Ateroskleroz ve bağırsak

mikrobiyotası ilişkisi

Dr. Ahmet Temizhan

SBÜ Türkiye Yüksek İhtisas SUAM Kardiyoloji Kliniği

E n

d o

t e

l

Endotel disfonksiyonu

(İnflamasyon)

İ n

t e

s t

i n

a l m

u k

o z

a

Disbiyozis; barsak mikrobiyota kompozisyonunun değişmesi

• Disbiyozis epitelyal bariyeri bozup bakteriyel

DNA ve üremik toksinlerin dolaşıma girmesine

yol açabilir

– Sistemik inflamasyonu tetikler

– Aterosklerotik plaklarda koloni bakteriyel DNA

gösterilmiştir

Ahmadmehrabi, Curr Opin Cardiol 2017

Disbiyozis’e “bakteri grupları” olarak baktığımızda;

Bacteroidetes yararlı

Firmicutes zararlı ?

• Bogalusa HEART study katılımcıları

– 55 hasta en yüksek yaşamboyu KVH risk faktörü yükü

– 57 hasta en düşük yaşamboyu KVH risk faktörü yükü

• Dışkı örneklerinden alınan mikrobiyal DNA analizi

• Yüksek riskli olgularda

– 4 genera baskın • Prevotella 2

• Prevotella 7

• Tyzzerella

• Tyzzerella 4

– 2 genera yok • Alloprevotella

• Catenibacterium

Circ Res 2016;119:956-964

Genera olarak bakıldığında

Bacteroidetes;

Prevotella 2 ve Prevotella 7 KV riski artırıyor

Alloprevotella KV riski azaltıyor

Firmicutes;

Tyzzerella ve Tyzzerella 4 KV riski artırıyor

Catenibacterium KV riski azaltıyor

Ahmadmehrabi, Curr Opin Cardiol 2017

Trimetilamin N-Oksid

- 1876 stabil hastada plazma kolin, betain ve TMAO düzeyleri bakılıyor

- Bunlar ve KVH arasında klasik risk faktörlerinden bağımsız ve doz bağımlı bir ilişki var

- Ateroskleroza yatkın fareler 20-hafta süreyle yüksek kolin veya TMAO içeren diyete tabi tutuluyor

- Yüksek kolin veya TMAO alanlarda 20 haftada aortik aterosklerotik plak ilerlemesi gözleniyor

- Aterosklerotik plak büyüklüğü ile TMAO düzeyleri arasında pozitif korelasyon gösteriliyor

Nature 2011;472 (7341):57-63

- Farelere kolin verildiğinde makrofaj köpük hücresi

oluşumu artıyor

- Bu etki 3-hafta AB alanlarda görünmüyor

- 3-hafta AB ile tedavi edilen farelerde oral

fosfatidilkolin TMAO oluşumuna yol açmıyor

- AB almayanlarda ise oral fosfatidilkolin TMAO

oluşumuna yol açıyor

“Kolinden TMAO oluşumunda barsak florası rol oynar”

Nature 2011;472 (7341):57-63

Nature 2011;472 (7341):57-63

TMA: trimethylamine, FMO: Flavin monooxygenases

Diyet – Barsak Florası – TMAO – Ateroskleroz Denklemi

İLK ÇALIŞMA : FOSFATİDİLKOLİN CHALLENGE

Sağlıklı erişkinler

2 haşlanmış yumurta sonrası TMAO ölçümü

Vizit 1 – bazal test (n=40)

Vizit 2 – AB sonrası (metronidazol + siprofloksasin) (n=6)

Vizit 3 - AB kesildikten 1 ay sonra (n=6)

N Engl J Med 2013;368:1575-84

N Engl J Med 2013;368:1575-84

Fozfatidilkoline bağlı TMAO artışının barsak florası tarafından yapıldığının kanıtı

İKİNCİ ÇALIŞMA – TMAO VE KV OLAYLAR

Elektif diagnostik kateterizasyona giden 4007 olguda TMAO ve KV olaylar

N Engl J Med 2013;368:1575-84

N Engl J Med 2013;368:1575-84

Model 3: Klasik risk faktörleri, yd CRP, miyeloperoksidaz düzeyi, eGFR, beyaz küre,

VKİ, ilaçlar (ASA, statin, ACEİ, ARB,BB), anjiografik olarak hastalığın yaygınlığı.

Çoklu analizde de TMAO anlamlı olarak ilişkili

*: L-carnitine kımızı et içinde çokça bulunur ve endüstriel

gıdalarda kullanımı giderek artmaktadır.

Nat Med 2013;19(5):576-585

Gönüllü bireylerde L-karnitin challenge :

Diyette yüksek doz L-karnitin verip, plazmada

TMAO artışı gösteriliyor

Bir hafta AB tedavisi sonrası L-karnitin challenge

tekrarlanıyor, TMAO artışı olmuyor

AB kesildikten birkaç hafta sonra aynı challenge

yapılıyor, TMAO artışı geri dönüyor

İkinci bulgu :

-Vegan/vejetaryenler ile omnivorların farkı

-Vegan/vejetaryenlerde bazal TMAO düzeyi omnivorlara kıyasla düşük

-Vegan/vejetaryenlerde L-karnitine TMAO artış yanıtı yok

-Omnivorlarda var !!

-Muhtemelen floraları farklı olduğu için

-Beslenme alışkanlıkları barsak mikrobiyotasını belirler

Üçüncü bulgu :

-Prevotella vs Bacteriodes – daha fazla bazal TMAO

-Kronik karnitin suplementasyonu barsak flora içeriğinde değişikliğe yol

açarak karnitinden TMAO üretmeye uygun taxaların zenginleşmesine yol

açabilir

Nat Med 2013;19(5):576-585

Dördüncü bulgu :

-Elektif kardiyak incelemeye gelen 2595 olguda plazma L-karnitin düzeyi

ile KVH riski ilişkisi irdeleniyor

-KAH, PAH ve tüm KVH prevalansı ile L-karnitin plazma düzeyi arasında

doz bağımlı ve konv KV RF’den bağımsız bir ilişki var

-Yüksek karnitin (Q4) 3-yıllık MACE’nin bağımsız belirleyicisi

- Ama sadece birlikte yüksek plazma TMAO olanlarda

Beşinci bulgu :

-Farelere L-karnitinden zengin diyet verince ateroskleroz (aort kökü

aterosklerotik plak yükü) artıyor. Antibiyotik verilirse, hem TMAO

baskılanıyor, hem de bu yolla gösterilen ateroskleroz ortadan kalkıyor

-AB verilen farelerde daha belirgin plazma L karnitin artışı oluyor –

intestinal mikrobiyal katabolizma ortadan kalktığı için

Nat Med 2013;19(5):576-585

Altıncı bulgu : TMAO ateroskleroza nasıl yol açar ?

-Nitrik oksit sentezini azaltabilir

-Makrofajlarda kolesterol birikimini arttırabilir

- Makrofajlar üstündeki CD36 ve SRA reseptör ekspresyonunu

arttırarak köpük hücresi oluşumuna yol açar

-Reverse kolesterol transportu baskılar – bunu göstermişler

-Mekanizma net değil ancak muhtemelen safra asit sentez yolağına etki

ederek vücuttan kolesterol atılımına etki ediyor

Reverse kolesterol transportun azalması :

-Diyetle alınan kolin ve karnitin RCT’nu azaltır

-Bu etki AB tedavisi sonrası ortadan kalkar

- Yani flora ve TMAO ilişkili

-Diyetle TMAO verilince de RCT azalıyor

Nat Med 2013;19(5):576-585

Beslenme, insan mikrobiotası ve KVH arasında kabul gören ilişki

- Fizyolojik düzeylerde TMAO plateletlerin ADP,

trombin ve kolajene duyarlılığını arttırır

- Çekal mikrobiyal transplantasyon sıçanlarda, TMAO

aracılı artmış platelet hiperreaktivitesini taşıyabilir

- Hayvan deneyi

- Ateroskleroza yatkın ve yüksek TMAO-üreten fareler – C57BL/6J

- Ateroskleroza dirençli ve düşük TMAO-üreten fareler – NZW/LacJ

- Bu farelerden Apolipoprotein-e null farelere, önce AB verildikten

sonra, çekal mikrop transplantı yapılıyor

- C57BL/6J2den transplant yapılanlarda, NZW/LacJ’ye kıyasla daha

belirgin“kolin diyet bağımlı aterosklerotik plak yükü artışı” ortaya

çıkıyor

ATEROSKLEROZA YATKINLIK BARSAK MİKROBİYOTA TRANSPLANTASYONU İLE NAKLEDİLEBİLİR !

- Multietnik bir toplumdan kesitsel bir çalışma

- 292 olgu

- 99 KVH

- 193 kontrol

- Bazal TMAO ve L-karnitin düzeyleri ile KVH

arasındaki ilişki irdeleniyor

Canadian Journal of Cardiology 2015;31:1189-94

Canadian Journal of Cardiology 2015;31:1189-94

*:L-karnitin ile KVH prevalansı arasında ilişki yok TMAO ile var – 3.17 kat

- 2235 stabil KAH

- Ciddi KAH – medikal izlem

- Plazma TMAO düzeyi ile 5-yıllık mortalite ilişkisi

J Am Heart Assoc. 2016;5:e002816 doi: 10.1161/JAHA.115.002816

J Am Heart Assoc. 2016;5:e002816 doi: 10.1161/JAHA.115.002816

J Am Heart Assoc. 2016;5:e002816 doi: 10.1161/JAHA.115.002816

Cleveland Kohort (n=530)

Swiss Kohort (n=1683)

Geliş TMAO düzeyi ile MACE ilişkisi

Akut koroner sendrom olguları;

Geliş TMAO yüksek olanlar- Tn yüksek olmasa bile-yüksek riskli

European Heart Journal (2017) 38, 814–824

- 720 stabil KY olgusu 5 sene izleniyor

- Total mortalite bakılıyor

J Am Coll Cardiol 2014;64:1908–14

Stabil KY olguları;

TMAO ne kadar yüksek ise toplam mortalite o kadar yüksek

J Am Coll Cardiol 2014;64:1908–14

Terapötik girişimler - 1

• Diyet

• Diyetle flora değişimini irdeleyen çok fazla

çalışma yok

– Hayvan deneylerinde kronik L-karnitine

diyetinin TMA üretim kapasitesini 10 kat

arttırdığı gösterilmiştir

• Kronik diyet alışkanlığı florayı tanımlıyor

– Vegan/omnivor farkı

– Umut vadediyor

Circ Res 2017;120:1183-1196

Diyet – Barsak Florası – TMAO – Ateroskleroz Denklemi

Kolinsiz veya karnitinsiz beslenmek

• İnsan sağlığı için gerekli

• Günlük 425 gr (kadın), 550 mg (erkek) alım

gerekli

• Kolin deplesyonu alkolik olmayan yağlı KC

hastalığı veya kas hasarına yol açabilir

• Bu nedenle TMAO üretimini baskılamak

amacıyla kolinsiz beslenmek mümkün

değildir

Gut Microbes 2014;5:5-10

Mayo Clin Proc 2013;88(6):544-551 Mayo Clin Proc 2013;88(8):786-789

“L-Carnitin mortaliteyi, aritmileri ve angina sıklığını azaltıyor”

13 RCT, toplam 3629 post MI hasta

*:Karnitin TMAO’yu arttırır ve zararlı tezi var

Sorun karnitin dozunda olabilir.

Optimal dozlarda alınırsa faydalı mı?

Terapötik girişimler - 2

• Antibiyotikler

– Spesifik olmak lazım ama nasıl ?

• Antimikrobiyal enzim tedavisi

– DMB (dimetil butanol)

• Umut vadedici

• Bakterilerin TMA sentezine engel olmak

Circ Res 2017;120:1183-1196

- DMB = 3,3 dimetil 1 butanol – kolin analoğudur ve TMA oluşumunu engeller

- Apolipoprotein-e null farelere DMB veriliyor

- Kolesterol düzeylerinde değişiklik olmaksızın, kolin-diyetine bağlı köpük hücre ve aterosklerotik lezyon oluşumu baskılanıyor

Wang et al. Cell 2015;163:1585-1595

Beslenme, insan mikrobiotası ve KVH arasında kabul gören ilişki

Trimetilaminüri – FMO3 inhibisyonu

• FMO3 genetik defekti

• TMA TMAO’ya dönüşmüyor

• Balık kokusu sendromu – TMA balık gibi kokan bir gaz

• Bu olgular KVH’dan korunmuş olabilirler – Hastalık çok nadir olduğundan bu husus net bilinmiyor

• FMO3 inhibisyonu iyi bir hedef olabilir – Koku sorun

– Başka ne fonksiyonları var bilinmiyor

Fekal mikrobiyota transplantasyonu

• Şişman ve metabolik sendromlu olgularda

İnsülin duyarlılığını arttırdığı gösterildi

• Sorunlar var :

– Endotoksin ve infeksiyon transferi riski

– Fayda ??

• Feçes yerine, sadece tanımlı bir grup

bakterinin transferi daha mantıklı olabilir

Circ Res 2017;120:1183-1196

Jean-François Brugère, Guillaume Borrel, Nadia Gaci, William Tottey, Paul W O’Toole,

and Corinne Malpuech-Brugère

Gut Microbes 2014;5:5-10

Arkaebiyotikler bir tür barsak flora bileşeni mikroplar

– TMA’yı metana dönüştürüyor, dolayısıyla TMAO üretimi

düşüyor

Probiyotik – tanım (WHO)

• Yeterli miktarda tüketildiğinde, bireyin sağlığı üstünde olumlu etkileri olan canlı mikroorganizmalar

• Sık kullanılan probiyotik yoğurtlarda – Bifidobakteriyum laktis

– Laktobasillus asidofilus

– Bunların ACE-I aktivitesi olan peptidleri ürettiği iddia olunuyor

• Kefir – Daha başka türler

• 2001 WHO raporunda probiyotiklerle ilişkili “akut negatif etki” bildirilmemiştir

- 9 probiyotik çalışmasının metaanalizi (543 olgu) - Kan basıncında anlamlı azalma

- Sistolik 3.56 mmHg - diyastolik 2.58 mmHg

- Multipl tür içeren probiyotiklerde daha fazla azalma - En az 8 hafta kullanılmalı - Probiyotik günlük en az 1011 CFU (colony-forming

unit) içermeli

Ateroskleroz bir yangı ise?

Diyet – Barsak Florası – TMAO – Ateroskleroz Denklemi

Diyet bir karma ise?

Kardiyolog görüşü