Behandling af patienter med kolorektal cancer · regioner nær tumor fjernes ... Kolorektal MDT konference Fremlægning af patient med oplæg og journal Adgang til OPUS (elektronisk

Behandling af patienter med

kolorektal cancer

Benny Vittrup JensenGI-team ledende

overlæge Onkologisk afdeling

Herlev Hospital

Praktiserende læger 26.11.2017

Behandling af kolorektalkræft i Danmark

RH*

Næstved

Rønne

Herlev*

Hillerød

Roskilde

Odense*

Sønderborg

Vejle*

Esbjerg

Århus*

Aalborg*

Herning

Bornholm

14 behandlingssites6 store * 8 mindre

Population: 5,7 mioIncidens: 5000 / årPrævalens: 34.000

Professor overlæge

Dorthe Nielsen

Leder af EFEK

Afdelingssygeplejerske

i EFEK- Charlotte Belli

Ledende Overlæge

Lisa SengeløvOversygeplejerske

Marie Helene Olsen

Teamledende

overlæge Lene Sonne

Teamledende

overlæge Jens Bentzen

Teamledende

overlæge Gosia TuxenTeamledende

overlæge Benny

Vittrup

Teamledende

overlæge Poul

Geertsen

Professor Overlæge Inge

Marie Svane, Center for

immunterapi og EFEK

Lægelig chef og vicedirektør på Herlev

Behandling af patienter

med kræft i lever-og gastrointestinalkanalen (GI)

på onkologisk afdeling Herlev Hospital

Benny Vittrup Jensen

GI team ledende overlæge

2017

TEAM GI

Stadieinddeling af cancer coli.Classification Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IVDisease progress

In submucosa not throughmuscularis

In MuscularisPropriaNot lymphnode

Through muscularis

+Lymphnodemetastases

Spread to : LiverLungretroperitoneum

Surgery + + + +

Chemotherapy ? + +

5-years survival

95 % 80 % 50 % 15 %

Procent diagnosticeret

15 % 25 % 25 % 35 %

75% candidates to chemotherapy – in Denmark 2000 per year.

Et adenocarcinom i tarmen fx

fundet ved f.eks en screening for

blod i tarmen

Liquid biopsies can potentially

provide a fast and less invasive

way to measure biomarkers

Crowley E, et al. Nat Rev Clin Oncol 2013;10:472–484

Turn-around time 5 to 7 days

Research profile

Translational research especially EGFR system, VEGF system, mRNA, genomics, REBECCA bloodsampling on CRC ( -> 5.000 patients) BIOPAC blodsampling on pancreatic cancer (1.700 patients)CHOCA bloodsampling on cholangiocarcinoma. HEPCA bloodsampling on hepatocellulary carcinoma

Hovedparten helbredes med kirurgi alene –Afhænger af hvor grundigt de lymfeknudebærende

regioner nær tumor fjernes –Total Mesokolisk Excission (TME_colon)

0

20

40

60

80

100

1 år

Overlevelse

Effekt af forebyggende -adjuverendekemoterapi – til patienter med høj risiko

for recidiv efter operation

2 år 3 år 4 år 5 år

62 % helbredes afkirurgi alene

16 % hargavn afadjuverendekemoterapi

Sargent,D. et al, JCO 2009: 27: 872-7 (ACCENT) {5871}

Sargent,D. NEJM 2001; 345(15): 1091-7 {5870}

26% har ingengavn af kemoterapi

5-FU I.V INFUSION PERORAL

BOLUS 5-FU/LV

CONTINOUS infusion

de-Gramont

CONTINOUS peroral

Capecitabine(S1, TAS-102)

5-FU/LV is the backbone of colorectalcancer therapy.

Infusion chemotherapy regimens to CRC

Baxterpumpe

5FU bolus

LV 5-FU infusion over 46 timer (2400 mg/m2)

FOLFOX

OXA

Oprindeligt gav man et års adjuverende kemoterapi så viste det

sig at 6 måneder var ligeså godt

Men kan man nøjes med mindre.

Study Schema

Primære endepunkt : DFS Analysepopulation :Intention to treatPræplaneret analyse af regime og T/N stadie

<br /><br /><br />

Presented By Timothy Iveson at 2017 ASCO Annual Meeting

Neurotoxicitet (Grad3+) blev halveret fra 4 til 2 % efter 5 år ved 3 måneder:

2%

4%5 år

Diarre og Hånd og fod syndrom

IDEA Clinical Consensus: Risk-based approach to adjuvant chemotherapy in stage III colon cancer

Presented By Qian Shi at 2017 ASCO Annual Meeting

“Liquid biopsy” in the clinic

Slide 32

Presented By Rodrigo Dienstmann at 2017 ASCO Annual Meeting

KIRURGISK AFDELINGS PROGRAM for patienter med både rektum og koloncancer Måneder efter operation:03 mdr.: Koloskopi (clean colon)

Hvis denne ikke lavet før operation Ved adjuverende kemoterapi laves koloskopien først efter afsluttet adjuverende kemoterapi.

06 mdr. CEA.+ ambulant kontrol12 mdr CEA.+ CT Thorax+abdomen. 18 mdr. CEA 24 mdr. CEA+ CT Thorax+abdomen. 30 mdr. CEA. 36 mdr. CEA + CT Thorax +abdomen

Alle undersøgelser 12-36 mdr. er med svar fra forløbskoordinator. Som udgangspunkt koloskopi hvert 5.år indtil 75 år . Individuel opfølgning for patienter over 75 år.De tilbagehenvises til kirurgisk afdeling og får her ofte et kontrolbesøg efter ½ år med en CEA måling og herefter kontrol hos egen læge.

Metastatisk kolorektal cancer ..

Trinvis metastatisk progression

Hæmatogen spredning gennem portasystemet

først til

leveren så til

lunger og så

systemisk.

Ved at targetere leveren tidligt kan denne progression bremses og der opstår mulighed for helbredelse.

Lymfogen spredning til glandler i retroperitoneum

Rough distribution of metastasis from

colorectal cancer per year.

50% MEASTATIC rate

1/3 extrahepaticonly 1/3 liver

only

60% not resectabel

~10% of all CRC

30% pre-op resectabel

10% inoperable on account of

concomittant disease

1/3 liver +extrahepatic

Not resektable CRCLM

Wagner, JS et al Ann Surg 1984, 199(5): 502-8 {5525}

INGEN overlever 5 år !!!

Alt skæres væk (n=340)24 mth – 30% i live efter 5 år

Ubehandlet – 6-9 mdr – alle dør

Hvad opnår man ved at skære

colorektale levermetastaser væk ?

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Tid fra laparotomi /imaging (år)

Sand

synl

ighe

den

for o

verle

vels

e

Adam R, et al. Ann Surg Oncol 2001;8:347–53 {5368}

25-30%

Noget men ikke alt væk- 12 mdr – alle dør

Kolon cancer: Resektabilitets profil Nordlinger B, et al. Eur J Cancer 2007;43:2037–2045

Lever - lungemetastaser

80% ikke-resektable 20% resektable

10–30% initielt ikke-resektableKan blive resektable

70–90% forbliver ikke-resektable

Kemoterapi

Mulighed for helbredelse!3. linie

kemoterapi

Resektion

2. liniekemoterapi

Behandlingsmuligheder ved mCRC

Er patienten resektabel ??

Metastatic CRC

MDT

MDT-konference for patienter

med

kolo-rektal cancer

Konference mellem patologer, radiologer, kirurger og onkologer.

To ugentlige konferencer hvor der fastlægges behandlingsplan for den enkelte patient.

Den primære diagnostik foregår på kirurgisk afdeling

Retningslinier for pakkeforløb gælder for alle henvisende kirurgiske afdelinger.

MDT med

henvisning til Herlev Rigshospitalet : Onsdage og fredage kl. 13-15Kirsten Vistisen, Anna-Lene From.

Hvidovre Hospital : Fredage kl. 9-10:Ole Larsen

Hillerød Hospital: Tirsdage kl. 13.00 – 14.00Anna-Lene From

Herlev Hospital Tirsdage –Nedre GI Alle+Tirsdage – Øvre GiKirsten Vistisen, Benny Vittrup

Torsdage – Nedre GIkl. 8.30 – 09.00Alle

Mandag tirsdag Onsdag Torsdag fredag

TRUS-OP ESH/AF

Ambulatoriekonf. Speciallæger Speciallæger Speciallæger Speciallæger Speciallæger

OverlægerRum 54B1 rum B

Ulige uger 8.15 -9.00

Tværfaglig Alle LægerLige uger 8.15-9.00

SpeciallægerUlige uger8.00-8.30 (BV)

Hvidovre Rektum MF 9.00-10.30

Hillerød AF 14.00 -15.30

RH -LPK KK 13-15

AF 13-15

Herlev CRC AF, ESH,OL,SEN8.30-9.00

AF, ESH, OL, SEN8.30-9.00

Herlev Øvre GI KK , BV8.30-9.00

TumorboardPatologiafd.

BV, OL, SEN,JJ, PG, DNkl 14-15

Opfølg.konfPat./kirr./onk.

Alle læger4.lige uge8.00-9.00

Fagteamledelse /Afdelingsledelse

BV:9.30 – 12.30

Patologmed online på

patobanken

Externt video anlæg

Booking sekretærer

Kirurger

OnkologMedicinsk

Ordstyrer

Radiolog med on-lineadgang

Oplæg rundsendt på mail senest dagen før – med sygehistorie og klart spørgsmål til MDT konferencen

Demonstration af billed-diagnostik

Undervisning

OnkologRadioterapi

Kolorektal MDT konference

Fremlægning af patientmed oplæg og journal

Adgang til OPUS (elektronisk patientjournal), patobank og biokemi

Beslutningen dikteres og føres ind i patientens journal som visitationsnotat til den rette behandling eller yderligere diagnostik.

Tiden overholdes

Video MDT – med hvem som helst

i verden her mellem Herlev og RH

Patientens røntgenbillede demonstreres.

Kamera der filmer de tilstedeværende på den ene lokalitet (Her Herlev)

På en skærm billede fra kamera der filmer de tilstedeværende på den anden lokalitet (her Rigshospitalet).

Mikrofon der transmitterer lyd til samtale instantant, som talte man direkte sammen.

Alle har de rundsendte oplæg med klare spørgsmål til konference deltagerne.

Behandlingsmuligheder ved MCRC

1: Øge den mediane overlevelse OS

2: Palliere symptomer.Response (CR,PR)

3: Forsinke nye symptomer (PFS, SD)


Metastatic CRC

Nej

Behandlingsmuligheder ved MCRC

1: Kurativ resektion

2: Downstaging fulgt af kurativ resektion


Metastatic CRC Ja eller mulig

Kemoterapi

Irinotecan Godkendt USA 1996

og

OxaliplatinGodkendt USA 2002

I 1990-erne blev 2 designerstoffer udviklet i laboratoriet

Begge stoffer arbejder synergistisk med 5-FU

A number of agents are currently available for the treatment of mCRC

BSC 5-FU Irinotecan

Oxaliplatin

Kombinations terapi –

Synergistisk stofvirkning

Responsraten øges fra 20% til 50%

Overlevelsen øges med 3 måneder mere

I.V INFUSION PERORAL

5-FU

Partner

BOLUS 5-FU/LV

CONTINOUS infusion

de-Gramont

CONTINOUS peroral

Capecitabine

OXaliplatin FLOX FOLFOX CAPOX

IRInotecanFLIRI IFL

(USA)FOLFIRI CAPIRI

Små men afgørende fremskridt i udvikling af kemoterapi til behandling af tarmkræft

0 6 12 18 24

(måneder)Median overlevelse

Ingen behandling 1957 - 1980s

Bolus 5-FU + Irinote (IFL) 2000s

Mono kemot. 5-FU med LV 1990s

6 12 1815 21

Pumpe 5-FU + Oxa el- Iri 2000s

Sekv.. 5-FU+OX så 5-FU+Irii 2002

1999

Overlevelsen forlænges med 15 måneder med kemoterapi alene

Fra omkring år 2000 udvikling af målrettet molekylbehandling

Biological therapy by antibodies in patients with mCRC

Targeting angiogenesis

Targeting the

EGFR signalling

Two Main targets

Ras

Cancer Growth

KR

KR

Cetuximab

Receptor

Avastin R

Biologisk behandling med antistoffer hos patienter med metastatisk tyktarmskræft

Blodkars-dannelsen

(VEGF)

Hovedsignalerings angrebsmål Avastin R

“Den kardannende tilkobling”

1-2 mm

Kardannende

kobling

Små tumorer• ikke vaskulære • “Sovende”

Større tumorer • Vasculære• Metastatisk potentiale

VEGFreceptor

Downstreamsignaler

VEGF trigger multiple nedstrøms signaler der fremmer kardannelse

Metastasis

Vascularization

Blodkarsdannelse fremmer tumorvækst og metastaser

VEGF

Anti-VEGFantistof

Blebbing afendothel celler

VEGF receptor

Hæmning af VEGF får eksisterende tumor kar til at kollapse.

Tilbagetræking af blodkar

Skrumpning af tumor celler

Blokering af dette stof (VEGF) kan få eksisterende tumor blodkar til at skrumpe og

dermed til at tumor skrumper.

Avastinfilm/VIDEO_TS/VIDEO_TS.IFO

NO 16996 study

Biological therapy by antibodies in patients with mCRC

Targeting the

EGFR signalling

Two Main targets

Ras

Cancer Growth

KR

KR

Cetuximab

Receptor

EGFR = epidermal growth factor receptor , VEGF= vaskular epithelial growth factor

Antistofblokeringen af EGFR

Mendelsohn et al. JCO 2003

MAPK

MEK1/2

Raf

RasSosGrb2

Kræft vækst

K

R

K

R

Cetuximab

Cellevæg

Receptor

Hududslet ved anti-EGFR terapierCetuximab eller Iressa

EGS05

Model for udvikling af tyk og endetarmskræft

APC

Hyper

prolife-

ration

APCMet (p16)

Adenoma

type I

APCMet (p16)

K-RAS

Adenoma

type II

APCMet (p16)

K-RASDCC

Carcinoma

in situ

APCMet (p16)

K-RASDCCp53

Metastaser

Mendelsohn et al. JCO 2003

MAPK

MEK1/2

Raf

RasSosGrb2

Kræft vækst

K

R

K

R

Cetuximab

Cellevæg

Receptor

Ved mutation i kræftgenet K-RAS er processen speeded op uanset blokade med antistof ved receptoren.

2008 The story of biomarkers

in mCRC begins…

KRAS exon 2

CRYSTAL: Significant OS benefit with cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI extended by patient selection

Overall patient populationCetuximab + FOLFIRI (n=599)FOLFIRI (n=599)

Months5442 48

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

180 6 12 24 30 36

OS

estim

ate

HR 0.878p=0.0419

19.918.6

CRYSTAL: Significant OS benefit with cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI extended by patient selection

Adapted from Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019

Overall patient populationCetuximab + FOLFIRI (n=599)FOLFIRI (n=599)

Months5442 48

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

180 6 12 24 30 36

OS

estim

ate

HR 0.878p=0.0419

19.918.6

OS

estim

ate

Months5442 48

23.520.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

180 6 12 24 30 36

HR 0.796p=0.0093

Cetuximab + FOLFIRI (n=316)FOLFIRI (n=350)

KRAS exon 2 wt population (63%)

2014: A new twist in the biomarker story

KRASexon 2 RAS

CRYSTAL: RAS wt selection extended the OS benefit with cetuximab + FOLFIRI

Adapted from Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019 and Ciardiello F, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506)

OS

estim

ate

Months5442 48

23.520.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

180 6 12 24 30 36

KRAS exon 2 wt population

Months

OS

estim

ate

5442 48180 6 12 24 30 36

28.4

20.2RAS wt population (85%)

Cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown.

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0



HR 0.796 p=0.0093

HR 0.69 p=0.0024

CRYSTAL: No benefit of cetuximab when added to FOLFIRI in patients with RAS mt* tumors

Adapted from Ciardiello F, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506)

Cetuximab+ FOLFIRI

(n=246)

FOLFIRI(n=214)

Median PFS, mos 7.4 7.5

HR (95% CI) 1.10 (0.85–1.42)p=0.47

ORR, % 31.7 36.0

OR (95% CI) 0.85 (0.58–1.25)p=0.40

Prob

abili

ty o

f OS

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Months

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

16.417.7

HR 1.05 (95% CI 0.86–1.28)

p=0.64

OS

*Mutations in any of KRAS exons 2, 3, 4 or NRAS 2, 3, 4; cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown.

Cetuximab + FOLFIRIFOLFIRI

Test for RAS at diagnosis to select the optimal 1st line treatment

Increased response to anti-EG

FR therapy

Heterogeneous population

Patients with KRAS (exon 2) wt tumors

Patients with RAS (KRAS exon 2, 3, 4 and NRAS exon 2, 3, 4)

wt tumors

Determining RAS status at diagnosis is crucial to selecting the optimal 1st line treatment for individual patients with mCRC and planning the course of treatment1,2

1. NCCN Colon Cancer Guidelines Version 2.2015; 2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;25 (suppl 3):1–153;

3. Erbitux SmPC June/2014

What progress can we make in the next decade in the management of mCRC?

2014

Molecular subtype 1 Targeted therapy 1






Biomarkerprofiling

Different therapy

Blood-based monitoring of KRAS mts in acquired resistance to EGFR inhibitors

Misale S, et al. Nature 2012;486:532‒536Diaz LA, et al. Nature 2012;486;537‒540

Vilar E, Tabernero J. Nature 2012;486:482‒483

Anti-EGFR therapy

Other mt ctDNA

0 4 8 12 16 20 24Weeks of treatment

ctD

NA

leve

ls

Stable disease(by imaging)

Progressive disease(by imaging)

Blood biopsy

Tumor

Metastatictumor

0 4 8 12 16 20 24

KRAS mt ctDNA

13 agents are currently available for the treatment of mCRC – 7 is in use in Denmark

5-FU Capecitabine

Oxaliplatin Irinotecan

Regorafenib

Cetuximab

RamucirumabBevacizumabAvastin

Tegafur/uracilUFT (ufteral)

Panitumumab

Aflibercept4 angiogenesehæmmere

5 5-FU – variationer

trifluridine/tiperacil

TAS-102/Lonsurf

Tegafur/uracil/oteracilS-1 / Teysuno

2 kemoterapeutika

2 EGFR hæmmere( RAS vildtype)

5 agents are currently available for the treatment of mCRC

5-FU Irinotecan

Oxaliplatin Bevacizumab CetuximabPanitumumab

Capecitabine

Panitumumab og cetuximab er blevet ligestillet5-FU og Capecitabin er blevet ligestillet

RAS wildtype

5-FU Capecitabine Irinotecan


RAS mutant

5-FU Capecitabine Irinotecan


0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

Years

Surv

ival

BSC 5-FU Combination SurgeryCT + CT

6 12 18 24

30CT

Surgery

All drugs should be used in all patients

Benefit of systemic therapy in mCRCLessons learned from phase III

Overall survival for patients with mCRC treated at MD Anderson and Mayo clinics, by year of diagnosis

Over the past decade, OS has improved substantiallyin patients with mCRC

• 2470 patients from two highly specialized centers were included

0 60483624120

20

40

60

80

100

Time (months)

Ove

rall

surv

ival

(%)

1990–19911992–19941995–19971998–20002001–20032004–2006

Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677–83

Kopetz, S. et al. J Clin Oncol; 27:3677-3683 2009

Fig 5. The use of novel chemotherapeutics increased between 1998 and 2006, with a rapid change in 2004

Liver resection improves long-term survival

Liver resection offers a real chance for cure

Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677–3683*70% of population included; **Dotted lines represent 95% CIs***Error bars represent standard error of the mean

No liver resection

Liver resection

mOS 65.3 mo*

mOS 26.7 mo*

HR 0.35*

Time (months)

012 24 36 48 60 72

20

40

60

80

100

OS

(%)*

*

Land

mar

k

0

19.5%*

55%*

• 12-month landmark analysis evaluated the impact of liver resection on OS• Patients from two highly specialized centers were included

(MD Anderson and Mayo Clinic)30

20

10

0

Year of diagnosis

Patie

nts

unde

rgoi

ng

liver

rese

ctio

n (%

)***

Advances in the Treatment of Stage IV CRC1980 1985 1990 1995 2000 2005

5-FUIrinotecan

CapecitabineOxaliplatin

CetuximabBevacizumab

Best supportive care (BSC)

median overall survival

Panitumumab

2010

Den “Molekylær Targeterede æra..”

…ÆRA af MOLEKYLÆR TARGETERET TERAPI

Sorafenib2006

Sunitinib2006

Bevacizumab+ IFN2007

Temsirolimus2007

Everolimus2008

Sunitinib2006

Imatinib2002

Sorafenib2008

Cetuximab + radiotherapy

2006

Bevacizumab+ chemotherapy

2006

Cetuximab +chemotherapy

2008

Erlotinib2005

Trastuzumab +chemotherapy

2001

Lapatinib +capecitabine

2006

Cetuximab2007

Panitumumab2007

Bevacizumab + chemotherapy

2004 Bevacizumab + paclitaxel

2007

Head and neck cancerHCC

GIST

RCC

NSCLC

CRC

Breastcancer

HCC = hepatocellular carcinoma; GIST = gastrointestinal stromal tumour; RCC = renal cell carcinomaNSCLC = non-small cell lung cancer; CRC = colorectal cancer; IFN = interferon

Cetuximab + chemotherapy

20082001 2004

Cetuximab + chemotherapy

2004

2006 2007 2008

ASCO Annual Meeting 2015 award to Suzanne Topalian

PD-1 pathway blockade: a common denominator for cancer therapy

Presented By Suzanne Topalian at 2015 ASCO Annual Meeting

Slide 2


Slide 3


Slide 4


Eat me – don´t eat me therapy

Grundlæggende elementer i det cellulære anticancer immunologiske respons

Herbst Roy, 2015

Rapid clinical response to

ipilimumab + nivolumab

Baseline Post C2 (Week 6)

Rapid response in an NSCLC patient treated with MPDL3280A Monotherapy: FDG PET

66-year-old female with Adeno NSCLC s/p R lobectomy, CarboPem+bev, Pem maintenance

Images represent data from patient enrolled after Aug 1, 2012. MSKCC (Rizvi).

87

Herbst et al ASCO 2013

Udgifter til immunterapi alene på Herlev

Pembrolizumab: 49,9 mioEpilimumab: 14,4 mio. Nivolumab: - 8,8 mio.

I alt: 55,5 mio kr. på Herlev Alene !!

MODUL now: V6

Bedre forebyggelse og kræft kontrol.

Forskning i signalmolekyler (translationel forskning)

Fremskynde udvikling af nye lægemiddler

Indsamle og analysere massive data

Tidlig opdagelse og prognose

Tumorprøver - til undersøgelse for gener, proteiner, og bioinformatik

Måneskuds program platforme

Platforme med ekspertice, infrastrukturer og teams der kan analysere resultater, tage gå/undgå beslutninger, levere resultater og fremme kræft forskningsinitiativer.

Symptomscore

Overall survival results of a randomized trial assessing patient-reported outcomes for symptom monitoring during routine cancer treatment (NCT00578006)

Presented By Ethan Basch at 2017 ASCO Annual Meeting

Standard Approach to Symptom Monitoring


Alternative: Systematic Symptom Monitoring


Prior Research


Slide 18


Potential Mechanisms of Action






Documents

Behandling af patienter med kolorektal cancer · regioner nær tumor fjernes ... Kolorektal MDT konference Fremlægning af patient med oplæg og journal Adgang til OPUS (elektronisk