Bệnh Kawasaki-Cái nhìn mới và những thảo luận―

Takeji Matsushita, MDKhoa Nhi

Trung tâm quốc gia về sức khỏe toàn cầu và y học

         Tokyo Nhật Bản

Cám ơn sự giúp đỡ từ TẤT CẢ trên thế giới

  Động đất Đông Nhật Bản Sóng thần, Thảm họa nhà máy năng lượng hạt nhân 2011

Chúng tôi những người Nhật Bản biết ơn nhiều về sự giúp đỡ, hỗ trợ và viện trợ của tất cả mọi người trên thế giới

Takaeji MatsushitaKhông có gì để công bố thông tin về

xung đột lợi ích

Hội Nhi khoa Nhật Bản Công bố thông tin về xung đột lợi ích (COI)

Chủ đề ngày hôm nay Bệnh Kawasaki

Bao gồm từ cuộc khảo sát trên toàn quốc thực hiện mỗi 2 năm

1. Dịch tễ học 2. Triệu chứng chẩn đoán 3. Cạm bẫy trong chẩn đoán 4. Phình mạch vành 4. Xét nghiệm cận lâm sàng 5. Điều trị 6. Xem xét bệnh nguyên7. Quan điểm tương lai

Kawasaki city

Dr T Kawasaki

Bệnh KawasakiSố báo cáo hàng năm tại Nhật Bản x1000

trai gái

m/f=1.3~1.5

Bệnh Kawasaki 2011-12; 26.691 trẻ em phân bố theo tuổi?

9-11 tháng ; tỷ lệ cao0-3 tuổi; 67%

Bệnh Kawasaki

Tỷ lệ hàng năm0-4 tuổi 100,000 to

boygirltotal

Kawasaki diseasePhân bố hàng tháng mỗi năm

traigái

Đông-xuân

Tỷ lệ theo độ tuổi, giới tính   trung bình của năm 2009-2010 và 2011-2012

boy (2009-2010)girl (2009-2010)boy (2011-2012)girl (2011-2012)

Years old

Kawasaki disease; 2009-20120-4 tuổi 100,000 to

Bệnh Kawasaki :Báo cáo từ nhiều quốc gia

R Uehara et al. J Epidemiology 2012;22(2):79-85

Vùng Giai đoạn Tỷ lệ* Vùng Giai

đoạn Tỷ lệ* Vùng Giai đoạn Tỷ lệ*

Châu Á Bắc Mỹ Châu Âu

Nhật bản 2008 218.6 Mỹ 2009 19.0 Anh 1998-03 8.4

Hàn quốc 2006–08 113.1 Hawaii 1996-06 50.4 Ai len 1996-00 15.2

Đài loan 2003–06 69.0 Canada 2004-06 26.2 Phần lan 1992 7.2

Trung quốc Đan mạch 1999-04 4.9

Bắc Kinh 2004 55.1 Thụy điển 1990-92 6.2

Thượng hải 2007 53.3 Pháp 2005-06 9.0

Hồng Kông 1997–00 39.0 Ý 1981-82 14.7

Sichuan pr. 2001 9.81

Ấn độ 2007 4.5

Thái lan 2002 3.4

* Tỷ lệ đã được báo cáo trên 100 000 trẻ em <5 tuổi, ngoại trừ Ấn Độ

Trẻ em châu Á đang bị ảnh hưởng hơn so với các nước khác

Chẩn đoán 6 triệu chứngcó vẻ ngoài đau ốm, khí sắc không khỏe

1. Sốt cao kéo dài hơn 5 ngày 2. Viêm kết mạc xuất tiết3. Những thay đổi ở môi và niêm mạc miệng 4. Hồng ban đa dạng5. Hạch cổ 6. Thay đổi đầu chi; sưng rõ rệt,

Thể điển hình: 5 hoặc 6 triệu chứng, hoặc hình thành tổn thương ĐM vành thể không điển hình: ít hơn 4 triệu chứng

Hỗ trợ chẩn đoán:1.Phản ứng đáng kể ở phần chủng ngừa BCG2. Hạch cổ: sưng nhiều vị trí (hơn 4 tuổi)2.Phình động mạch vành3.Thể không điển hình : 4 hoặc ít hơn triệu chứng(15-20%)

Bệnh Kawasaki:Các dấu hiệu có ý nghĩa khác. Circulation 2001;103:335-336

1.Tim mạch: Tiếng ngựa phi, x-quang ( tim lớn),       Điện tim (loạn nhịp tim, Sóng Q sâu, điện thế thấp),       Siêu âm (tràn dịch, nhồi máu cơ tim, AI) 2. Tiêu hóa : tiêu chảy, nôn mửa, phù nề túi mật,         liệt ruột, vàng da, tăng ALT / AST 3. Đái mủ vô trùng 4. Ho 5. Đau khớp 6. Viêm màng não, liệt mặt

Bệnh Kawasaki Chẩn đoán phân biệt trong nguồn gốc truyền nhiễm

Bệnh Kawasaki Sởi Adenovirus Sốt tinh hồng nhiệt

Yersinia

Tuổi < 4y 1-6 y < 1y, 5-10y 5-10 y > 6y

Sốt +++ ++, 2 đỉnh +++ ++~+ ++

Da Đa dạngBCGBong da

Sắc tố Viêm hạch Ban dạng kê Hồng ban đa dạngBong daHồng ban dạng nốt

Miệng Lưỡi dâu tây Koplik Viêm Amidal Lưỡi dâu tâyViêm ami đan

Lưỡi dâu tây

Đau khớp + - - Hiếm Hiếm

Biến chứng VMN cấp mắc phải ở cộng đồng

Viêm phổi Viêm phổiViêm não

Viêm Amiđan

Viêm dạ dày ruột

BBC tăng Giảm tăng tăng tăng

CRP +++ +~- ++ + ++

Lúc khởi phát bệnh; Nhiễm trùng HHV6, 7 ở trẻ nhỏ

Bệnh Kawasaki: Có thể là nguyên nhân dẫn đến đột tử

• Đột tử không mong đợi đã được báo cáo trong giai đoạn cấp tính hoặc mãn tính của bệnh

Giai đoạn cấp GĐ muộn

Vỡ phình mạch + -

Hẹp phình + +

Nhồi máu cơ tim + +

Suy Tim + +

Tiểu phân loại các phân đoạn hẹp. Pediatrics International năm 2005; 47: 711-732,Tái thông mạch máu chỗ phình mạch

Viêm cơ timViêm nội tâm

mạc

Tỷ lệ tử vong bệnh Kawasaki ở Nhật

0

0.5

1

1.5

2

2.5

1967

1970

1973

1976

1979

1982

1985

1988

1991

1994

1997

2000

2003

2006

2009

2012

mortality

mortality

440/299,440 (0.15%) Chết được báo cáo trong 35 năm

0.01%

Bệnh sinh: viêm mạch của động mạch có kích thước trung bìnhhttp://www.ncvc.go.jp/cvdinfo/pamphlet/heart/pamph31.html

Tổn thương động mạch vành (CAL) xảy ra sau ngày thứ 9 của bệnhQuá trình bị hẹp gây ra biến cố tim mạch trong túi phình khổng lồ Hồi quy xảy ra ở hầu hết các tổn thương động mạch vành nhỏ

Bình thường Phình mạch Trở lại HẹpThành mạch Thành dày

thu hẹp

Hẹp

Phình mạchVỡ màng đàn hồi trong

màng đàn hồi trong

Ngoài

Trong

Giữa

Phình động mạch giai đoạn cấp

Tái thông mạch máu giai đoạn mãn tính

Phình mạch động mạch chậu

Phình khổng lồ: hơn 8 mm

Quá trình huyết khối Rắc rối ở mạch vành

lớn

Hẹp LADPhình mạch khổng lồ : đoạn6 and đoạn11

Người đàn ông 40 tuổi, bị Bệnh Kawasaki khi 4 tháng tuổi K. Suda et al. International Journal of Cardiology (2011)

Tổn thương động mạch vành(CAL) xảy ra sau ngày thứ 10 của bệnh Naoe et al. Pathology International 1991;41:785-791

Nghiên cứu khám nghiệm tử thi cho thấy tổn thương động mạch vành nghiêm trọng đã xảy ra sau ngày thứ 10 của bệnh, đã được xác nhận bởi siêu âm ngay sau đó

Kawasaki Disease

Tỷ lệ tổn thương tim theo tuổi

Lần khám đầu tiên (gái)Giai đoạn cấp (trai) (gái)di chứng (trai) (gái)

Tuổi

Bệnh Kawasaki: tóm tắt

• Không chỉ ở châu Á, được báo cáo ngày càng tăng trên thế giới • Trẻ em dưới 4 tuổi; trẻ trai • Thường trong mùa đông xuân • Triệu chứng chính giảm dần một cách tự nhiên, nhưng • Tổn thương động mạch vành (CAL) xảy ra ở 10% và • Có thể gây ra các biến cố đe dọa tính mạng

Mối quan tâm chính là để phòng ngừa Tổn thương động mạch vành 1. Bắt đầu điều trị trước ngày thứ 9 của bệnh2. Điều trị gì nên được thực hiện trong giai đoạn cấp tính của bệnh?

Mục đích của điều trị: phòng ngừa tổn thương động mạch vành (CAL)?

• Để đạt được trạng thái hết sốt ; giảm phản ứng viêm

→ Không tổn thương động mạch vành trên siêu âm tim

• Nghiên cứu lâm sàng được thực hiện bằng cách đánh giá tổn thương động mạch vành

• IVIG ( gamma globulin tĩnh mạch) 2 g / kg hiệu quả hơn 1g/kg x 1-2 ngày,

Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG) cho Bệnh Kawasaki

IVIG+aspirin aspirin Giá trị p

Trường hợp

75 78

2 tuần 6 18 0.01

7 tuần 3 14 0.05

Bất thường động mạch vành (CAA) sau khi tiêm IG 400 mg/kg/ngàyx4ngày

Hiệu quả đã được thiết lập như là điều trị đầu tiên của bệnh JW Newburger et al. NEJM 1986; 315:341-347

IVIG Liều duy nhất Chia 4 Giá trị p

Trường hợp

254 252

2 tuần 6 14 0.065

7 tuần 6 10 0.313Hiệu quả tương đối của liều duy nhất được thiết lập JW Newburger et al. NEJM 1991; 324:1633-39

CAA : IVIG 2g/kg so với 400 mg/kg/ngàyx4ngày

Tổng liều ban đầu của IVIG; 2000 mg / kg

-

In summery

Others

Tỷ lệ tổn thương ĐMV được hạ xuống bằng IVIG

tổn thương ĐMVgiai đoạn cấp

tổn thương ĐMVgiai đoạn mãn

Tại sao IVIG là hiệu quả? Nhiều giả thuyết

1. Thụ thể Fc: phong tỏa thụ thể Fcr, độc tế bào phụ thuộc kháng thể, gây RIIB ức chế FCR,

2. Tác dụng chống viêm: giảm tổn thương bổ thể, giảm viêm bằng phức hợp miễn dịch

3. Tế bào B và kháng thể: B di cư, tín hiệu âm tính cho FcrR, sản xuất kháng thể chọn lọc,

4. Tế bào T: cytokine bởi T giúp đỡ, siêu kháng nguyên, chết tế bào theo chương trình

5. Tế bào đuôi gai: chemokine cytokine 6. Những cái khác: tương tác phân tử, ức chế tự kháng thể,

opsonin hóa, Tác dụng phụ của IVIG: được dùng một cách an toàn trong nhiều trường hợp 1. Phản ứng dị ứng 2. Hội chứng tăng độ quánh

Hiệu quả của IVIG• An toàn• hiệu quả

IVIG (-) 1997-98 IVIG (+) 2009-10

TTĐMV cấp (%) 20.1 9.3

TTĐMV mãn (%) 7.0 3.0

Chết (T. hợp) 51 19

Không đáp ứng; sốt kéo dài hoặc sốt tái phát, sẽ                             gây ra sự hình thành thương tổn ĐMV

Làm thế nào để biết trường hợp không đáp ứng trước khi sử dụng IG?

Không đáp ứng với IVIG: 15-20%

Dự báo không đáp ứng với IVIG:

điểm số RAISE T Kobayashi et al., Circulation. 2006;113:2606-2612Giá trị Điểm

Na <133 mmol/L 2

AST >100 IU/L 2

Điều trị Ngày thứ 4 của bệnh 2

Neutrophil (%) > 80% 2

CRP > 10mg/dl 1

Tuổi <12 tháng 1

Tiểu cầu < 300,000/cmm 1

Điểm 5 là tiên đoán cho   không đáp ứng và   hình thành TT ĐMV

  Hồi cứu 750 trường hợp

Nhạy 74%Đặc hiệu 80%

Nhạy 77%Đặc hiệu 71%

TTĐMV % Không đáp ứng với IVIG

Điều trị ban đầu; Điểm RAISE> = 5

Ngẫu nhiên Ngày IVIG 2g/kg x1 ngày

ASA 30mg/kg

Giảm tỷ lệ TT ĐMV

nghiên cứu RAISE T Kobayashi et al, The Lancet. 2012;379:1613-20

IVIG IVIG+PSL Giá trị p

Trường hợp 123 125

TT ĐMV 28 4 <0.0001

Không đáp ứng 48 16 <0.0001

Prednisolon 2mg/kg/day

IVIG + PSL có tác dụng giảm hình thành TT ĐMV trong nhóm nguy cơ cao hơn

Hoạt động Liều Chứng cớ

IG tĩnh mạch lần 2 2 g/kg

Steroid pulse Kháng viêm 30 mg/kg C- b, G-CⅡ

Prednisolone 2 mg/kg

Infliximab Kháng TNF-a 5 mg/kg C- b, G-CⅡ

urinastatine Ức chế Elasatase 50,000 u/ngày C- b, G-CⅡ

Cyclosporine A Chất ức chế IL2 5 mgx2/ngày C- , G-CⅢ

Methotrexate Ức chế ADN 10mg/m2/tuần C- , G-CⅢ

Trao đổi huyết tương

Lấy đi cytokine CBB x1.5 C- , G-CⅢ

C (lớp) ; I; phân tích tổng hợp, ; Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, Ⅱ Ⅲ; Nghiên cứu bệnh – chứng, ; nhận xétⅣG (độ) A; khuyến cáo mạnh mẽ, B; khuyến cáo, C; không có lý do, D; không khuyến cáo

Điều trị dòng thứ hai là gì?

Bạch cầu, neutrophil%, CRP, Tốc độ lắng máu, IL-6,

BNP, Tenascin-C

Chỉ điểm bệnh lý của bệnh Kawasaki

viêm phản ứng nội môBão cytokine

hiện nay không có xét nghiệm đặc hiệu cho bệnh

【 BNP trong Bệnh Kawasaki 】BNP được đo lúc bắt đầu khởi phát và 10 ngày sau khi điều trị IVIG trong 35 trường hợp. Phân tích thống kê được thực hiện bởi test T không bắt cặp.

Khở�i bệnh

Sau IVIG Giá trị Ｐ

BNP(pg/ml) 64.5±14.0

12.4±1.35

0.0009

0.0

100.0

200.0

300.0

BNP1 BNP2

BNPの経過 mean±ＳＥＭ

BNP2 đã giảm có YNTK trong giai đoạn sau sử dụng IVIG

Nồng độ TN-C huyết thanh ở bệnh nhân Kawasaki

Y Okuma et al. Hội nghị thường niên lần thứ 47 của Hiệp hội Nhi khoa châu Âu và Tim bẩm sinh 2013

Neut %

CRP

rs = 0.403p < 0.001

rs = 0.305p = 0.025

Test Steel-Dwass

xem xét căn nguyên

Nhiễm trùng: tác nhân đơn lẻ

Phản ứng miễn dịch: yếu tố nguyên nhân có

thể

Vi khuẩn   Liên cầu beta

  Yersinia enterocolitica Virus

Siêu kháng nguyên yếu tố mùa

tính nhạy cảm di truyền

Theo dõi dài hạn Bệnh Kawasaki

Phình khổng lồ   chống đông máu   Lịch kiểm tra phình ĐMV

chứng phình động mạch    Aspirin cho đến khi chấm dứt

TT ĐMV nghiêm trọng với các triệu chứng   Tiếp cận phẫu thuật   can thiệp ống thông

Ảnh hưởng đến lối sống

tăng huyết áp, Xơ cứng động mạch

Biến cố tim / não

quá trình chuyển đổi

244 bắc cầu chủ vành được quản lý từ 1976-2002 tại Nhật Bản. Circulation 2002; 110: 2-61-66

Người tham gia

Khoa Nhi NCGM Yoshiaki Okuma Noriko Sato Junko Yamanaka Ritsuko Yamada Mizue Tanaka Kaori Okuma Mai KubotaNgười

Nhóm nghiên cứu TNC Nhật bản

Kyoko Imanaka Michiaki Hiroe Jun Abe Kou Shiraishi Atsuto Takeda Hukiko Ichida Kenji Suda Keiko Yoshikane Tsutomu Saji

Chie Iitake Satoshi Takasago Norihiro Kato Naoyuki Kashiwa Tomoko Mori Nao Morimoto Hiroyuki Shichino

Cảm ơn sự quan tâm của bạn