AUTOIMUNOST I TOLERANCIJA

Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije

centralna

periferna

Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti

genetska predispozicija

faktori spoljašnje sredine

infekcija (molekulska mimikrija, širenje epitopa, “bystander” aktivacija, skriveni epitopi)

Podela autoimunskih bolesti

Šta je autotolerancija

Eksperimentalni modeli autoimunskih bolesti

AUTOIMUNOST

FIZIOLOŠKA

Protektivna

PATOLOŠKA

AUTOIMUNSKE BOLESTI KOD LJUDI

Učestalost 5% populacije

Najčešće Reumatoidni artritis bolesti Graves-ova bolest Insulin zavisni diabetes mellitus

Perniciozna anemija Sistemski lupus erithematosus Multipla skleroza

Autoantigen

delecija

Preuređenje receprora

Unutrašnja regulacija

Spoljašnja regulacija

CENTRALNA TOLERANCIJA

PERIFERNA TOLERANCIJA

AnergijaProliferacija

Diferencijacija

Efektorske funkcije

T ćelija

T ćelija

AnergijaProliferacija

Diferencijacija

Efektorske funkcije

T ćelija

T ćelija

DENDRITSKE ĆELIJE

DENDRITSKE ĆELIJE

REGULATORNE ĆELIJE

Prirodne CD4+CD25+, CTLA-4+, GITR+,....., Foxp3

IndukovaneTh3Tr1NK TCD8+......

Te

Te

Tr

CD25-

T ćelije

Ukupne

T ćelije

SCID ili “nude”miševi

Normalan odgovor

Autoimunost

Hiperreaktivnost

Treg ćelije

Treg

Naivna CD4+TNaivni CD4+T

Th1

Th2

Th17

TGF-

TGF-+IL-6

IL-4

IL-12+IL-18

IFN-

IL-23…

Treg

Naivna CD4+TNaivni CD4+T

Th1

Th2

Th17

TGF-

TGF-+IL-6

IL-4

IL-12+IL-18

IFN-

IL-23…

T-bet

GATA-3

RORt

FoxP3

IFN-LT...

IL-4IL-5IL-13...

IL-17A, FIL-6TNF-IL-21IL-22...

TGF-IL-10Treg

Naivna CD4+TNaivni CD4+T

Th1

Th2

Th17

TGF-

TGF-+IL-6

IL-4

IL-12+IL-18

IFN-

IL-23…

T-bet

GATA-3

RORt

FoxP3

Treg

Naivna CD4+TNaivni CD4+T

Th1

Th2

Th17

TGF-

TGF-+IL-6

IL-4

IL-12+IL-18

IFN-

IL-23…

Odbrana- intracelularni patogeni

Odbrana - helminti

Odbrana-bakterije, gljive

Autotolerancija

Treg

Naivna CD4+TNaivni CD4+T

Th1

Th2

Th17

TGF-

TGF-+IL-6

IL-4

IL-12+IL-18

IFN-

IL-23…

Organ-specifične autoimunske bolesti

Alergija

Autoimunost i hronična inflamacija

Inhibicija odgovora na tumore i infektivne agense

Tpat

regulacija putem citokina

regulacija kontaktom

CTLA-4IL-10TGF-

Treg

CD80/86

TCRMHCTreg

?

?

Tpat

Tpat

APC

?

?

B limfociti

PREUREĐENJE RECEPTORA

Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti

FAKTORISPOLJAŠNJE SREDINE - infekcija

- lekovi- pušenje...

GENETSKA OSNOVA

- MHC geni

- non MHC geni

AUTOIMUNOST

MHC geni

HLA-B8HLA-DR3

HLA-DRB1*0301HLA-DRB1*0304

Non-MHC geni

CD40

CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)

PTPN22 (protein tyrosine phosphatase,

nonreceptor type 22)

Tiroglobulin

TSHR

GENETSKA OSNOVA

MONOGENSKE AUTOIMUNSKE BOLESTI

• ALPS- autoimmunski limfoproliferativivni sindrom, uslovljen mutacijom gena za Fas ili FasL

• IPEX -imunski poremećaj, poliendokrinopatija, enteropatija, povezani sa X hromozomom, koji nastaje usled mutacije gena za Foxp3

• APECED – poliendokrinopatija, kandidijaza, ektodermalna distrofija, kao rezultat mutacije gena koji kodira AIRE

FAKTORISPOLJAŠNJE SREDINE

Infekcija

Lekovi

Pušenje

PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI

Prema ciljnom tkivu

organ-specificne

sistemske

Prema mehanizmu

II tip preosetljivosti

III tip preosetljivosti

IV tip preosetljivosti

Spektar autoimunskih bolesti

AITB (Hashimoto, Graves) Perniciozna anemia Insulin zavisni dijabetes

Mijastenia gravis Multipla scleroza

Ulcerativni kolitisReumatoidni artritis Sistemski eritemski lupus

Sistemske

Organ-specifične

EKSPERIMENTALNI MODELI AUTOIMUNSKIH BOLESTI

Spontane

Indukovane

Autoimunske bolesti kod transgenih iknock-out životinja

EKSPERIMENTALNI AUTOIMUNSKI (ALERGIJSKI)

ENCEFALOMIJELITIS

Prototip organ-specifičnih autoimunskih bolesti

Laboratorijski analog humanih demijelinizirajućih bolesti (multipla skleroza i dr.)

Model za proučavanje ćelijskih interakcija in vivo

KLINIČKI ZNACI

0- nema bolesti

1 – gubitak tonusa repa

2 – pareza zadnjih ekstremiteta

3 – paraliza zadnjih ekstremiteta

4 – moribund ili smrt

dani

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

8 10 12 14 16 18

HISTOLOŠKE LEZIJE

Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije

centralna

periferna

Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti

genetska predispozicija

faktori spoljašnje sredine

infekcija (molekulska mimikrija, širenje epitopa, “bystander” aktivacija, skriveni epitopi)

Podela autoimunskih bolesti

Šta je autotolerancija

Eksperimentalni modeli autoimunskih bolesti