Upload
carolina-jaezee
View
227
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 1/10
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 2/10
,ambar 0
Pen!ernaan intraselular oleh lisosom
,ambar *
Anatomi Lisosom
*
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 3/10
121
De'isiensi dalam enzim lisosom yang 'ungsional akibat kesalahan penargetan
enzim menyebabkan katabolisme suatu substrat yang diatur oleh enzim tersebut tidak
sempurna$ menyebabkan akumulasi metabolit separuh terdegradasi yang tidak larut
dalam lisosom. Lisosom yang terisi dengan makromolekul yang tidak ter!erna dengan
sempurna akan membesar sehingga mempengaruhi 'ungsi normal sel$ menyebabkan
lysosomal storage disease$ yang diwariskan "herediter&.
3eberapa gangguan yang ter)adi pada lysosomal storage disease adalah
•
(utasi yang mengarah pada berkurangnya sintesis enzim lisosom
• 2intesis dari protein katalitik yang inakti'
• ,angguan modi'ikasi pas!a translasi enzim$ termasuk kegagalan penempelan
4penanda4 mannose#-#phospate$ sehingga enzim tidak menu)u lisosom$ melainkan
disekresi keluar sel
• +ekurangan akti%ator enzim atau protein pelindung
• +ekurangan protein pengakti%asi substrat
• +ekurangan protein transpor yang dibutuhkan untuk )alan keluar materi yang
sudah di!erna dari lisosom
Lysosomal storage disease men!akup berbagai ma!am penyakit dan dapat
diklasi'ikasikan men)adi antara lain gly!ogenosis$ sphigolipidoses$ sul'atidoses$ dan
mu!opolysa!!haridoses. 3erikut ini akan dibahas penyakit yang paling umum ter)adi.
Penyakit Tay-Sachs (GM2 Gangliosidosis : Hexosaminidase alpha-subunit
Deiciency!
,(* gangliosidosis disebabkan ketidakmampuan katabolisme ,(*
gangliosida. Hidrolisis ,(*#gangliosida membutuhkan 5 polipeptida yang dikode
gen pada 5 lokus yang terpisah. Dua diantaranya adalah subunit 6#he7osaminidase A$
5
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 4/10
dan yang ketiga adalah protein transpor berupa glikolipid$ yaitu protein akti%ator
,(* ",(* A&$ yang bertindak sebagai ko'aktor spesi'ik substrat pada enzim
he7osaminidase. 8ay#2a!hs memiliki pre%alensi yang tinggi pada populasi 9ahudi
yang berasal dari Eropa 8imur "Ashkenazi!&. 8ay#2a!hs disebabkan oleh kurangnya
ker)a enzim 6#he7osaminidase A yang mengkatalisis biodegradasi ,(* gangliosida.
Akti%itas enzim lisosom yang terganggu bersi'at herediter$ yaitu diwariskan
se!ara autosomal resesi'. Penyebabnya se!ara khusus adalah mutasi kedua alel dari
gen HE:A pada kromosom 0;. ,en HE:A mengkode subunit < dari enzim 6#
he7osaminidase. Lebih dari 5= alel telah diidenti'ikasi pada lokus subunit alpha. 9ang
sering ter)adi adalah insersi > pasangan basa pada segmen pengkode$ menyebabkan
pembentukan stop#!odon "nonsense mutation&$ sehingga ter)adi terminasi prematur
translasi yang menghasilkan protein non#'ungsional.
+arena mutasi tersebut$ produksi enzim ini terganggu sehingga enzim ini
tidak ada atau hanya ber)umlah sedikit. (aka$ ,(* gangliosida akan terakumulasi
berlebihan pada sel sara' hingga men!apai le%el yang toksik$ yang kemudian dapat
mendegradasi sel#sel sara' pada otak dan sumsum tulang belakang$ menimbulkan
ge)ala dan tanda sebagai berikut
• ?@herry#red4 spot pada bagian belakang mata "retina& akibat penumpukan
gangliosida di sekitar sel#sel ganglion retina.
• Deteriorasi mental dan kemampuan motorik$ misalnya tidak ada koordinasi
motorik yang baik$ kebutaan$ kelemahan otot$ paralisis$ sulit menelan$ demensia$
ata7ia$ dysarthria
Diagnosis antenatal dan pendeteksian !arrier dilakukan dengan u)i enzim dan tesDNA menggunakan probe radioakti'.
>
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 5/10
,ambar 5
,(*#gangliosidoses
;
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 6/10
,ambar >
(etabolisme ,(* gangliosida
-
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 7/10
Penyakit "iemann-Pick : Tipe # dan $
@iri#!iri penyakit ini adalah adanya akumulasi sphingomyelin pada lisosom yang
dihasilkan dari de'isiensi sphingomyelinase herediter$ yang )uga tinggi pre%alensinya
pada populasi 9ahudi Ashkenazi!. 8ipe A "klasik& lebih umum ter)adi dari tipe 3.
Pada tipe A$ ter)adi mutasi salah arti "missense mutation& yang menyebabkan
die'iensi hampir seluruh sphingomyelinase. 2phingomyelin adalah komponen
membran sel yang tersebar luas$ termasuk membran dari organel. 2edangkan
sphingomyelinase adalah enzim yang memetabolisme sphingomyelin. De'isiensi
enzim ini pada penyakit Niemann#Pi!k menyebabkan akumulasi sphingomyelin padalisosom$ khususnya lisosom sel mononu!lear 'agositik. 2el tersebut membesar$ dan
sel busa 'agositik yang kaya lipid ini tersebar di limpa$ hati$ nodus lim'a$ sumsum
tulang$ tonsil$ saluran pen!ernaan$ dan paru#paru. 8er)adi pembesaran limpa dan hati
"hepatosplenomegaly&. Di otak$ ter)adi pengerutan gyri dan pelebaran sul!i.
Penggembungan dan %akuolasi dari neuron menyebabkan kematian sel dan hilangnya
substansi penting otak. Pada penyakit ini )uga terdapat 4!herry#red spot4 pada retina.
Pada tipe 3 )uga ter)adi pembesaran organ$ namun tidak melibatkan kerusakan sistem
sara' pusat. ,en yang mengkode sphingomyelinase telah diklon$ sehingga indi%idu
penderita penyakit maupun !arrier dapat dideteksi dengan analisis DNA
menggunakan probe radioakti'.
Penyakit Gauche%
Penyakit ,au!her adalah sekelompok penyakit yang disebabkan mutasi pada gen
yang mengkode glu!o!erebrosidase$ yang diwariskan se!ara autosomal resesi'.
,lu!erebrosidase adalah enzim yang meme!ah residu glukosa dari !eramide. Akibat
ter)adi gangguan sintesis enzim ini$ glu!o!erebroside akan terakumulasi pada sel
'agositik "menyebabkan terbentuknya sel ,au!her& dan kadang#kadang pada sel#sel
sistem sara' pusat. ,lu!o!erebroside dihasilkan dari katabolisme glikolipid dari
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 8/10
membran sel leukosit dan eritrosit yang sudah menua. 8erdapat 5 tipe penyakit
,au!her. 8ipe 1 adalah !hroni! non neurophati!$ tipe 11 adalah a!ute neuronophati!$
tipe 111 adalah intermediat antara tipe 1 dan 11.
Pada tipe 1$ tipe yang paling umum ter)adi$ terdapat splenomegali dan kerusakan pada
tulang$ yang dapat mengarah pada patah tulang. Pada tipe ini$ glu!o!erebroside
menumpuk hanya pada sel 'agositik mononukleus dan tidak pada sel#sel otak.
Akti%itas glu!o!erebrosidase berkurang$ namun masih terdeteksi. 8ipe 1 sering
ditemukan )uga pada orang 9ahudi.
Pada tipe 11$ tidak ada sama sekali akti%itas glu!o!erebrosidase yang terdeteksi. Pada
tipe ini$ )uga terdapat hepatosplenomegali$ namun gambaran klinis lebih didominasi
dengan terganggunya sistem sara' pusat$ sehingga sering ter)adi kematian penderita
pada umur awal.
Pada tipe 111$ ter)adi gambaran klinis yang mirip dengan tipe 1$ namun rema)a atau
usia *=#an$ )uga ter)adi gangguan sistem sara' pusat seperti pada tipe 11.
Diagnosis homozigot dapat dilakukan dengan pengukuran akti%itas
glu!o!erebrosidase pada apusan darah tepi leukosit atau ekstrak dari 'ibroblas pad
kulit yang dikultur. U)i enzim seperti ini tidak bisa dilakukan untuk mendeteksi
!arrier. 2e!ara teoritis$ deteksi mutasi yang spesi'ik dapat digunakan untuk
mendiagnosis indi%idu !arrier. +arena lebih dari 5= mutasi alel dapat menyebabkan
penyakit ,au!her$ tidak mungkin digunakan tes genetik tunggal.
Mucopolysaccha%idoses (MPS!
(P2 adalah sekelompok sindrom yang saling berhubungan yang disebabkan
de'isiensi enzim lisosom yang terlibat dalam degradasi mukopolisakarida
"gly!osaminogly!ans& yang diwariskan. (ukopolisakarida adalah rantai pan)ang
B
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 9/10
karbohidrat kompleks yang berhubungan dengan protein untuk membentuk
proteoglikan. (ukopolisakarida terdapat dalam )umlah banyak pada substansi dasar
)aringan ikat. ,ly!osaminogly!ans yang terakumulasi pada (P2 adalah dermatan
sul'ate$ heparan sul'ate$ keratan sul'ate$ dan !hondroitin sul'ate. Enzim yang terlibat
dalam degradasi molekul ini memotong u)ung gula terminal dari rantai polisakarida
yang terdapat di sepan)ang polipeptida atau protein inti. +etika pemotongan gula
terminal ini terhambat$ sisa rantai polisakarida tersebut tidak didegradasi lebih lan)ut$
sehingga rantai polisakarida tersebut terakumulasi pada lisosom di berbagai )aringan
dan organ tubuh.
(P2 sendiri terbagi men)adi tipe$ (P2 1 to (P2 11$ semua tipe disebabkan
de'isiensi satu enzim spesi'ik. (isalnya (P2 1 disebabkan de'isiensi enzim alpha#0#
iduronidase. 2emua (P2 diwariskan se!ara autosomal resesi'$ ke!uali Hunter
syndrome "(P2 11&$ yang pewarisannya terpaut kromosom :. Dalam satu tipe$ )uga
terdapat subtipe#subtipe$ yang dihasilkan dari alel#alel mutan yang berbeda pada satu
lokus genetik yang sama. Akibatnya$ terdapat oerbedaan tingak keparahan de'isiensi
enzim dan gambaran klinis yang berbeda#beda bahkan di antara subtipe#subtipe dari
(P2.
(eskipun demikian$ se!ara umum pada (P2$ ter)adi akumulasi glygosaminogly!ans
yang biasanya terdapat pada sel 'agosit mononukleus$ sel endotel$ sel otot polos$ dan
'ibroblas. (aka$ organ#organ atau bagian tubuh yang biasanya membesar adalah hati$
sumsum tulang$ limpa$ )antung$ nodus lim'a$ dan pembuluh darah. Pada (P2$
lisosom yang membengkak ini )uga terdapat pada sel#sel sara' otak dan sumsum
tulang belakang. ,ambaran klinis dari (P2 antara lain adalah ter)adi penampakan
wa)ah yang khas$ kekeruhan kornea$ kekakuan sendi$ dan retardasi mental$ dan )uga
komplikasi yang mengarah pada in'ark miokardium.
C
7/25/2019 Assignment Blok 5
http://slidepdf.com/reader/full/assignment-blok-5 10/10
+E21(PULAN
Lysosomal storage disease terdiri atas berbagai )enis penyakit$ yang biasanya
diwariskan dan men!akup gangguan 'ungsi enzim tertentu yang krusial dalam
pen!ernaan intraselular makromolekul dalam lisosom. Hal ini menyebabkan
mal'ungsi dari lisosom sehingga ter)adi penumpukan metabolit dalam lisosom yang
mempengaruhi 'ungsi normal sel dan menimbulkan penyakit#penyakit yang sudah
dibahas di atas.
0=