarse con virus queafectan a aves domésticas y transportarlo a lo largo de susrutas migratorias.
Propagación ytransmisión del virus
Un ave infectada puede eliminar virus a través de sus hecesdurante aproximadamente 30 días.
Muchas aves migratorias pueden recorrer cientos y hasta milesde kilómetros desde un humedal hasta otro humedal dondepermanecen entre 7 y 10 días antes de reemprender la marcha.
Si la cepa del virus no es agresiva (causa debilitamiento omuerte rápida de los infectados) la dispersión puede serrelativamente sencilla.
Propagación ytransmisión del virus
Con la mayoría de los virus de la gripe, en las aves silvestresno se observan signos de enfermedad.
El primer brote de infección mortal en aves silvestres seprodujo en charranes en Sudáfrica en 1961 (H5N3).
A lo largo de los años 2004, 2005 y 2006 se han producidodiversos brotes de infección mortal de la misma cepa H5N1 queafecta a las aves de corral.
El foco inicial que afecta al sudeste asiático desde 2003 se haextendido en dirección noroeste
Propagación ytransmisión del virusYa ha afectado a Kazajstán, Rusia,Turquía, Rumanía, Grecia,Alemania, Francia y ….. España.
Los análisis genéticos (ya hablaremos de cuáles más tarde)indican que se trata en todos estos casos de cepas derivadas dela originaria del sudeste asiático.
Este patrón de dispersión en aves silvestres no concuerda deltodo con las migraciones de las aves por lo que no puedeconsiderarse actualmente como el principal vector dedispersión.
Parece que la mano del hombre puede tener su responsabilidad(aves de corral y comercio de aves tanto de corral comosilvestres)
Propagación ytransmisión del virusLas medidas ya adoptadas, y las que se adoptarán, encaminadasa frenar la propagación del virus incluyen:
control de aves silvestres, principalmente las acuáticasmigratorias,
evitar el contacto directo entre aves silvestres y de corral,
controlar el comercio de aves vivas,
y mantener un control sanitario de las explotaciones avícolas.
Vacunas y antivirales
Vacunas y antivirales
Frente a una infección gripal, el sistemainmune reacciona de dos modos distintos.
Produciendo una respuesta humoral, queimplica la producción de anticuerpos.
Y una respuesta celular que conlleva laproducción de células citotóxicas (CD8+) concapacidad de lisar células infectadas.
Vacunas y antivirales
Los anticuerpos que se producen sonmayoritariamente frente a 4 de las proteínasvirales: HA, NA, M1 y NP.
Los anticuerpos anti-HA son neutralizantes yprevienen la infección.
Los anticuerpos anti-NA reducen la liberación delvirus de la célula infectada.
La respuesta citotóxica está dirigida principalmentecontra las proteínas M y NP. No es protectora.Contribuye a eliminar el virus.
Vacunas y antivirales
El principio de funcionamiento de las vacunas de lagripe es muy simple: introduzcamos “algo” en elpaciente de forma que su sistema inmune cree losanticuerpos necesarios para defenderse por sí solodel virus que le atacará dentro de unos meses.
Las vacunas de la gripe (14 autorizadas en España)tiene ciertas particularidades.
En todo caso, se trata de vacunas inactivadas quecontiene virus crecidos en huevos de gallinaembrionados.
Vacunas y antivirales
Las vacunas actuales son trivalentes: contienen almenos 15 microgramos de la HA de cada una lascepas H1N1, H3N2 y B seleccionadas de entre losvirus que circulan en la actualidad entre humanos.
La composición de estas vacunas se revisa todos losaños a causa de la deriva antigénica.
La OMS toma la decisión de qué cepas de cada tiposon las que tienen más posibilidades de ser laprevalente ese año y se incorporan a la vacuna. (7meses hasta la farmacia).
Vacunas y antivirales
Las vacunas inactivadas que se comercializan son devirus rotos o de antígenos purificados.
Se trata de virus crecidos en embriones, inactivados,concentrados y lisados (virus roto).
Si posteriormente se purifican y concentran las HA yNA se hace la vacuna de antígenos purificados.
Vacunas y antivirales
Desde el año 2003 se comercializa en USA unavacuna antigripal trivalente de virus vivos atenuados.
Se trata de virus recombinantes que contienen la HAy NA de las cepas recomendadas por la OMS paraesa temporada
El resto de los segmentos de RNA son de una cepapaterna de tipo A que le dan el carácter atenuado.
En todo caso, se trata de vacunas “anti-epidemia” ointerpandémicas de los virus habituales y anuales.
Vacunas y antivirales
Y contra la previsible pandemia, ¿qué se hace?.
Es obvio que las actuales vacunas no servirán denada en caso de una pandemia provocada por unacepa del virus que no proceda de las habituales enhumanos por deriva antigénica.
Se necesita desarrollar una vacuna completamentenueva, distinta, y con otro flujo de trabajo ycontrol de los nuevos medicamentos adaptados parala ocasión (el tiempo de reacción será muy reducido).
Vacunas y antivirales
Para reaccionar con efectividad ante una pandemiay producir una vacuna se necesita:
1. Acumular un stock de antivirales,
2. Identificar la variedad pandémica y producir lavacuna,
3. Abreviar y acelerar el proceso de pruebas yaprobación de la nueva vacuna,
4. Y dotarse de una capacidad de producción en masapara abastecer al mundo entero.
Vacunas y antiviralesMientras no se concrete la cepa pandémica la OMSha organizado la producción de vacunas “deprácticas” (mock vacines) que están basadas encepas potencialmente pandémicas, las H2, H5, H6,H7 y H9, aunque fundamentalmente la H5.
Estas vacunas no se usarán nunca, y se desarrollanpara estar preparados para que cuando seidentifique la cepa pandémica, se acorten todos losplazos necesarios hasta su distribución efectiva.
Los anuncios habidos de vacunas para la gripeaviar, son mayoritariamente de vacunas de estetipo, aunque no todas.
Vacunas y antivirales
Y mientras tanto, ¿qué se hace?
Pues, producir antivirales.
Los antivirales son un grupo de distintas sustanciascuya misión, genéricamente, sería la de parar, o almenos mitigar, el proceso infectivo.
Es decir, tienen que “colarse” en alguno de lospasos del proceso de infección de la célula que yahemos visto, con el objetivo de bloquearlo.
Su uso puede ser profiláctico o terapéutico.
Vacunas y antivirales
Actualmente existen a nivel mundial sólo cuatroantivirales autorizados como medicamentos: dosadamantanos (la amantadina y la rimantidina) y dosinhibidores de la NA (el zanamivir y el oseltamivir).
Los adamantanos se unen a la proteína M2inhibiendo su actividad de canal iónico.
Los inhibidores de la NA inhiben la actividadenzimática de la NA evitando la formación yliberación de nuevos virus.
Vacunas y antiviralesEn uso terapéutico, los resultados son muy muy pobres:únicamente reducen en un solo día los síntomas y sólo si seadministra 48 horas desde el inicio de la enfermedad.
En uso profiláctico, tienen una eficacia que oscila entre un70% y un 90% (los 4).
Pero los efectos secundarios en tratamientos prolongados conlos adamantanos son importantes (alteracionesgastrointestinales y del sistema nervioso central).
Por el contrario, los inhibidores de la NA presentan un perfilmás suave. Sólo se ha descrito algún proceso debroncoespasmo en pacientes con asma (pero son mucho másrecientes).
Vacunas y antiviralesLa efectividad de un tratamiento antiviral estádeterminada por la aparición de virus mutantes (por derivagenética) resistentes al fármaco.
Respecto a los adamantanos, cuando se usan en terapia,los virus tardan dos días en hacerse resistentes en untercio de los pacientes tratados.
Los virus resistentes se transmiten con la misma eficacia ytienen la misma virulencia que los sensibles al fármaco.
En la naturaleza, se pueden aislar cepas con cambios en elgen M2 que de por sí son resistentes a la amantadina, ymayoritariamente, la mutación consiste en un soloaminoácido.
Vacunas y antivirales
También se han aislado virus resistentes a los inhibidoresde la NA, tanto en ensayos invitro como en pacientestratados terapéuticamente. Las mutaciones son en la NA.
El número de estudios es mucho menor que en losadamantanos. Son más recientes (5 años)
Varias de las mutaciones encontradas en la NA de losvirus resistentes reducen la patogenicidad ytransmisibilidad de estos virus en modelos animales.
Aunque también los hay resistentes que crecen bien y setransmiten eficientemente entre animales.
Recursos web sobre lagripe aviar
Recursos web sobre lagripe
Es prácticamente imposible informarse, con unmínimo de seriedad y actualidad, sobre la gripe aviar(en cualquiera de sus vertientes) fuera de la web.
La rápida evolución del problema en general, y la delas cepas del virus, el desarrollo de los antivirales ylas vacunas en particular, genera una gran cantidadde información a un alto ritmo.
Esto hace que la web este siendo el canalfundamental por el que circula la información sobreel estado y los avances en los distintos aspectos delproblema.
Recursos web sobre lagripe (divulgativos)
Dada la actualidad del asunto en España por el casodel viernes pasado, la mayoría de los diariosnacionales disponen en sus páginas web de seccionesespeciales dedicadas a la gripe aviar.
Cuidado con las fuentes que hayan manejado, y quiénlas ha manejado. Algún periodista en esos mismosdiarios, bastantes meses atrás ha anunciado laaparición de vacunas pandémicas contra la gripeaviar, cuando en realidad se trataba de vacunas“mock” de las que ya hemos hablado hoy.
Recursos web sobre lagripe (divulgativos)
La wikipedia (en sus versiones inglesa y francesa)tiene buenos artículos sobre la gripe aviar y enconcreto sobre el H5N1.
Sobre todo muy actualizados en el tiempo, aunquepuede que no tanto en lo científico.
Disponéis de enlaces que os permiten derivar a otrosartículos (dentro de la wikipedia) más enfocados aaspectos más concretos del problema desde unartículo que proporciona una buena visión general.http://en.wikipedia.org/wiki/H5N1
Recursos web sobre lagripe (políticos)
La posibilidad de una pandemia de gripe y la consiguientealarma social ha convertido el problema en un problemapolítico para muchos estados. Bastantes gobiernosoccidentales, a través de sus sistemas de salud pública(humana y animal) disponen de webs institucionales.
La información que canalizan a través de ellas suele serde dos tipos: “No se preocupen que no pasa nada, esto esun problema veterinario” o bien “Señores veterinarios,estamos muy preocupados, ándense con muchísimocuidado. Hay que tener controlado este problemaveterinario para que no se convierta en un problemamédico”.
Recursos web sobre lagripe (políticos)
Españoles:http://www.msc.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/gripeAviar/home.htm http://www.gripeaviar.es/esp/index.html
Francés: http://www.grippeaviaire.gouv.fr
Inglés:http://news.bbc.co.uk/1/shared/bsp/hi/pdfs/19_10_05_bird_flu.pdf
Americanos: http://www.hhs.gov/pandemicflu/plan/http://www.pandemicflu.gov http://www.pandemicflu.org
Recursos web sobre lagripe (médicos)
Influenza report 2006 (en constante revisión).
http://www.influenzareport.com/ir/ai.htm
La OMS (o WHO) que está liderando la búsqueda de lasvacunas.
http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/index.html
Recursos web sobre lagripe (veterinarios)
Portal de la gripe aviar de la FAO.
http://www.fao.org/ag/avian.html
Portal de la gripe aviar de la OIE.
http://www.oie.int
Recursos web sobre lagripe (investigación)
Influenza genome sequencing project:http://www.niaid.nih.gov/dmid/genomes/mscs/influenza.htm
The influenza sequence database: http://www.flu.lanl.gov/
NCBI: GENBANK, PUBMED, …
SWISS-PROT
Recursos web sobre lagripe (bioinformáticos)
NCBI Influenza Virus Resource:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/FLU/FLU.html
