Az immunológia alapjai 13. előadás

T‐sejt fejlődés a tímuszban – érési szakaszok és a környezeti tényezők

szerepe

Kvell Krisztián

A limfocita érés szakaszai

A T‐sejtek forrása a tímusz

• Tímusz: elsődleges T‐sejt forrás

• Tímusz hiány – nude egér (FoXN1)

Ektodermális őr és endodermális fejlődési rendellenességek. Erősen lecsökkent T‐sejt állomány.

• Tímuszon kívüli T‐sejt fejlődés: „ ryptopat h” a bélben ‐kit+, CD44+, IL7R+, CD25‐ fenoPpusú sejtek), érés MLN‐ an és PP‐ en

(RAG‐expresszió alapján).

• Második tímusz

A tímusz epitélium differenciálódását befolyásoló

faktorok

•FGF & receptorok: fibroblast growth factors (20 ligand, 4 receptor) •BMP/TGF-b család tagjai: bone morphogenic protein/transforming

growth factor-b (több mint 30 ligand, 2 receptor) •Wnt: 19 secreted glycoproteins, 10 Frizzled receptor •Hedgehog (Shh) és Patched/Smoothened receptor

A Wnt jelátvitel gátlásának hatása a tímusz fejlődésére

A T‐sejt fejlődés fő kérdései

1. T-sejt forrás: tímusz (vagy van más tímuszon kívüli T-sejt forrás)?

2. Elköteleződés és túlélés: Hol és mikor alakulnak ki a T-sejt előalakok és funkcióképes T-sejtek? Mi a tímusz szerepe ebben?

3. Fejlődés: A T-sejtek felismerik a saját antigéneket anélkül,

hogy idegennek ismernék fel őket

Tok Cortico- medullary junction (CMJ)

Cortex

Medulla

A tímusz epitél állománya (C, M)

Hol alakulnak ki a T‐sejt prekurzorok?

A csontvelőben (HSC)

A T-sejt elköteleződés menete

Hemopoetikus őssejt (HSC)

Közös limfoid progenitor (CLP)

B-sejt előalak

Korai T-sejt előalak (ETP)

NK/T

Cél gén: pTa

DC/T

T-sejt elköteleződés

Notch-1 receptor: ligand kötés (Delta-1) elindítja a T-sejt elköteleződést.

A limfocita érés eltérő útvonalai

Hogyan jutnak a T‐sejt előalakok a tímuszba?

A tímusz által termelt kemokinek: CCL21, CCL25, CXCL12 Receptorok a timocitákon: CCR7, (CCR9)

A tímusz, mint mikrokörnyezet szerepe a T-sejt fejlődésben

AIRE

(autoimmun regulator)

A T‐sejt előalakok vándorlása a tímuszban

TCR Vb-régió gén átrendeződés lépései

D V J

1 2 3 1 2

1 2 3 n 1 2 1 2 3

1 2 3 2 3 1

Tdt: CDR3 CDR1 CDR2

TCR a és b lánc génátrendeződése

T-sejt érés a tímuszban

Osztódás a T-sejt fejlődés szakaszaiban

~1-2% ~85-90% ~3-6% (CD4) ~2-4% (CD8)

CD4 és CD8 expresszió a timocitákon

A Wnt jelátvitel gátlásának hatása a timociták fejlődésére

GFP ICAT

A T-sejt érés szakaszai

A T-sejt érés lépései a tímuszban

1. TCR b vagy gd lánc génátrendeződése 2. pTa/TCRb/CD3 (pTCR), allél kizárás, IL-7-

függő proliferáció - b-szelekció 3. TCRa génátrendeződés megindulása 4. TCR a/b génátrendeződés befejeződése, CD4/CD8

molekulák ko-expressziója 5. Az tímusz kortikális epitélium által prezentált

MHC/peptid komplexek felismerése – pozitív szelekció 6. A tímusz APC/medulláris epitéliális sejtek által

prezentált MHC/peptid komplexhez kötődés – negativ szelekció

7. Az erősen és tartósan jelenlévő aktiváció hatása: elköteleződés a CD4 Treg (CD4/CD25+) alpopuláció irányába

Betegségek

Súlyos fertőzések • Kora gyermekkori halálozások

DiGeorge szindróma • Összetett szív / arc fejlődési rendellenességek,

endokrin eltérések és tímusz hiány

Omenn szindróma • Súlyos primer immundeficiencia

• A tímuszban kevés a fejlődő T-sejtek száma

• Magas az opportunista fertőzések aránya

Súlyos fertőzések DiGeorge szindróma

(22q11.2 deléciós szindróma)

Omenn szindróma (Rag1/Rag2, IL7R missense mutáció)

http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/flash/main.html