ATTIVITA’ ANTITUMORALE DELLE ANTRACICLINE

“VELENO” DELLE TOPOISOMERASI II

INDUTTORI DELL’APOPTOSI (RUOLO DEL DANNO DEL DNA E DI p53)

ATTIVITA’ ANTITUMORALE DELLE ANTRACICLINE

DELLA PEROSSIDAZIONE LIPIDICA

DEL CROSS-LINKING DEL DNA (CONIUGATI ANTRACICLINE-FORMALDEIDE)

DEL DNA TELOMERICO

DEL PROTEASOMA

DEI RADICALI LIBERI

RUOLO

IL RUOLO DEL PROTEASOMA

L’INIBITORE DI IKKB BLOCCA L’ATTIVAZIONE DELLA VIA CANONICA DI NF-kB DOXORUBICINA INDOTTA

DOXORUBICINA

p di IkBα

p di p65

(serina 536)

INIBITORE

IKKB

↓ p di IkBα

dox-indotta

↓ p di p65

dox-indotta

•Doxorubicina attiva la via canonica di NF-kB

•Inibitore di IKK blocca l’attività NF-kB dox-indotta

•Inibitore di IKK blocca p di p65 (trascrizionalmente attivo)

CITOPLASMA

p65

p50

NUCLEOp65

p50

IKK

IkBp65

p50

IkBp65

p50

UB PROTEOSOMA

IkBUB

Citochine, ROS, Tat, Tax, LPS…

IkBUB

SCF-β-TrCP

Β-catenina,cicline,Vpu

TAK, PKC, PKR, Cot…

Akt, NIK, MAPKKK

antigeni,p53

cicline

molecole di adesioneBcl-xL, c-IAP

citochineCox-2, iNOS ciclina D1…

PNF-kB

IkBp65

p50

MEMBRANA PLASMATICA

INIBITORE IKK INIBISCE L’ATTIVITA’ DNA LEGANTE DI NF-Kb

E

LA TRASLOCAZIONE NUCLEARE DI p65

•Inibitore IKK ↓ l’attività DNA NF-kB legante dox-indotta

•Doxorubicina: ↑ p65 nucleare

↑ p-536Ser-p65

IKKIKK

L’INIBIZIONE DI NF-Kb BLOCCA LA TRASCRIZIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DI CIAP2

L’INIBIZIONE DI NF-Kb NON ALTERA LA SOPPRESSIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DI ALTRI GENI ANTI-

APOPTOTICI

L’INIBIZIONE DI NF-Kb BLOCCA LA TRASCRIZIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DI cIAP2, MA NON ALTERA LA

SOPPRESSIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DEGLI ALTRI GENI ANTI-APOPTOTICI

L’INIBIZIONE DI NF-Kb POTENZIA LA TOSSICITA’ DELLA DOXORUBICINA ESALTANDO L’ATTIVITA’ APOPTOTICA

L’INIBIZIONE DI NF-Kb INCREMENTA LA TOSSICITA’ DELLA DOXORUBICINA ESALTANDO L’ATTIVITA’ APOPTOTICA

L’INIBIZIONE DI NF-Kb INCREMENTA LA TOSSICITA’ DELLA DOXORUBICINA ESALTANDO L’ATTIVITA’ APOPTOTICA