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ALTERACIONES BENIGNAS DE LOS LEUCOCITOS(Cambios relacionados a infeccin) Los leucocitos son mediadores de la inflamacin y participan en la respuesta inmunitaria. Las alteraciones en el nmero y porcentaje de los leucocitos circulantes estn asociados desde siempre a enfermedades infecciosas agudas o crnicas. La actividad inmune de los leucos se realiza principalmente en los tejidos; de tal forma que los leucos en circulacin se encuentren en continuo transito y en pared de vasos sanguneos pulmonares. Vida media entre 6 9 horas

ARBODAJE DE ESTUDIO Historia clnica y exploracin fsica Valoracin de la BH: Con especial inters en la frmula blanca Importante considerar los nmeros totales y no los porcentajes Diferenciacin: las causas infecciosas de las enfermedades hematolgicas primarias o neoplsicas (leucemias, linfomas, anemia aplsica) Cifras (mm3) >7,500 4,000 1,000 500 0 >200 0 Causas Infecciones bacterianas agudas y crnicas Salmonelosis, brucelosis, infecciones virales, paludismo Infecciones virales, tos ferina, influenza, sarampin, varicela VIH, aplasia, inmunodeficiencias Tb, brucelosis, sfilis, leishmania, paludismo A. Aplsica, tricoleucemia, uso de corticoides (PDN) Asma, alergias, parasitosis, lepra. Salmonelosis, brucelosis LMC, hipersensibilidad Cushing, hipertiroidismo, uso crnico de

Alteracin* Neutrofila Neutropenia Linfocitosis Linfocitopenia Monocitosis Monocitopenia Eosinofilia Eosinopenia Basofilia Basofilopenia

49 heparina *En orden de Frecuencia NEUTROFILIA Aumento en el nmero de neutrfilos (NT) circulantes: >7500 cl/mm3. La causa ms comn es la infeccin bacteriana. Vida media entre 8 10 hrs por recambio entre tejidos y sangre perifrica En los tejidos su vida media es de 5 dias

TIPOS DE NEUTROFILIA 1. Inmediata (fisiolgica): Normal. Duracin de 20 a 30 min; ansiedad, ejercicio, adrenalina, convulsiones, anestsicos. 2. Aguda: plazo de 4-5 hrs. (dura 30,000 cl/mm3 Con precursores inmaduros circulantes. Frecuentemente es neutrofilica, pero puede ser linfoctica o monoctica. Dx Diferencial: principalmente con LMC; cn menor frecuencia con L mieloide Aguda.

CAUSAS: Infeccin bacteriana aguda Infeccin bacteriana crnica Micosis profunda Hepatitis alcohlica Tumores malignos Hemlisis Varicela, tos ferina, MI (linfoctica) Tb NEUTROPENIA Neutrfilos menor a 1500 cl/mm3 - Leve: > 1000 cl/mm3 y 1500 a 5000 cl/mm3 Severa: (Sx hepereosinofilico) Leucemia eosinofilica: >50,000 cl/mm3 PARASITOS Infecciones frecuentes: triquinosis, filariasis, ascaridiasis, uncinariasis, equinococosis, toxocariasis Otras: aspergilosis, lepra, tb, brucelosis, escarlatina Indica recuperacin de infecciones bacterianas. MONOCITOSIS Monocitos por arriba de 1000 cl/mm3 Causas: tb, endocarditis bacteriana subaguda, sfilis, brucelosis; recuperacin de agranulositosis y de infecciones agudas. Los monocitos tienen un papel fundamental en la respuesta celular a la micobacteria. Si en la Tb activa la cifra de monocitos iguala o supera a los linfocitos, indica severidad y mal pronstico. VIH,

LEUCEMIAS

52

Alteracin en un principio en la MO, de ah puede irse a cualquier otro sitio. Son tumores lquidos. Los linfomas son tumores slidos que salen del ganglio (inicialmente) a la MO. Cuando una leucemia metastatiza se dice que se infiltra a determinado rgano, al igual que los linfomas. LEUCOMOGNESIS Ambiente

Alteraciones Genticas

Cncer REGULACIN DEL CRECIMIENTO TUMORAL Protooncogn: Son genes normales responsables de la codificacin de protenas nucleares, citoplasmticas y de membrana, que intervienen en la homeostasis celular. Son genes reguladores que se sita en lugares estratgicos del genoma.(c) Oncogn: Genes celulares mutados que promueven el desarrollo y crecimiento tumoral.(v) Genes supresores tumorales: genes que codifican protenas capaces de inhibir la proliferacin celular, bloqueando a los oncogenes y sus productos. Generalmente en las leucemias la actividad sobrepasan a los genes supresores de tumores. de los oncogenes

EMR (enfermedad mnima residual): son los blastos que no se ven en el aspirado de mdula.

LEUCEMIAS AGUDAS Son un grupo heterogneo de padecimientos hematolgicos malignos caracterizada por una produccin descontrolada de una clona de clulas hematopoyticas inmaduras conocidas como blastos.

53 La gravedad de la enfermedad est dada por: La proliferacin de blastos en MO, el desplazamiento de los precursores normales y la invasin (infiltracin) al resto de la economa. Incidencia: 3 4 casos /100, 000 hab/ao 25% de los casos suceden en nios. La leucemia aguda es el principal cncer de la infancia (LLA). Constituyen el 3% de todos los cnceres, pero son la principal causa de muerte por cncer en menores de 40 aos. Sexo: Predomina en el sexo masculino slo en la infancia y en la vejez (extremos de la vida)

CLASIFICACIN: L. Mieloblstica aguda (LMA) L. Linfoblstica Aguda (LLA)* Edad (pico) ADULTOS 90% 20% 60 65 aos NIOS 10% 80% 3 4 aos

* De todos los cnceres: 10 a 20% son bifenotpicas. ETIOLOGIA Radiacin Derivados de benceno y tolueno:solventes, tintes, gasolina Medicamentos: Agentes quelantes (QxT), fenilbutazona, cloranfenicol, arsnico. Herencia: Sx de Bloom, A. de fanconi, Sx. De Down, Gemelos. Otras enfermedades hematolgicas : LMC, Sx mieloblstico, mieloma mltiple.

Evolucin LMC Fase Crnica blstica Fase acelerada o de transformacin Fase

Leucemia aguda SINDROME MIELODISPLSICO (PRE LEUCEMIA) 1. Anemia refractaria simple 2. Anemia refractaria con sideroblastos 3. Anemia refractaria con exceso de blastos

54 4. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin 5. Leucemia Mielomonoctica crnica CUADRO CLNICO Fatiga, debilidad, astenia, adinamia, prdida de peso, fiebre, dolor seo. Cefalea, nusea, vmito, visin borrosa. Distensin abdominal (llenura postpandrial) Hepato esplenomegalia, adenomegalia, Oliguria. Sindromes: anmicos (8 Hb), infiltrativo, hemorrgico, infeccioso.

ESCALA CLNICA DEL DESEMPEO *ECO G (OMS) 0 DESCRIPCIN KARNOFSKY 90 100% 70 80%

Totalmente activo, realiza todas las actividades pre enfermedad sin restricciones 1 Tiene que limitar sus actividades que requieren esfuerzos, pero sigue siendo ambulatorio y capaz de llevar a cabo trabajos ligeros y sedentarios 2 Deambula y es capaz de atenderse a s mismo pero no puede realizar actividades de trabajo; ambulatorio ms del 50% de las horas de vigilia 3 Slo puede cuidarse en parte, encamado durante el 50% de las horas de vigilia 4 Totalmente invlido, e incapaz de cuidarse, encamado por completo *para cualquier cncer LABORATORIO

50 60%

30 40% 20% Frotis de Sangre Perifrica (FPS): >5%

CLASIFICACIN Morfologa/ T. Citoqumicas Inmunofenotipo (CD) Citogenetica/ Cariotipo

MICAntes del tratamiento se sabe si responde a la QxT, si tiene recadas, para transplante, etc LEUCEMIA MIELOBLSTICA AGUDA Es la leucemia aguda ms frecuente de los adultos Clasificado con MIC Le corresponde aproximadamente el 25% de todas las leucemias del adulto. En E.U. 3.7/100,000 habitantes (13,410 casos en 2007). Es una enfermedad de adultos viejos (45% son mayores de 65 aos); es menos frecuente antes de los 40 aos. (La maduracin de los neutrfilos se quedan en mieloblstica). Incidencia aumenta con la edad. Sin tratamiento es una enfermedad fatal; sobrevida promedio de 10 20 semanas. Causa de muerte: Insuficiencia medular: Riesgo alto a Infeccin y hemorragia

CLASIFICACIN FAB LINEA CELULAR Mieloide FAB M0 M1 M2 M3 M4 M5 SUBTIPO LMA indiferenciada LMA sin maduracin LMA con maduracin L. Promieloctica Aguda L. Mieloctica Aguda L. Monoblstica INCIDENCIA (%) 35 15 20 25 30 10 15 (latinos 20 25) 20 30 29

Mieloide y monoctica Monoctica

56 Aguda Eritroleucemia L. Megacarioblstica

Eritroide Megacarioctica CUADRO CLNICO Sndrome Sndrome Sndrome Sndrome

M6 M7

35 35

Anmico Infeccioso Hemorrgico Infiltrativo

TINCIONES CITOQUMICAS Leucemia Mieloblstica Aguda M4 M5 M6 + -+ -+++ + -+ ---

MPO Sudn Esterasa PAS F. cida

LLA -B ---+++ --

LLA - T ----+++

M2 M3 +++ +++ ++ ---

LMA: FACTORES DE MAL PRONSTICO LMA secundaria (despus de Quimioterapias, radioterapia, LML, SMD). Edad mayor 60 aos En la BH al Diagnstico: Leucocitos >100,000 Subtipos M0, M4, M5, M7 t(9;22), t(6;11), -5, 5q-, -7. CD7, CD34, GpP >20% de los blastos en MO tras 1er ciclo de quimioterapia Remisin completa: Solo despus de 2 o ms ciclos de Quimioterapia Cromosoma filadelfia: translocacin 9;22, t(9;22) Monosoma 5 monosoma 7 (-5, -7) Pronstico favorable: t(8;21), t(15;17) inv (16) Pronstico intermedio: D822

TRATAMIENTO OBJETIVOS: 1. Alcanzar remisin completa (RC) 2. Evitar recadas; prolongar la RC 3. Curacin LMA REMISIN COMPLETA (por debajo de 109)

57 MO con 50,000 B, T pre B, CD10 (-) >1, 000 blastos >20% de blastos

Crecimiento mediastinal, infiltracin del SNC (QT en SNC intrafocal, RT) Ganglio que no duele y aumenta de tamao es un ganglio neoplsico Adenomegalia y dolor seo Nios. QT, metrotexato, dexametasona y citarabina. Es importante que se erradiquen los linfoblastos de SNC porque sino recae en MO, puede infiltrar tambin a ojo; tratamiento: RT, QT en SNC En los nios es ms agresivo porque tambin se alberga en os testculos

LLA ADULTOS: PRONSTICO FACTORES Edad Leucocitos Inmunofenotip o Citogentica Blastos MO da 14 RC a 4 FAVORABLE 16 30 aos 30 aos >25,000 B madura, CD10 (-), L. T t (9;22), t(4;11) >25% No

50% de casos en nios Adultos: La probabilidad de recada aislada en SNC es solo el 5% Regmenes: QT intratecal con triple droga (Dex, MTX, Ara C), RT a encfalo.

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RESPUESTA AL TRATAMIENTO Sobrevida de LLA en la infancia representa una historia de existo de la quimioterapia

Nios riesgo estndar >80% con SLE (Sobrevida Libre de Enfermedad) a 5 aos 14 aos) requieren QT agresiva Adultos > 60 aos sobrevida promedio 95% de los pacientes. Aumento de la DHL, cido rico y vitamina B12.

DATOS IMPORTANTES PARA EL DIAGNOSTICO Esplenomegalia BH: Leucocitosis granulocita intensa AMO: aumento importante de la serie granuloctica Disminucin de la FAN Cromosoma Philadelfia

HISTORIA NATURAL En pacientes sin tratamiento En lapso de 3 a 5 aos inevitablemente progresan a fase blstica F. Blstica es una leucemia aguda refractaria a Tx, rpidamente fatal. El riesgo de progresin es de 3 a 4 % por ao La fase acelerada anuncia la transformacin

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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Reaccin leucemoide Metaplasia mieloide agnognica Trombocitopenia esencial Leucemia neutrfila crnica Sx hipereosinofilica Cromosoma Ph (-) FASE ACELERADA Cambios en las caractersticas clnicas y hematologicas Fiebre diaforesis nocturna profusa Sin causa Dolor seo explicable Esplenomegalia progresiva Blastos en FPS del 6 14% Blastos en AMO del 10 19% Nuevas alteraciones cariotpicas: Doble cr PH, trisomia 8 Trombocitopenia < 100, 000 plaquetas

FASE BLSTICA Es una leucemia aguda Sobre injertado en evolucin de LMC Blastos >20% de AMO o >15% en FPS Blastos + Promielocitos >50% en AMO o >30% en FPS Sndromes clnicos de leucemia aguda (Sx. Anmico, infiltrativo) Infiltracin blstica extramedular (SNC, ganglios, hueso, etc)

*Incurable, sobrevida de 3 a 6 meses (antes de medicamento) METAS DEL TRATAMIENTO Respuesta clnica hematolgica Normalizar las cifras de leucocitos Eliminar las clulas mieloides inmaduras Normalizar el tamao del bazo Respuesta citognica: desaparecer al cr. Philadelphia Repuesta completa ------ CURCIN IMATINIB: puede que desaparesca en Cr. Philadelfia sin transplante.

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TRATAMIENTO 1. Tratamiento antiguo Hidroxiurea (hidrea): Puede tener utilidad como tratamiento para disminuir rpidamente el numero de leucositos INTERFERON Alfa (Intrn) 2. Inhibidores de la pr- Tirosin Kinasa (ITK) Imatinib (glivec) Es el nuevo estndar de oro en el tratamiento de LMC, es el tratamiento inicial de eleccin para pacientes en fase crnica o acelerada Dosis: 400 mg/da VO tiempo indefinido El problema es el costo y la resistencia

TRATAMIENTO CON IMATINIB Estudio IRIS: Seguimiento 5 aos de evolucin a fase acelerada o blstica, 7% de px. Mortalidad relacionada a LMC slo 5% Resistencia a Imatinib a) Primaria: falla para alcanzar la respuesta deseada. 15 25% despus de 6 a 18 meses b) Secundaria: Prdida de respuesta/ progresin Opciones en caso de resistencia Aumenton de la dosis de imatinib: 600 800 mg/da. Es poco efectiva y muy costosa Utilizar ITK de da lnea: Desatinib, Nilotinib, Bosutinib En investigacin: ITK de 3ra generacin: Inhibidores de Kinasa Aurora

PRONOSTICO Crnica Antes Imatinib (ITK) 3-5 a >25aos Acelerada 12 18 meses 45a Blstica 3 6 meses 6 12 meses

TCH ALOGENICO TCH Algnico. Opcin curativa (?) en LMC: Mortalidad asociada a 20 a 25% Probabilidad de recaida: 20% a ocho aos

67 Por lo tanto, actualmente es indiscutible si se debe realizarse el TCH en fas crnica; o bien dejarlo solo para los pacientes resistentes a ITK: Fase acelerada o Blstica.

LEUCEMIA LINFOCITICA CRNICA Neoplasia hematolgica caracterizada por la proliferacin y acumulacin progresiva de linfocitos B maduros en medula osea, sangre perifrica y tejido linfoide. Es la leucemia ms frecuente en adultos en pases occidentales: 30 40% del total de leucemias. Edad media al diagnstico: 75 aos Sobrevida promedio: 10 aos Predomina ligeramente en ancianos No existe relacin entre la LLC y la exposicin a txicos o radiaciones ionizante. El principal factor es la HERENCIA: el riesgo de padecer LLC de familiares en primer grado es de 2 a 7 veces superior al de sujetos control.

CITOGENETICA 80% de los pacientes con alteraciones cromosmicas INMUNOFENOTIPO (LINFOCITOS B MADUROS) CD5, CD19, CD23, CD20, IG-S (Inmunoglobulina de Superficie) CUADRO CLNICO Ms del 50% son asintomticos al diagnstico, se descubre de manera casual. Astenia, Adinamia, Sntomas generales Acuden a consulta por ADENOMEGALIAS o INFECCIONES RESPIRATORIAS RECURRENTES. EF: 40% con adenomegalias simtricas; hepato esplenomegalia en 20 30% de los casos; infiltracin a otros rganos es raro. DIAGNSTICO A. Linfocitosis sostenida >10,000/mm3 B. Morfologa e inmunofenotipo compatible con linfocitos B maduros. C. Infiltracin de la mdula sea >30% con linfocitos maduros.a+b c. En ausencia de a, se requiere b+c

ESTRADIFICACIN RAI: ESTADIO 0 CARACTERSTICAS Linfocitosis RIESGO BAJO SOBREVIDA (AOS) 17

68 I II III IV Linfocitosis + Adenomegalias Linfocitosis + Hepatomegalia y/o Esplenomegalia Linfocitosis + Anemia Linfocitosis + Trombocitopenia INTERMEDI O ALTO 8 6 3 3

ESTADIFICACIN BINET (1981) ESTADI O A B C CARACTERISTICAS 2 o menos reas linfoides afectadas* 3 o ms reas linfoides afectadas* Anemia (Hb6cm) y sintomticas. Estadios avanzados (III,IV/ B, C) Anemia y/o trombocitopenia Tiempo de duplicacin en el nmero de linfocitos < de 6 meses Transformacin Richter

TRATAMIENTO CLSICO ANTIGUO Clorambucil (LEUQUERAN, Tab 2mg) : 6 8 mg/da vo 0.7 mg/kg cada 3 4 semanas, en bolo Ciclosfosfamida (Tab 50mg):50 a 150mg/dia VO 750mg/m2 IV c /21 das Clorambucil + Prednisona: Indicado en AHA CVP O CHOP: En pacientes jvenes, o en la transformacin Richter (LNH) RC: menos del 10%. No mejoran la sobrevida, son tratamientos paliativos

69 TRATAMIENTOS ACTUALES SEGUNDA LNEA 1. ANALOGOS DE LAS PURINAS Fludarabina (FLUDARA): 25mg/m2 IV por 5 das, cada 4 semanas; actualmente propuesto como primera lnea. 2 Deoxicoformicina (NIPENT): 0.1 mg/kg IV por 5 7 das, cada 4 semnas 2. ANTICUERPOS MONOCLONALES Alemtuzumab (anti CD52) Rituximab (anti CD20) RC: 60 a 70% Intervalo libre de enfermedad: 5 aos. En duda si prolongan la sobrevida.

LINFOMASLINFOMA NO HODGKIN Grupo heterogneo de neoplasias slidas del sistema inmune, la clula enferma es el linfocito; su loc alizacin es fuera de la mdula sea y habitualmente en el ganglio linftico. 80% se originan de Linfocitos B 20% se originan de Linfocitos T

EPIDEMIOLOGA 5% de nuevos cnceres en hombres y 4% en mujeres cada ao 55000 nuevos casos por ao Edad promedio al Dx:55 60 aos, aumento progresivo Principal causa de muerte por cnceres en hombre entre 20 a 40 aos Ocupa el 1er lugar de todos los cnceres en el grupo de edad de 15 29 alos. (26% de todas las neoplasias) Ocupa el 3er lugar de neoplasias en infancia (10% de peso corporal en los ltimos 6 meses B. Fiebre: Temperatura >38C sin causa aparente C. Diaforesis Nocturno *Se requieren 2 de los 3; Tienen peor pronstico los pxs con sntomas B. ESCALA CLNICA DE DESEMPEO: ECOG ABORDAJE DIAGNOSTICO BH Completa: Creatinina, Acido rico, PFH,DHL,VSG Biopsia de ganglio linftico (ganglio completo) Tele de Torax Tac de abdomen, torax, SNC, pelvis Aspirado de mdula osea Inmunofenotipo: Determinar CD20 Laparotomia Protocolizada

ESTADIFICACIN ANN ARBOR ESTAD IO I II III IV CARACTERISTICAS Linfoma en una sola regin ganglionar Linfoma en dos cadenas ganglionares o ms del mismo lado, en un solo lado del diafragma Linfoma en cadenas ganglionares en ambos lados del diafragma El linfoma se ha extendido del sistema linftico hacia rganos que no estn adyacentes al ganglio afectado ESTADIOS TEMPRANOS

ESTADIOS AVANZADOS

* Al nmero romano se le agrega la letra A si no hay los sntomas de mal pronstico como prdida de peso, sudoracin e hipertermia o B cuando estn presentes. INDICE PRONSTICO INTERNACIONAL (IPI) Factor Edad Estadio (Ann Arbor) Extraganglionar BUEN PRONOSTICO 0 puntos < 60 aos I II Sin afectacin MAL PRONOSTICO 1 punto >60 aos III IV

72 Desempeo Cotidiano DHL Funciona Normalmente ECOG: 0 1 Normal Necesita Mucha ayuda ECOG: >2 Elevado (ms del doble)

NDICE PRONSTICO INTERNACIONAL REVISADO (EN LA POCA DEL RITUXIMAB) Puntos TPI 0 (bajo) 1-2 (medio) 3-5 (alto) Pronstico Muy bueno Bueno Malo Sobrevida global (%) 94 % 79 % 55 %

TRATAMIENTO Y PRONSTICO DE QU DEPENDE? I. II. III. Tipo especfico de Linfoma (Clasificacin histolgica de la OMS) Topografa o sitio de origen del LNH (Estadificacin clnica Ann-Arbor) Caractersticas del paciente (ndice pronstico internacional)

OPCIONES DE TRATAMIENTO 1. Quimioterapia ms Rituximab tratamiento de eleccin 2. Radioterapia 3. Tx combinado: QxT + RT 4. Tx mantenido: rituximab e interfern (?) 5. TCH Alognico 6. TCH Alognico NO mieloblativo (minitransplante, trasplante de intensidad reducida) 7. Quimioterapia (altas dosis + TCH autlogo) TX QUIMOTERAPIA INDUCCIN CHOP + rituximab (tx adecuado) CVP BACOP m-BACOD Promace-Cytubom MACOP-B RESCATE DHAP ICE ESHAP MINE MIME EPOCH

73 ESQUEMA CHOP-R FRMACO DOSIS/VA TIEMPO Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV Da 1 Doxorubicina 50 mg/m2 IV Da 1 Vincristina 2 mg/m2 IV Da 1 Prednisona 100 mg VO c/24 hrs/5 das Rituximab 375 mg/m2 IV Da 1 *Repetir el ciclo cada 21 das, hasta completar 8 ciclos despus se puede dar RT o rituximab c/2 meses hasta completar 6 ciclos (1 ao) TX CON RITUXIMAB El Tx con anticuerpos monoclonales es uno de los avances teraputicos ms importantes de los ltimos aos en la oncologa. El primero disponible fue el RITUXIMAB (Mabthera). El esquema CHOP R es el estndar de oro en el tx de los linfomas no Hodgkin Es un anticuerpo anti CD20 El antgeno CD20 especfico de los linfocitos B CD20 se expresa de manera consistente en 90% de los linfocitos B. Que son las variedades ms frecuentes de LNH (80%) Por ejemplo: LNH difuso de clulas grandes y LNH foliculares.

TCH ALOGNICO Puede representar la mejor forma de inmunoterapia en LNH. Inconvenientes: Toxicidad relacionada al rgimen de acondicionamiento; Complicaciones infecciosas y EICH. Reservado en pacientes jvenes sin comorbilidad En los ltimos aos se ha realizado el mieloablativo (minitransplante), con el fin de disminuir la toxicidad.

RECADA. TRATAMIENTO Actualmente el Tx de LNH en recaida es: Dosis altas de Quimioterapia (Esquema de rescate) con apoyo de TCH autlogo

74 LINFOMA DE HODGKIN Primer cncer de linfocitos Clulas de Reed.- Stember son patognomnicos de la enfermedad

-

LH 1ra. neoplasia linfoproliferativa Tomas Hodgkin (1832) C. Stember (1898) 1994: Predominancia linfticondulo Clsico 2000 cl. Reed-Stemberg son de origen B

-

LNH 2da. Neoplasia linfoproliferativa descrita Rudolf Virchow (1898) le llam linfosarcoma 1914, 1928 se describen otras variedades: reticulosarcoma

-

Aproximadamente el 40% de los linfomas, el 1% de todos los cnceres en EU Originado de linfocitos B Afectacin localizada de ganglios linfticos por lo general por arriba del diafragma Las clulas de Reed-Stemberg son patognomnicas, indispensables para el diagnstico histolgico. Curva de incidencia bimodal: un pico a los 20-30 aos y otro despus de los 55 aos y otro despus de los 55 aos.

PATOGNESIS Inmunosupresin (iatrognica o viral)

Infeccin por VEB

75

Alteraciones moleculares del gen bcl-2 en precursores linfoides Otras alteraciones moleculares

Expansin clonal de clulas linfoides con datos morfolgicos SITIOS DE AFECTACIN de Reed-Stemberg Sitio anatmico Afectacin (%) - Ganglios cervicales 60-70 - Mediastino 50-60 - Ganglios para-articos 30-40 - Ganglios axilares 30-35 - Bazo 30-35 - Ganglios hiliares 15-35 - Ganglios inguinales 8-15 - Hgado 2-6 *La clsica presentacin del LH es crecimiento del mediastino PRESENTACIN CLNICA SITIOS DE AFECTACIN Adenomegalias localizadas Adenomegalias diseminadas Adenomegalias bilaterales Afectacin a mediastino Frecuencia de afectacin por debajo del diafragma Hepatoesplenomegalia Afectacin a: Anillo de Waldeyer SNC Medula sea Intestino L. DE HODGKIN S No No ++++ + Raro Raro LNH No S S + ++++ Frecuente Frecuente

76 ESTADIFICACIN ANN ARBOR Al nmero romano se le agrega la letra A si no hay sntomas de mal pronstico

FACTORES PRONSTICOS Estadio de la enfermedad Tamao de la masa tumoral (bulky): > 10 cm Edad Sntomas B fiebre, prdida de peso y diaforesis nocturna Sexo masculino Clasificacin histolgica (?)

PRONSTICO ESTADO (Ann Arbor) IA II A I B, II B III A III B IV A, IV B TRATAMIENTO ESTADIO I, II A Radioterapia en manto (90%) Masa mediastinal (Bulky) QxT combinada seguida de RT al campo involucrado POTENCIALIDAD DE CURACIN (%) 95 85 70 65 60 60

ESTADIO II B, III Y IV QxT combinada en ciclos de c/21 das

77 ESQUEMA ABVD Codriamicina, bleomicina, vincristina, decarbacina (NO PROVOCA ESTERILIDAD) ESQUEMA COPP o C-MOPP Ciclofosfamida y vincristina, procarbacina y prednisona (PROVOCA ESTERILIDAD) Tipo hbrido COPP/ABVD ESQUEMA BEACOPP Bleomicina, etopsido, adriamicina Px con RC (%) 82 83 85 96 Sobrevida a 5 aos (%) 73 75 83 91

Rgimen ABVD COP/ABVD COPP/ABVD BEACOPP

COMPLICACIONES DEL TX ESTERILIDAD (con COPP) Hipotiroidismo Neumonitis Cardiotoxicidad Segundas neoplasias: LMA, LNH, pulmn, mama Infecciones oportunistas Por Rx

TRATAMIENTO DE RECADA Primera Recada Antes del ao de terminar QxT Esquema de QxT distinto al inicial. Posterior al 1er ao Puede utilizarse el mismo esquema inicial.

Recadas posteriores Actualmente el tratamiento de eleccin es: QxT de salvamento + TCH autlogo Los resultados de TCH alognicos no son buenos

78

MIELOMA MLTIPLE Es una neoplasia maligna de las clulas plasmticas que invade principalmente MO, huesos, riones, produciendo insuficiencia medular, destruccin esqueltica e insuficiencia renal, adems de otros problemas clnicos Uno de los mecanismos de dao es la produccin anormal de la protena monoclonal (protena M) srica o urinaria. Incidencia anual: 4 casos/100 000 habitantes 10% de las neoplasias hematolgicas Edad promedio al dx: 69 aos Solo 15% de los px son < de 50 aos, y solo 3% son < de 40 aos al diagnstico

ETIOLOGA Est relacionada a diversos factores: Radiaciones y txicos (derivados del benceno) Alteraciones cito-genticas: hiperdiploidia Oncogenes: c-myc, n-ras, rb. Mutacin del p53 Herpes virus humano 8

CUADRO CLNICO Dolor seo Anemia Lesiones osteolticas Fx patolgicas Insuficiencia renal: Sx urmico Hipercalcemia Infecciones

79 Alteraciones de la coagulacin: hemorragia Sx de hiperviscosidad: isquemia y trombosis

LABORATORIO Anemia normoctica-normocrmica. Trombocitopenia FSP: Fenmeno de Rouleaux Aumento de azoados (urea, BUN, creatinina) Hipercalcemia Aumento de protenas totales (a expensas de globulinas) Aumento de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) ELECTROFORESIS DE PROTENAS ANORMAL Presencia de cadenas ligeras ( y ) en orina.

DIAGNSTICO CRITERIOS MNIMOS (TRIADA) 1. Clulas plasmticas en MO >10% 2. Rx de huesos con lesiones osteolticas 3. Electroforesis de protenas con pico monoclonal, inmunoglobulinas mayor de 3 g/dL

FACTORES PRONSTICOS CLSICOS Edad Edo. General Insuficiencia renal Cifra de hemoglobina Calcio srico PRONSTICO NUEVOS Sistema de Estadificacin Internacional B2-microglobulina Albmina

80 ESTADIO (ISS) I II III PARMETROS b2-microglobulina < 3.5 mg/dL Albmina > 3.5 g/dL No es ni estadio I ni II b2-microglobulina > 5.5 mg/L SOBREVIDA 62 meses 44 meses 29 meses

TRATAMIENTO ACTUAL Talidomida + dexametasona: Tratamiento inicial: tambin indicado en px que son candidatos a trasplante autlogo. Admn. De 4 ciclos mensuales y enviar a trasplante

ESQUEMA MPT (melfaln + prednisona + talidomida).

Indicado en px ancianos y en no candidatos a TCH. Duracin del tx: 1 ao Talidomida: tx de mantenimiento, 100 mg/da por va oral por tiempo indefinido

TX DE MM EN RECADA O REFRACTARIO

Benzomib (Velcade): inhibidor de preoteosomas. Respuesta de 30-40%, tiempo promedio de progresin: 7 meses. Ciclos de 21 das, tx por 8 ciclos

Lenalidomida: inmunomodulador. Inhibe al FNT-a. es ms potente que talidomida.

81 Respuesta 60%, tiempo de progresin 12 meses

VAD (vincristina, adriamicina, dexametasona)

TRASPLANTE

TCH alognico Sobrevida promedio posterior al trasplante: 1.5 aos Sobrevida 7 aos: < 30% Riesgo de recada: 70%, incluso hasta 10 aos Mortalidad relacionada al TCH: 40 a 50% durante primer ao

QxT a dosis altas + TCH autlogo (curacin?) Sobrevida global promedio: 30 meses SLE promedio: 17 meses, 24 % con SLE de ms de 5 aos

TX ADYUVANTE Interfern alfa: aumenta la duracin de la respuesta pero no modifica la sobrevida Radioterapia: indicado en DOLOR SEO INTENSO, LESIONES OSTEOLTICAS EXTENSAS, COMPRESIN RADICULAR, PLASMOCITOS, Fx PATOLGICAS cido zoledrnico (Zometa): controla el dolor seo y la hipercalcemia, disminuye la destruccin esqueltica.