Beriplex Monografía de producto - CSL Behring Home Page Beriplex.pdf · Para los que hayan tomado ... Los anticoagulantes orales de cumarina, ... el fenprocumon y el acenocumarol,

Beriplex® Monografía de producto

Concentrado de Complejo Protrombínico

Introducción 6

1 La reversión rápida de la anticoagulación oral: opciones de tratamiento 7

1.1 Introducción: La fi siología de la coagulación 7

1.2 La necesidad de anticoagulación 8

1.3 La reversión rápida del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO): ¿por qué, cuándo y cómo? 9

1.4 Resumen de puntos clave 10

2 Presentación de Beriplex® 11

2.1 ¿Qué es Beriplex®? 11

2.2 Fabricación, pureza y seguridad vírica 11

2.3 Aplicación rápida para una respuesta rápida 13

2.4 Efi cacia y seguridad demostradas 14


3 Beriplex® en voluntarios sanos: un estudio de fase I 15

3.1 Introducción 15

3.2 Diseño y metodología del estudio 15

3.3 Resultados farmacocinéticos 15

3.4 Resultados clave de seguridad 16

3.5 Conclusiones 16


4 Beriplex®: estudios prospectivos–reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO) en urgencias 17


4.2 Estudios prospectivos de Beriplex® en la reversión del tratamiento con anticoagulantes

orales (RTAO) de urgencias. 17


Índice

5 Resultados de un ensayo clínico prospectivo de fase III realizado en varios países para evaluar Beriplex® como tratamiento para la reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO) en urgencias 20


5.2 Diseño del estudio 20


6 Beriplex® en pacientes con enfermedad hepática 22


6.2 Estudio: Beriplex® en la enfermedad hepática 22


7 Beriplex® – sangrado en pacientes en estado crítico 24


7.2 Estudio: Beriplex® en pacientes en estado crítico 24


8 El uso de Beriplex® en la práctica clínica 25


8.2 Indicaciones clínicas 25

8.3 Dosifi cación y administración de Beriplex® 25

8.4 Las ventajas de usar Beriplex® 25

9 Apéndice: Ficha técnica del producto Beriplex® 27

10 Referencias 32

6

Beriplex® es un concentrado de complejo de protrombina avanzado, derivado del plasma, de buenas características bioquímicas, que contiene todos los factores de coagulación dependientes de la vitamina K esenciales (factores II, VII, IX, y X) y las proteínas tromboinhibidoras C y S. Beriplex® está indicado en la profi laxis perioperativa y el tratamiento del sangrado relacionado con defi ciencias de los factores de coagulación del complejo de la protrombina congénitas o adquiridas cuando se necesita una corrección rápida.

Beriplex® se ha estudiado ampliamente y cuenta con una amplia base de pruebas que apoyan su efi cacia y seguridad en la reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO). Beriplex® restaura rápidamente los niveles defi cientes de factores de coagulación en circulación y se puede preparar y administrar de forma rápida y cómoda.

Esta monografía de producto se ha preparado para resumir la base de pruebas que apoyan el uso de Beriplex® en algunas de sus indicaciones más importantes, entre ellas:• la reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO)• la enfermedad hepática grave• el sangrado en pacientes críticamente enfermos.

Introducción

Cada año, miles de pacientes llegan a urgencias con hemorragias graves o potencialmente mortales. Una proporción signifi cativa de estos pacientes se tratan con warfarina u otros anticoagulantes orales para diferentes indicaciones, entre ellas, el tratamiento y la profi laxis prolongada de tromboembolismos venosos agudos o recurrentes; la prevención de formaciones de coágulos de sangre aberrantes en ciertas cirugías ortopédicas trombogénicas de alto riesgo; la profi laxis primaria contra complicaciones embólicas sistémicas y el ataque agudo relacionado con la fi brilación atrial o las válvulas cardíacas prostéticas; la prevención de la oclusión trombótica de los stents de las arterias coronarias o dispositivos de acceso venoso central; y la prevención de un primer infarto de miocardio o del infarto recurrente y la reducción de la probabilidad de muerte en pacientes de alto riesgo con enfermedad arterial coronaria.

Aunque pueden prevenir la trombosis, el uso de los anticoagulantes pone a estos pacientes en riesgo de fallo hemostático y sangrado incontrolable. La frecuencia de las hemorragias graves en pacientes que han recibido terapia anticoagulante es difícil de estimar debido a las diferencias en indicaciones para la anticoagulación, los factores de riesgo de los pacientes y los criterios usados para defi nir los sangrados graves. Las áreas más comunes donde se producen hemorragias agudas son el tracto gastrointestinal, el tracto urinario, el sistema musculoesquelético, la nasofaringe, los pulmones y la cavidad intracraneal. La hemorragia relacionada con la anticoagulación contribuye independientemente a una

mayor morbilidad y mortalidad. Las estimaciones de riesgo de sangrado potencialmente mortal varían de 1% a 3% (Lankiewicz 2006). Las hemorragias graves o potencialmente mortales se deben controlar antes de que los pacientes puedan ser evaluados correctamente y se les puedan hacer otras intervenciones vitales. Para los que hayan tomado warfarina o que tengan otras defi ciencias adquiridas de los factores coagulantes que dependen de la vitamina K, normalmente signifi ca administrar grandes cantidades de plasma (plasma fresco congelado [PFC], solvente/detergente [SD] o tratado con azul de metileno, 24 horas) o un concentrado de complejo de protrombina [CCP], como Beriplex®, para restaurar la coagulación adecuada.

Un número sustancial y creciente de pruebas sugieren que el plasma es mucho menos efi caz que los concentrados de complejo de protrombina para la inversión urgente de la anticoagulación o la defi ciencia grave de factores de coagulación y muchos protocolos de tratamiento actuales muestran preferencia por el uso de concentrados de complejo de protrombina en lugar de la administración de plasma para el control de urgencia de los episodios de sangrado. Los concentrados de complejo de protrombina no sólo corrigen las defi ciencias de factores de coagulación de forma más rápida y completa que el plasma, además reducen el riesgo de sobrecarga de fl uidos, transmisión de virus, anafi laxis y otras reacciones potencialmente mortales relacionadas con las transfusiones (Khan 2007, Sonntag 1997).

7Concentrado de Complejo Protrombínico

Propagación

Amplificación

PlaquetaIniciación

Estabilización

VWF

VWF

VWF

Plaquequeta

VWF

VWF

VWF

TF

TF

TF

TF

TF

TF

TF

VII

X

XIII

Protrombina/II

Fibrinógeno

TF

TFVlla

Xa

Va

XIIIa

X

VIII

Protrombina/II

Trombina/II activada

Trombina

TF

TF

TF

TF

IX

TF Vlla

Fibrina (soluble)

Fibrina (insoluble)

IXaVllla

Vllla

Xa

Xla

Va

V

Xl

V

VWF

1.1 Introducción: La fi siología de la coagulación

La coagulación de la sangre es un mecanismo complejo. Los primeros modelos de la cascada de coagulación se dividían tradicionalmente en dos partes: la vía «intrínseca» y la «extrínseca». Sin embargo, resultaba inconsistente con las observaciones clínicas en varios aspectos importantes y no conseguía explicar completamente las vías que llevaban a la hemostasis in vivo.

Para responder a esta situación, se desarrolló un nuevo modelo que pone énfasis en la interacción entre los factores de coagulación y la superfi cie celular de las plaquetas o trombocitos (Monroe & Hoffman 2006). Este nuevo modelo explica algunos aspectos de la hemostasis que el modelo centrado en las proteínas no explicaba y consiste en cuatro fases consecutivas que se solapan: iniciación, amplifi cación, propagación y estabilización.

Iniciación: Tiene lugar en la superfi cie de las células que llevan el factor tisular (FT), como fi broblastos y plaquetas. La fase de iniciación comienza con la formación de un complejo entre el factor tisular, expuesto como resultado de una herida en la pared de un vaso, y el ya activado factor VII que está presente normalmente en la sangre. Este complejo factor VII/ factor tisular activa el factor X y entonces el factor X activado genera una pequeña cantidad de trombina que tiene un papel en la fase de amplifi cación.

Amplifi cación: La pequeña cantidad de trombina generada por el factor X activado no es sufi ciente para producir la formación de fi brina, pero sí es sufi ciente como señal de amplifi cación para activar

las plaquetas. La trombina generada en la fase de iniciación también activa los factores V, VIII y XI de la superfi cie de las plaquetas. Entonces se inicia el ensamblaje de los complejos de tenasa y protrombinasa y la generación de trombina a gran escala.

Propagación: Esta fase tiene lugar en las plaquetas activadas. La generación

de trombina a gran escala cataliza la conversión de fi brinógeno a fi brina y se forma un coágulo hemostático estable. Este proceso lleva a la activación del factor XIII, necesario para la última fase.

Estabilización: Esta fase tiene lugar cuando la reticulación covalente de los polímeros de fi brina vuelve el coágulo insoluble.

La reversión rápida del tratamiento con anticoagulantes orales: opciones de tratamiento

Sección 1

Figura 1

La cascada de la coagulación

8

Riesgo de sangrado en relación con el RNI

Sangrados totales

Sangrados graves

200

150

100

50

0

1 2-2.9 3-4.4 4.5-6.9 ≥7

RNI

Epis

od

ios

po

r añ

os-

pac

ien

te

1.2 La necesidad de anticoagulación

Los anticoagulantes orales de cumarina, como la warfarina, el fenprocumon y el acenocumarol, se usan cada vez más para la prevención a largo plazo del tromboembolismo venoso; la prevención del embolismo sistémico en pacientes con válvulas cardíacas prostéticas o con fi brilación atrial; la prevención del infarto de miocardio agudo en pacientes con enfermedad arterial periférica; y la prevención del ataque de infarto o del infarto recurrente en pacientes con infarto de miocardio agudo (Hanley 2004, Ansell 2004). Estos agentes actúan por inhibición de la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, es decir, los factores II, VII, IX y X, que precisan la carboxilación de la vitamina K para su actividad biológica. Al inhibir el

ciclo de conversión de la vitamina K, las cumarinas inducen la producción hepática de proteínas parcialmente carboxiladas con actividad coagulante reducida (Hirsh 2003). Las cumarinas también producen un défi cit funcional de las proteínas tromboinhibidoras C y S.

Aunque los anticoagulantes orales de cumarina son agentes antitrombóticos muy efi caces, tienen una ventana terapéutica estrecha con amplias variaciones interindividuales e intraindividuales en requisitos de dosifi cación. La complicación principal de la terapia de anticoagulantes orales de cumarina es el sangrado, con un riesgo anual de cualquier sangrado estimado en aproximadamente un 15% (van der Meer 1993, Cannegieter 1995, Palareti 1996). La estimación del riesgo de sangrado fatal o potencialmente mortal varía del 1% al 3% (Lankiewicz 2006).

Los sangrados agudos o potencialmente fatales como las hemorragias intracraneales pueden ocurrir incluso cuando la anticoagulación parece estar a un nivel terapéutico. Sin embargo, el riesgo de sangrado incrementa directamente con la intensidad y la duración de la anticoagulación y si están presentes otros factores de riesgo, como edad avanzada, insufi ciencia renal o hepática, abuso de alcohol o historial de sangrado GI (Makris & Watson 2001). El Ratio Normalizado Internacional (RNI), que es un medio estandarizado de expresar la tasa de protrombina (TP), nos da una buena indicación del riesgo de hemorragia en pacientes que toman anticoagulantes orales, con un incremento exponencial del riesgo cuando el RNI supera 5,0 (fi gura 2) (Landefeld & Beyth 1993, Cannegieter 1995, Makris & Watson 1996).

Figura 2 (Fuente: Palareti 1996)


La optimización de la anticoagulación oral depende de la consecución de un cuidadoso equilibrio entre los efectos antitrombóticos del anticoagulante y sus efectos secundarios hemorrágicos. Ya se han publicado directrices para el uso óptimo de la anticoagulación oral para diferentes indicaciones en muchos países (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 2004) y todas ellas aconsejan el uso de un RNI objetivo (un intervalo generalmente comprendido entre 2,0–3,0) para lograr los efectos antitrombóticos adecuados a la vez que se minimiza el riesgo de hemorragia. La supervisión regular del RNI en pacientes tratados con anticoagulantes a largo plazo se considera obligatorio.

1.3 La reversión rápida del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO): ¿por qué, cuándo y cómo?

A pesar de la supervisión regular y los cuidadosos ajustes de dosifi cación de los anticoagulantes orales, con frecuencia se encuentran RNIs que caen fuera del intervalo de referencia deseable en pacientes con o sin sangrado obvio (Dentali 2006). La anticoagulación excesiva es un predictor independiente de mortalidad en 60 días y un predictor signifi cativo del punto fi nal no fatal combinado de ataque, infarto de miocardio, hipotensión, anemia crítica e intervención quirúrgica o angiográfi ca a 30 días (Koo 2004). La hemorragia intracerebral es la complicación más temida de la terapia de warfarina. La velocidad de inversión del efecto anticoagulante es crítica para detener el crecimiento del hematoma e invertir el RNI con rapidez (Goldstein 2006, Aguilar 2007). El coste de hospitalización medio por paciente con

complicaciones de sangrado grave fue de 15.988 $ y la duración media de la hospitalización fueron 6,0 días (Fanikos 2005). Por lo tanto, se han de poner en práctica estrategias claras para revertir rápida y completamente los efectos de los anticoagulantes orales, sobre todo en pacientes que sufren sangrados graves (Hanley 2004, Hirsh 2003). Los pacientes en terapia anticoagulante que necesitan cirugía de urgencia o procedimientos de diagnóstico invasivos, o los que tengan RNIs extremadamente elevados, también son candidatos para RTAO (Hanley 2004, Hirsh 2003).

Existen varias opciones para RTAO, entre ellas la omisión o retirada de la dosis de anticoagulante, la administración de vitamina K (oral o intravenosa), plasma (PFC, SD o tratado con azul de metileno, 24 horas) y concentrados de complejo de protrombina. El plasma y los concentrados de complejo de protrombina son los tratamientos que se usan más comúnmente en las situaciones de sangrado en urgencias y los concentrados de complejo de protrombina son la opción preferida en varias de las directrices sobre RTAO publicadas recientemente cuando los niveles en plasma máximos de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K se necesitan en minutos tras determinar que el paciente necesita corrección de coagulación urgente (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 2004).

Administración de vitamina KLas directrices de práctica recomiendan la vitamina K para RTAO en tres situaciones (Hirsh 2003): para pacientes asintomáticos con RNI elevados considerados en riesgo creciente de sangrado y a quienes sea importante

reducir el RNI a menos de 5,0 en un plazo de 24 horas; para pacientes que necesitan cirugía para los que es razonable reducir el RNI a menos de 1,5 a la hora de la intervención quirúrgica; y para pacientes con sangrado grave para reducir el RNI a 1,0 tan pronto como sea posible. La RTAO con vitamina K se consigue con mayor rapidez por administración intravenosa que por administración oral. Sin embargo, la opción de tratamiento con vitamina K por sí sola no es lo sufi cientemente rápida en una situación de urgencia. La RTAO completa y rápida se logra mejor con un concentrado de factores del complejo de la protrombina (Evans 2001).

PlasmaEl plasma humano (PFC, SD, o tratado con azul de metileno, 24 horas) se usa comúnmente para RTAO, ya que no existen muchas otras opciones. Sin embargo, el plasma resulta incómodo de administrar, lento en hacer efecto y no está exento de riesgos, debido a la gran cantidad de unidades de plasma que se necesitan para la normalización del RNI y el cese del sangrado (aproximadamente entre unas 6 y 8 bolsas de plasma), lo que incrementa el tiempo que se tarda en lograr la hemostasis y pone a muchos pacientes en riesgo de sobrecarga de fl uidos (Fredriksson 1992, Boulis 1999, Cartmill 2000, Pindur 1999). Además, la RTAO incompleta (Makris 1997, Nitu 1998, Mannucci 1976, Fredriksson 1992, Hanley 2004) y el tiempo que se necesita para buscar la correspondencia del grupo sanguíneo, transportar y descongelar el plasma, lo hacen menos adecuado que los concentrados de complejo de protrombina cuando el sangrado es grave y el factor tiempo crítico.

10

Concentrados de complejo de protrombinaMuchos estudios han mostrado que los concentrados de complejo de protrombina invierten las coagulopatías relacionadas con la warfarina de forma más rápida y completa que el plasma (Fredriksson 1992, Makris 1997, Boulis 1999, Cartmill 2000, Yasaka 2005). Muchas marcas de concentrados de complejo de protrombina contienen los cuatro factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, IV, IX y X) en una forma altamente concentrada y se pueden administrar en cuestión de minutos; sin embargo, algunos concentrados de complejo de protrombina carecen de cantidades sufi cientes de uno o más de estos factores de coagulación esenciales (Leissinger 2007, Schulman 2007).

Los concentrados de complejo de protrombina modernos se producen usando técnicas sofi sticadas para eliminar o reducir el riesgo de transmisión de virus; además contienen dos inhibidores antitrombóticos dependientes de la vitamina K, las proteínas C y S. Una proporción equilibrada de factores los hace más seguros que los concentrados de factores de coagulación de la primera generación que se usaban para tratar la hemofi lia (Hanley 2004, Preston 2002). La concentración equilibrada de los cuatro factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X) y la presencia de concentraciones terapéuticamente efi caces de proteínas C y S es lo que permite a los concentrados de complejo de protrombina modernos

restaurar rápidamente la hemostasis en un sangrado vital.

En situaciones de urgencia cuando se necesita una hemostasis rápida, la elección del concentrado de complejo de protrombina se verá infl uida por la capacidad de administrar el concentrado fácil y rápidamente y por su capacidad de hacer efecto en un plazo de minutos para poder tener el episodio de sangrado bajo control con rapidez y seguridad. Un producto que se conserva a temperatura ambiente, se puede reconstituir rápidamente y que se puede administrar por vía intravenosa ofrece una ventaja importante de rapidez en un sangrado vital.

• Los anticoagulantes de cumarina están relacionados con complicaciones de sangrado de alto riesgo (Dentali 2006, Koo 2004, Makris & Watson 2001, Palareti 1996).

• La RTAO es necesaria en todos los pacientes que sufren un sangrado agudo y en los que necesitan cirugía de urgencia o un procedimiento invasivo de urgencia (Hanley 2004, Hirsh 2003, Huttner 2006, Goldstein 2006, Steiner 2007, Aguilar 2007).

• El plasma humano (PFC, SD, o tratado con azul de metileno, 24 horas) ha sido el tratamiento elegido para restaurar la coagulación adecuada, pero con frecuencia sus efectos son incompletos, es incómodo de administrar y conlleva varios riesgos de salud signifi cativos (Fredriksson 1992, Boulis 1999, Cartmill 2000, Pindur 1999, Makris 1997, Nitu 1998, Mannucci 1976, Hanley 2004).

• Los concentrados de complejo de protrombina se recomiendan cada vez con más frecuencia en los protocolos como tratamiento óptimo para la restauración urgente de la coagulación normal (Baglin 1998, Baglin 2005, Ansell 204).

• El concentrado de complejo de protrombina ideal para el control de hemorragias en urgencias debe contener todos los factores de coagulación y trombo-inhibidores esenciales, ser fácil y rápido de uso y ofrecer un control de coagulación rápido y seguro (Makris 2005, Leissinger 2007, Schulman 2007).

1.4 RESUMEN DE PUNTOS CLAVE


2.1 ¿Qué es Beriplex®?

Beriplex® es un complejo de corrección de coagulación equilibrado, un concentrado de complejo de protrombina avanzado que contiene todos los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X) y las proteínas tromboinhibidoras C y S necesarios para restaurar la hemostasis en un sangrado de urgencia vital. Otros ingredientes incluyen pequeñas cantidades de antitrombina III y heparina. (Beriplex® SPC 2006). Hay una preparación disponible: 500 (Tabla 1).

Beriplex® está indicado en la profi laxis perioperativa y en el tratamiento del sangrado relacionado con defi ciencias adquiridas de los factores de coagulación del complejo de la protrombina, como por ejemplo las causadas por antagonistas de la vitamina K como la warfarina, cuando se precisa una corrección rápida de la defi ciencia. También está indicada en la profi laxis perioperativa y el tratamiento de defi ciencias congénitas de los factores

Presentación de Beriplex®

de coagulación dependientes de la vitamina K, cuando no se dispone de productos de factores de coagulación específi cos purifi cados.

Beriplex® se conserva a temperatura ambiente y se administra por vía intravenosa a una tasa de 210 UI/min (que corresponden a 8,4 mL/min), y se suministra con el cómodo Mix2Vial™, que permite prepararlo y administrarlo de forma rápida y cómoda.

2.2 Fabricación, pureza y seguridad vírica

La pureza y seguridad de Beriplex® se consiguen gracias a un riguroso proceso de fabricación y supervisión continua del proceso de producción. Sólo se usa plasma recogido en Alemania, Austria y los EEUU en la producción de Beriplex®; la mayoría del plasma se recoge en instalaciones propiedad de la empresa. CSL Behring audita todos los centros de recolección

de plasma y todos están aprobados y autorizados por las autoridades competentes respectivas.

La posible carga de virus inicial del plasma destinado a la producción de Beriplex® se minimiza con el análisis de donaciones individuales y de recogidas de plasma usando pruebas NAT/PCR, que son capaces de detectar niveles muy bajos de DNA y RNA del virus de las hepatitis A, B y C, del VIH-1 y parovirus B19 (Chandra 2002, Weimer 2001). Las pruebas NAT/PCR son muy sensibles y pueden detectar una infección en el donante considerablemente antes que las pruebas serológicas (Schreiber 1996).

Pasos de purifi cación de plasmaLas donaciones de plasma pasan por un proceso de purifi cación de varios pasos que comienza por fraccionar el plasma por crioprecipitación, seguida de la absorción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K y posteriores pasos de precipitación/absorción.

Sección 2

Tabla 1

Beriplex® Beriplex® 500

Total protein 120–280 mg

Fracción de plasma humano (actividad)

Factor II 400–960 UI

Factor VII 200–500 UI

Factor IX 400–620 UI

Factor X 440–1200 UI

Proteína C 300–900 UI

Proteína S 260–520 UI

Antitrombina III 4–30 UI

Heparina 8–40 UI

Composición de Beriplex®: factores de coagulación y trombo-inhibidores

12

Pruebas NAT/PCR HIV HCV1 HBV HAV Parovirus2

Recogida de plasma: reducción de virus al descartar una donación reactiva al NAT/PCR (partículas de virus)3

[≤9.4]4 [≤12.6] [≤7.6] [≤9.9] [≤16.9(*)]

Virus incluidos en los estudios de validación de virus

Pasos subsecuentes en el proceso de fabricación

HIV-1 BVDV WNV HBV HSV-1 HAV Polio-1 B19V(*)/CPV(**)

Priones

Micro-somas

PrPSc

Purifi cado

Crioprecipitación

(0.7) 1.3(**) 1.8 1.4

Cromatografía por intercambio de iones

2.7 1.7

Pasteurización ≥6.9 ≥8.5 ≥7.4 ≥7.0 ≥4.0 ≥7.9 3.5(*)

Precipitado de sulfato de amonio y subsecuente absorción de fosfato cálcico

≥5.9 2.4 7.2 2.1 1.5(**) ≥3.2 ≥3.1

Filtrado de virus 75/35 mm ≥7.3 4.4 4.35 ≥7.2 ≥4.26 ≥3.06

Filtrado estéril, llenado, liofi lización

Factor de reducción de patógenos general

≥22.8 ≥15.2 ≥7.4 4.3 ≥23.1 6.1 ≥7.9 6.3 ≥9.2 ≥7.5

Pasos de reducción de virusEn la producción de Beriplex® se han incluido dos pasos especialmente dedicados a inactivar o eliminar posibles contaminantes víricos:• la pasteurización y• el fi ltrado de virus (nanofi ltrado)

La pasteurización se usa para casi todos los factores de coagulación derivados del plasma de CSL Behring.

Su ventaja principal es que inactiva una amplia gama de virus encapsulados y no encapsulados. El principio relativamente sencillo de la pasteurización se basa en calentar los productos durante 10 horas (o más según el producto) a una temperatura de 60 ºC en una solución acuosa. La adición de agentes estabilizadores, como sucrosa y glicina o sal neutra, protege las proteínas del plasma de la desnaturalización.

Se ha demostrado que la pasteurización inactiva de forma efi caz un amplio espectro de virus con una variedad de propiedades físico-químicas diferentes (tabla 2 y fi gura 3), de manera que da un gran margen de seguridad en lo que se refi ere a la posibilidad de transmisión de enfermedades como el SIDA o la hepatitis (Nowak 1993, Nowak 2007).

1 Virus de modelo específi co BVDV usado en estudios de validación de virus.2 VB19 (*) y para PVC (*).3 Una donación reactiva al NAT/PCR (aproximadamente 800 mL) puede albergar hasta la siguiente cantidad de particulas de virus (equivalentes al genoma).4 Los factores entre corchetes no se tienen en cuenta al calcular el factor de reducción de virus total.5 Cuantifi cación de VHB por NAT/PCR6 Factores de reducción de priones basados en datos preliminaries de CSL Behring (para otra preparación de proteína de plasma) y publicado en datos.

Table 2. Los valores son reducciones en carga viral expresada en log10, como determinados por pruebas NAT/PCR en estudios de validación de virus.

Capacidad de reducción de virus del proceso de fabricación de Beriplex®


Inactivación de virus emergentes por pasteurización

WNVWFPV/Ro (H7N1)Chick/Penn (H5N2)PR/8 (H1N1)TGEV

Límite de detección del virus de la gastroenteritis transmisible

Límite de detección

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 2 4 6 8 10

Títu

lo v

iral

(lo

g10

do

sis

infe

ctan

te e

n c

ult

ivo

cel

ula

r 50

/mL)

Tiempo de pasteurización en horas

Posteriores experimentos sobre la inactivación de «nuevos virus emergentes» por pasteurización demostraron que también los inactivaba con gran efi cacia.

El principio del fi ltrado de virus de Beriplex® consiste en el uso de dos fi ltros secuenciales con pequeños tamaños de poro defi nidos (75 nm y 35 nm) que eliminan virus que tengan un diámetro mayor que el tamaño del poro. La ventaja principal de este método es que se consigue una eliminación completa de los virus más grandes sin cambios en la calidad del producto derivado.

El riesgo de transmisión de priones, los agentes causales de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y trastornos neurodegenerativos relacionados en animales y humanos, sobre todo la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ), es insignifi cante ya que las personas en riesgo de ECJ/vECJ están excluidos como donantes de forma permanente.

Además, la eliminación de priones (si están presentes en el plasma recogido) por pasos selectos del proceso de fabricación de los derivados de plasma se ha mostrado en estudios de investigación. Estos estudios, junto con datos de estudios que empleaban un fi ltro de virus, usando dos preparaciones de materiales de priones (priones derivados del cerebro de hámster) de características físico-químicas diferentes, es decir, preparación microsómica y proteína de prión purifi cada (PrPSc), dieron como resultado un factor de reducción de priones medio de ≥9,2 log10 y ≥7,5 log10, respectivamente, para el proceso de fabricación de Beriplex® (Nowak 2007).

2.3 Aplicación rápida para una respuesta rápida

Cuando el sangrado es evidente o cuando el riesgo de sangrado grave es alto, es crucial un «tiempo de respuesta breve» y se necesita una corrección rápida de la

coagulación defi ciente para estabilizar a los pacientes y sacarlos del peligro. Beriplex® es un fármaco apropiado para usar en situaciones de sangrado en urgencias o en situaciones de riesgo de sangrado, como una hemorragia intracraneal. Es fácil de preparar y administrar. Se puede conservar a temperatura ambiente y no necesita calentarse antes de su administración. Se reconstituye rápidamente y tiene una velocidad de perfusión máxima recomendada de 210 UI/min (que corresponden a 8,4 mL/min). La dosifi cación se basa en el peso del paciente y el RNI objetivo. Si el RNI no está disponible inmediatamente, la terapia con Beriplex® P/N se puede instituir basándose en un RNI de cabecera (por ejemplo, Coagulocheck ™, Roche), que da un resultado en un plazo de 1 a 3 minutos. Un estudio demostró una inversión precisa, aunque informaba de desviaciones poco importantes entre el RNI de laboratorio y el de cabecera.

CCID50 = Dosis infectante en cultivo celular 50WNV = Virus del Nilo occidentalFPV/Ro (H7N1) = Virus de la gripe A/FPV/Rostock/34 (H7N1).

Figura 3

Chick/Penn (H5N2) = Virus de la gripe A/chick/Pennsylvania/83 (H5N2).PR/8 (H1N1) = infl uenza virus A/PR/8/34 (H1N1).TGEV = Virus de la gastroenteritis transmisible (virus modelo del coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave)

14

2.4 Efi cacia y seguridad demostradas

La efi cacia y seguridad de Beriplex® en las defi ciencias de coagulación adquiridas se ha demostrado en varios estudios clínicos en los que participaron un gran número de hospitales de muchos países en más de 20 años de experiencia de primera mano en práctica clínica*.

Los estudios de Beriplex® se han realizado con pacientes con sobre-anticoagulación inducida por cumarinas (Evans 2001, Preston 2002, Lorenz 2007, Pabinger 2007); pacientes con enfermedad hepática grave que necesitaban procedimientos

urgentes de cirugía o de diagnóstico invasivos (Lorenz 2003); y en pacientes críticamente enfermos con episodios de sangrado graves (Staudinger 1999). La farmacocinética y seguridad de Beriplex® también fueron establecidas en el primer estudio de fase I que se haya hecho de un concentrado de complejo de protrombina en voluntarios sanos (Ostermann 2007).

Vida media del producto Los estudios de farmacocinética hechos en 15 voluntarios sanos demostraron que la vida media del plasma es la que se indica en la tabla 3.

• Beriplex® es un complejo de corrección de coagulación equilibrado en forma de concentrado de complejo de protrombina avanzado que contiene todos los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, IV, IX y X) y las proteínas tromboinhibidoras C y S (Beriplex® SPC 2006).

• El proceso de fabricación de Beriplex® comprende dos pasos especialmente dedicados a inactivar o eliminar los posibles contaminantes víricos: pasteurización y nanofi ltrado (Nowak 2007).

• La efi cacia y seguridad de Beriplex® en la reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO) han quedado demostradas en varios ensayos clinicos durante mas de 20 años de uso clínico† (Evans 2001, Preston 2002, Lorenz 2007, Pabinger 2007).

• Beriplex® se prepara y administra rápida y cómodamente, tiene un tiempo de respuesta breve, por lo que permite controlar los sangrados de urgencia (Pabinger 2008).

*Incluyendo el producto precedente Beriplex® HS.


*Vida media terminal, modelo de dos

compartimentos.

Factor II: 60 (25–135) horas

Factor VII: 4 (2–9) horas

Factor IX: 17 (10–127) horas*

Factor X 31 (17–44) horas

Proteína C: 47 (9–122) horas*

Proteína S: 49 (33–83) horas*

Vida media del plasma: mediana (intervalo)

Tabla 3


3.1 Introducción

La farmacocinética y seguridad de una perfusión única de Beriplex® se investigaron en un estudio prospectivo de fase I en voluntarios sanos (Ostermann 2007). Este estudio fue el primero de su clase que evaluó la farmacocinética de los factores de coagulación y las proteínas anticoagulantes tras la administración de un concentrado de complejo de protrombina.

3.2 Diseño y metodología del estudio

Se declararon aptos para el estudio hombres y mujeres voluntarios de entre 18 y 65 años de edad con un índice de masa corporal de 18 a 29 kg/m2. Los criterios de exclusión incluían: el tratamiento con cualquier fármaco en investigación en los 30 días previos al comienzo del estudio; la donación de sangre en los 3 meses anteriores al comienzo del estudio; la hipersensibilidad a las proteínas del plasma humano; los inhibidores de los factores II, VII, IX o X; la exposición a concentrados de complejo de protrombina u otros productos derivados de la sangre en las 4 semanas anteriores al comienzo del estudio; un historial de trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o trombocitopenia tipo II inducida por heparina; la defi ciencia de proteína C; fumar; hepatitis B detectable por presencia de anticuerpos Ag virales (HBsAg); o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, VIH-1, o VIH-2.

Los sujetos aptos se presentaron en el centro del estudio la víspera de la perfusión y permanecieron en el centro 24 horas tras la perfusión. Se les inyectó una sola dosis de 50 UI/kg de Beriplex® a una tasa máxima de 210 UI/min (que corresponde a 8,4 mL/min). Se les extrajeron muestras de sangre antes de

Beriplex® en voluntarios sanos: un estudio de fase I

la perfusión y a intervalos de 5, 10, 15 y 30 minutos y 1, 2, 3, 4 y media, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 32, 48, 72, 96 y 144 horas tras el fi n de la perfusión.

Las principales evaluaciones incluyeron: la cuantifi cación de los factores de coagulación del concentrado de complejo de protrombina y las proteínas anticoagulantes en plasma, los fragmentos F1+2 de protrombina y dímeros D como marcadores de trombogenicidad, pruebas víricas y reacción en cadena de la polimerasa con la transcriptasa inversa (RCP-TI). Los parámetros farmacocinéticos incluían la recuperación in vivo en incrementos (RVI), vida media terminal (t½), área bajo la curva de tiempo de concentración (ABC), depuración (D), tiempo medio de residencia (TRM) y volumen de distribución a nivel estable (VNE) de los factores II, VII, IX, X y las proteínas C y S. Se evaluó la seguridad registrando las reacciones adversas, los parámetros farmacológicos y los marcadores de seguridad y trombogenicidad de virus.

3.3 Resultados farmacocinéticos

• El Beriplex® se inyectó a una tasa media de 7,9 mL/min (196,4 UI/min) en un periodo medio de 18,9 minutos.

• Una única perfusión de Beriplex® produjo un incremento rápido y sostenido en concentraciones en plasma de factores II, VII, IX y X (fi gura 4); los niveles meseta se habían conseguido en el primer muestreo, a los cinco minutos tras la perfusión.

• Las concentraciones de las proteínas anticoagulantes C y S también se habían incrementado rápida y sustancialmente a los cinco minutos.

• El análisis farmacocinético se muestra en la tabla 4. De los cuatro factores de coagulación del concentrado de complejo de protrombina, el factor II tenía la vida media más larga (59,7 horas) y el factor VII la más corta (4,2 horas).

Sección 3

Parámetro Mediana (IQR)

Factor IX Factor II Factor VII Factor X

Vida mediaterminal (h)

16.7 (14.2–67.7) 59.7 (45.5–65.9) 4.2 (3.9–6.6) 30.7 (23.7–41.4)

IVR [%·(IU·kg-1)-1] 1.57 (1.38–1.90) 2.11 (1.95–2.45) 2.43 (2.33–2.77) 2.08 (1.94–2.39)

AUC (IU·dl-1·h) 1490 (1153–2376) 6577 (5870–7912) 424 (331–742) 6707 (5234–8577)

Depuración (mL·kg-1·h-1)

3.63 (2.27–4.68) 0.97 (0.81–1.09) 7.06 (4.04–9.05) 1.25 (0.98–1.60)

MRT (h) 21.6 (17.1–83.8) 81.7 (62.0–87.6) 6.1 (5.6–9.5) 44.3 (34.2–59.8)

Vdss (mL·kg-1) 92.4 (76.2–182.2) 71.0 (61.2–78.9) 41.8 (39.3–52.5) 56.1 (52.9–60.1)

Tabla 4

Farmacocinética de los factores de coagulación tras una sola perfusión de Beriplex®

16

• La recuperación in vivo media del factor IX fue de 1,57%/UI/kg y la de los otros tres factores fue de >2%/UI/kg.

3.4 Resultados clave de seguridad

• No se informó de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en ningún voluntario.

• Se observaron incrementos transitorios en concentraciones de plasma de los marcadores de trombogenicidad F1+2, pero las concentraciones de dímeros D permanecieron invariables y no se encontraron síntomas clínicos de trombosis a pesar de los niveles superiores a lo normal de factores de coagulación (fi gura 4).

• No se encontraron síntomas que indicaran exposición a virus durante las 12 semanas de seguimiento.

3.5 Conclusiones

Beriplex® produjo incrementos rápidos y sostenidos de factores de coagulación y proteínas anticoagulantes sin dar síntomas de trombosis o transmisión de virus. El estudio demostró que Beriplex® se puede inyectar con seguridad y relativa rapidez a

• Este estudio único de farmacocinética y seguridad en voluntarios sanos demostró que Beriplex® (Ostermann 2007):

° Produjo incrementos rápidos de concentraciones en plasma de los cuatro factores de coagulación dependientes de la vitamina K y de las proteínas tromboinhibidoras C y S.

° Incrementó sustancialmente las concentraciones de factores de coagulación en cinco minutos.

° Se podía administrar a una tasa rápida de 8 mL/min

° Era seguro y bien tolerado.


Figura 4

Niveles en plasma de factores de coagulacion tras una sola infusion de Beriplex®

TiempoMinutos Horas

5Pre 10 30 60 2 6 12 1824 48 7296 144

Fact

or X

(%)

IV C

CP

Fact

or V

II (%

)Fa

ctor

II (%

)Fa

ctor

IX (%

)

300

200

100

300

200

100

300

200

100

300

200

100

Factor IX

Factor II

Factor VII

Factor X

una tasa media de 7,9 mL/min (196,4 UI/min) durante un periodo medio de 18,9 minutos.


Corrección del RNI en función de la dosis de Beriplex®

25 UI/kg (n = 20)35 UI/kg (n = 12)50 UI/kg (n = 10)

RN

I

Línea basal 120 min20 min 60 min

13

11

9

7

5

3

1

4.1 Introducción

La seguridad y tolerabilidad de Beriplex®, establecidas gracias a una investigación rigurosa, se han probado en una amplia experiencia de primera mano en pacientes. Se han hecho cuatro estudios prospectivos de importancia hasta ahora: tres de ellos evaluaron la efi cacia y seguridad de Beriplex® en pacientes tratados con warfarina que necesitaron RTAO de urgencia a causa de sangrado agudo o necesidad de cirugía urgente (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2007); el otro estudio evaluó Beriplex® para RTAO de urgencia inducida por el anticoagulante de cumarina de efecto prolongado fenprocumon (Lorenz 2007).

4.2 Estudios prospectivos de Beriplex® en la reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO) de urgencias.

Preston (2002) estudió 42 pacientes (70 años de mediana de edad; entre 26 y 83 años) que necesitaron RTAO. Las indicaciones clínicas para la reversión fueron: hemorragia gastrointestinal (17), lesión postcraneal (5), hematoma subdural (5), hemorragia espontánea variada (5), cirugía de urgencia (5), post-trauma (2) causas varias (3), pancreatitis aguda (1) y hemorragia abdominal aguda y sospechas de hemorragia intracraneal (1) (Preston 2001). Todos los pacientes recibieron una dosis de Beriplex® determinada según el RNI de pretratamiento (2,0–3,9 = 25 UI/kg; 4,0–6,0 = 35 UI/kg; >6,0 = 50 UI/kg). Se administró vitamina K (2–5 mg) por vía intravenosa simultáneamente. Se tomaron muestras de sangre antes del tratamiento y a los 20, 60 y 120 minutos tras el tratamiento para determinar el RNI, las

Beriplex®: estudios prospectivos—reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO) en urgencias

concentraciones de factores del complejo de la protrombina, las concentraciones de proteína C, la tasa de trombina, las concentraciones de dímeros D, el recuento de plaquetas y los niveles de antitrombina y fi brinógeno.

Los resultados claves sobre la seguridad del estudio de Preston fueron:

• Se logró una reducción rápida del RNI de una mediana de 3,98 (2,0–27,6) a la corrección completa del RNI a los veinte minutos del tratamiento con Beriplex® en el 78% de los pacientes (fi gura 5).

• Los niveles de los factores de coagulación del complejo de la protrombina y de proteína C volvieron a los niveles normales a los veinte minutos en el 86% (36/42) de los pacientes.

Beriplex® resultó efi caz en la reversión rápida de los efectos anticoagulantes de la warfarina sin inducir la activación de la coagulación. No se encontraron síntomas clínicos de coagulación intravascular diseminada en ningún paciente ni se

encontraron pruebas de actividad de coagulación en laboratorio.

Evans (2001) estudió 10 pacientes (mediana de edad de 73 años, edades comprendidas entre 39 y 88 años) con sangrado grave y una mediana de RNI >20 como resultados de sobreanticoagulación inducida por warfarina. Las complicaciones del sangrado incluían melena (3), hematuria (2), hematemesis (1), hemoptisis (1), epistaxis (1), sangrado retroperitoneal (1) y hemorragia pulmonar (1). Todos los pacientes recibieron 30 UI/kg de Beriplex® por perfusión intravenosa durante entre 10 y 15 minutos. También se les suministró vitamina K (5 mg) por vía intravenosa. Se tomaron muestras de sangre antes del tratamiento y a los 30 minutos, entre 6 y 8 horas, 24 horas y 48 horas tras el tratamiento. Se evaluó la efi cacia según la respuesta clínica (cese del sangrado), niveles en sangre de factores de coagulación y RNI. También se analizaron los recuentos en sangre, niveles de alanina transaminasa y el potencial de trombina endógena.

Sección 4

Figura 5

18

Mediana de niveles de factores de coagulacion y RNI tras el tratamiento con Beriplex®

Niv

eles

de

fact

ore

s (U

I/dL)

140

120

100

40

00 0.5 6–8 24 48

Tiempo (en horas)

RN

I

20

80

60

21

9

1

5

17

13

IX

II

X

VII

RNI

Los resultados clave sobre la efi cacia del estudio de Evans fueron:

• Todos los pacientes mostraron una respuesta clínica satisfactoria con el cese inmediato del sangrado.

• No se produjeron nuevos sangrados una vez administrado el tratamiento.

• La mediana del RNI se redujo de >20 a 1,1 en 30 minutos (fi gura 6).

• Los niveles de potencial de trombina endógena (mediana de 151 nmol/mL) se normalizaron en el 57% de los pacientes y no se encontraron indicios de hipercoagulabilidad.

No se informó de complicaciones tromboembólicas ni otras reacciones adversas en este estudio.

Lorenz (2007) estudió pacientes adultos (N=8, mediana de edad 75,1 ± 9,9 años) con defectos de coagulación de la sangre inducidos por fenprocumon que necesitaban reversión urgente de la anticoagulación: 7 pacientes necesitaban procedimientos invasivos urgentes y un paciente estaba sufriendo un sangrado intracraneal. Todos los pacientes recibieron una o más infusiones de Beriplex®; se determinó la dosifi cación según gravedad de la defi ciencia de coagulación, la cuantía y localización del sangrado y la situación clínica. El tiempo de Quick objetivo era del 100% en los pacientes de mayor riesgo y de 40% a 50% en los de menor riesgo. Se tomaron muestras de sangre antes del tratamiento y a los 10, 30 y 60 minutos tras la perfusión para evaluar los cambios en tiempos de Quick, el tiempo

de tromboplastina parcial activado, los factores II, VII, IX, X y la proteína C.

Los resultados clave sobre la efi cacia del estudio de Lorenz fueron:

• 6 de los 8 pacientes recibieron un solo ciclo de tratamiento con Beriplex® y 2 de los 8 recibieron dos ciclos.

• Se les inyectó una mediana de dosis de 3600 UI de Beriplex® en una mediana de tiempo de 6 minutos a una tasa de perfusión de 17 mL/min.

• Beriplex® redujo rápidamente los RNI de una mediana de valores pretratamiento de 3,4 a ≤1,3 en 7 de 8 pacientes y a 1,4 en un paciente en sólo 10 minutos.

• Beriplex® produjo un incremento estadísticamente signifi cativo del 57% en tiempos de Quick desde una mediana de pretratamiento del 27%

Figura 6


(15%) a un mediana de valor pico del 84% (12%) tras la primera perfusión. Se informó de una mediana de disminución de 31 segundos del tiempo de tromboplastina parcial activado.

• El tiempo de Quick pico tras la perfusión fue ≥60% en todos los pacientes y ≥75% en 7 de los 8 pacientes.

• También se observaron incrementos rápidos y signifi cativos de todos los factores de coagulación después de la primera perfusión de Beriplex®.

• La califi cación del investigador en cuanto a efi cacia clínica fue «muy buena» (la califi cación más alta) en

7 pacientes y «satisfactoria» en un paciente.

• Todos los procedimientos quirúrgicos se realizaron con éxito con la cobertura hemostática adecuada.

En este estudio no se encontraron reacciones tromboembólicas, coagulopatía de consumo, reacciones alérgicas o anafi lácticas ni otras reacciones adversas, a pesar de usar una mayor dosifi cación y tasa de perfusión de Beriplex® que en estudios previos. No se encontraron incrementos signifi cativos de monómeros de fi brina, dímeros D o TAT, ni disminución de recuento de plaquetas. Tampoco se encontraron indicios de exposición a

virus según las pruebas de marcadores virológicos (VIH-1, VIH-2, VHA, VHC, anti-HBs, anti-HBc, HBsAg) antes del tratamiento ni a los 6 meses.

Este estudio demostró que Beriplex® revierte rápida, segura y efi cazmente la anticoagulación inducida por fenprocumon en pacientes con sangrados activos o en pacientes que necesitan procedimientos invasivos urgentes. Los autores recomendaron a todos los hospitales con programas de tratamiento con anticoagulantes orales (TAO) que mantuviesen un inventario constante de un concentrado de complejo de protrombina como Beriplex®

• Varios ensayos clínicos han mostrado de forma consistente que Beriplex® revierte segura y rápidamente el RNI y controla el sangrado (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2007, Lorenz 2007).

• Los estudios prospectivos y las auditorias clínicas han demostrado que, cuando se usa para la reversión rápida de la anticoagulación oral, Beriplex® (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2007, Lorenz 2007):

° Normaliza el RNI en 10 minutos. ° Es efi caz con una sola perfusión en la mayoría de los pacientes. ° Puede corregir la sobreanticoagulación para mantener al paciente en condiciones seguras

durante procedimientos quirúrgicos de urgencia. ° Es cómodo y fácil de usar.

• En los ensayos clínicos, Beriplex® se relacionó con (Evans 2001, Preston 2002, Pabinger 2007, Lorenz 2007):

° Ausencia de reacciones alérgica o anafi lácticas.

° Pocos indicios de complicaciones tromboembólicas clínicamente evidentes.

° Ausencia de indicios de transmisión de virus durante el seguimiento de 6 meses tras el tratamiento.


20

UI/m

L

1.40

1.20

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00

1.00

Antes 30’ 1h 3h 6h 12h 24h 48h

Factor IIFactor VIIFactor IXFactor X Proteína CProteína S

Niveles en plasma de factores de coagulación y marcadores de trombogenicidad

5.1 Introducción

El tratamiento con concentrado de complejo de protrombina es un recurso para el control de hemorragias rápido y efi caz para situaciones que precisan una reversión de la anticoagulación urgente. Se realizó un ensayo clínico de fase III para determinar la efi cacia y seguridad de Beriplex® en pacientes tratados con anticoagulantes orales con un RNI >2 que necesitaban o bien cirugía de urgencia o intervenciones invasivas urgentes para fi nes diagnósticos, o bien normalización del RNI tras un sangrado agudo.

5.2 Diseño del estudio

En este estudio realizado en varios centros, se trató a 43 adultos (mediana de edad 70 años, entre 22 y 85 años) con Beriplex® por sangrado agudo (17 pacientes) o por intervención quirúrgica de urgencia (26 pacientes) (Pabinger 2008). La dosifi cación de Beriplex® se determinó según el RNI pretratamiento (2,0–3,9 = 25 UI/kg; 4,0–6,0 = 35 UI/kg; >6,0 = 50 UI/kg). El tratamiento se inyectó rápidamente —hasta un máximo recomendado de 210 UI/min— y la mayoría de los pacientes recibieron simultáneamente vitamina K por vía intravenosa. El punto fi nal principal del estudio fue el porcentaje de pacientes

que lograban un RNI ≤1,3.

Los resultados clave sobre la efi cacia de este estudio fueron:

• El RNI descendió rápidamente al nivel objetivo (≤1,3) en 40 de los 43 pacientes (93%) en 30 minutos (primer muestreo; fi gura 7). Los tres pacientes restantes lograron un RNI de 1,4.

• En todos los tiempos de muestreo desde la perfusión a 48 horas después,

Resultados de un ensayo clínico prospectivo de fase III realizado en varios países para evaluar Beriplex® como tratamiento para la reversión del tratamiento con anticoagulantes orales (RTAO) en urgencias.

Sección 5

Figura 8

Figura 7

RN

I (1)

10

9

8

5

4

1

0

7

6

3

2

25 UI/kg (RNI = 2 - <4)35 UI/kg (RNI = 4 - 6)50 UI/kg (RNI = >6)

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

Corrección del RNI en función de una dosis de Beriplex®

Tiempo tras la perfusión (en horas)

Preperfusión

Punto final primario: respuesta RNICurso de RNI (media ± SD)

RNI medio 1,18 en 30 minutos40 pacientes: RNI 1,3.(93%);

3 pacientes: RNI 1,4.(7%)≤


la mediana del RNI permaneció entre 1,2 y 1,3.

• Beriplex® resultó clínicamente efi caz en el 98% de los pacientes (y fue califi cado como muy bueno o satisfactorio por los investigadores).

• Los niveles en plasma de los factores de coagulación II, VII, IX, X y de la proteínas tromboinhibidoras C y S aumentaron rápidamente y se mantuvieron elevadas durante al menos 48 horas (fi gura 8).

• Los marcadores de trombogenicidad mostraron un incremento inmediato, aunque transitorio (disminuyó a las 6 horas) y los niveles circulatorios se mantuvieron estables a partir de entonces.

• Los pacientes de este estudio toleraron bien el Beriplex®, a pesar de la tasa de perfusión rápida (mediana de dosifi cación total: 2600 UI; mediana de velocidad de administración: 1000 UI/ min; mediana de tiempo de perfusión: 12 min).

Los resultados clave de seguridad de este estudio fueron los siguientes:

Se dieron reacciones adversas en 25 pacientes (58%), entre ellas dos complicaciones tromboembólicas. Se contabilizaron 8 reacciones adversas graves en 6 pacientes y 5 pacientes murieron en el curso del estudio: se estimó que 4 de las muertes no estuvieron relacionadas con la administración del concentrado de complejo de protrombina. Durante el seguimiento de seguridad, 2 pacientes murieron en ≤1 mes tras la inclusión y otros 2 murieron debido a una enfermedad subyacente (sangrado subdural traumático y empiema infeccioso). La única reacción adversa grave posiblemente relacionada se dio en un paciente con una posible reacción tromboembólica que murió a los 4 días de recibir medicación. Los dos pacientes con reacciones tromboembólicas tenían varios factores de riesgo. Un paciente con 2 posibles embolismos arteriales sobrevivió; se estimó que los embolismos no estaban relacionados con el tratamiento. Después

de la perfusión inicial de concentrado de complejo de protrombina, el RNI de este paciente disminuyó de 3,1 a 1,3. Sin embargo el RNI volvió a aumentar a 2,2 tras 48 horas. La otra complicación tromboembólica, dolor y edema en la zona media de la pierna en un paciente con un historial de trombosis venosa profunda, se clasifi có como no relacionado con la administración del concentrado de complejo de protrombina y se resolvió sin secuelas sólo con la aplicación de vendajes compresivos. No se observó ninguna transmisión de virus probada en los 3 meses de seguimiento.

Enfermedades concomitantes:

Las enfermedades concomitantes de las que se informó con más frecuencia en la muestra de pacientes fueron: hipertensión (29), enfermedad isquémica del miocardio/ diabetes mellitus (10/ 10), fallo renal (9), fi brilación atrial (8) y enfermedad arterial periférica oclusiva/ fallo cardíaco (6/ 6).

• Este estudio prospectivo sobre la terapia anticoagulante oral en pacientes tratados con warfarina y otras dos cumarinas de uso común muestra una normalización sostenida del RNI y un incremento de los factores de coagulación y las proteínas anticoagulantes C y S tras la perfusión de un concentrado de complejo de protrombina (Pabinger 2008).

• Beriplex® se pudo preparar y administrar rápidamente, con lo que se aseguró un control rápido de la hemorragia.

• Se categorizó una reacción adversa como posiblemente relacionada con la administración del concentrado de complejo de protrombina, mientras que se juzgó que el resto de reacciones adversas no estaban relacionadas.


22

6.1 Introducción

Las células parenquimales del hígado sintetizan la mayoría de los factores que toman parte en los sistemas fi brinolíticos y de la coagulación y, debido a ello, los pacientes con enfermedad hepática con frecuencia desarrollan carencias hemostáticas. La gravedad de las coagulopatías relacionadas con la enfermedad hepática está en correlación directa con la gravedad del daño hepático. Los pacientes con enfermedad hepática crónica o grave tienen tendencia a sangrar de forma espontánea y tienen un riesgo mayor de sangrado perioperativo, incluso en intervenciones relativamente poco importantes.

Los pacientes con enfermedad hepática que necesiten una intervención invasiva urgente o que sufran un episodio de sangrado necesitan una corrección rápida de su defi ciencia hemostática.

6.2 Estudio: Beriplex® en la enfermedad hepática

Beriplex® también se ha estudiado en pacientes con daño hepático que sufrieron un episodio hemorrágico agudo o que necesitaron cirugía de urgencia o un procedimiento diagnóstico invasivo en un estudio prospectivo realizado en varios centros y en 22 pacientes (mediana de edad de 45 años; comprendidos entre 29 y 65 años de edad) con daño hepático grave (mediana de tiempo de Quick: 38,5%) (Lorenz 2003). Las indicaciones del tratamiento hemostático en estos pacientes fueron la necesidad de intervención diagnóstica invasiva (n=16), sagrado agudo (n=3) e intervenciones terapéuticas (n=3). Los pacientes recibieron una o dos infusiones de Beriplex® a una mediana de dosifi cación de 1500 UI para la primera perfusión

(n=22) y 2000 UI para la segunda perfusión (n=5); la mediana de la tasa de perfusión fue de 150 UI/min.

La efi cacia de Beriplex® se determinó midiendo la respuesta y la recuperación in vivo (RIV = 100 x incremento del factor medido/ unidades declaradas de concentrado de complejo de protrombina) de los factores de coagulación II, VII, IX y X sustituidos, proteína C y tiempo de Quick antes del tratamiento y 10, 30 y 60 minutos tras la primera perfusión de Beriplex®. También se supervisó la efi cacia clínica (ausencia o cese del sangrado) (Lorenz 2003).

La seguridad se determinó haciendo un seguimiento de las reacciones adversas, los cambios en el estado serológico de los marcadores víricos (VIH, CAH, VHB, VHC) y los síntomas de reacciones tromboembólicas.

Los resultados clave sobre la efi cacia de Beriplex® de este estudio fueron:

• La efi cacia clínica de Beriplex® fue califi cada como «muy buena» (retorno a hemostasis normal) en el 76% de los pacientes tras la primera perfusión

y en el 60% de los pacientes que necesitaron un segundo tratamiento. La efi cacia se califi có como «satisfactoria» en el 24% de los pacientes.

• Las tasas de respuesta de los factores de coagulación y de recuperación in vivo se alcanzaron entre 10 y 30 minutos (tabla 5).

• El incremento de niveles en plasma de los factores de coagulación II, VII, IX, X y proteína C se mantuvo dentro del intervalo esperado (fi gura 9).

• El tiempo de Quick sufrió un incremento del 36,6% al 70,2% (medianas de valores) a los 10 minutos de la perfusión.

• Se observaron incrementos similares de los parámetros de coagulación tras la segunda perfusión.

• Se observó el cese completo de todos los sangrados gastrointestinales en pacientes sometidos a tratamiento endoscópico y no se volvieron a producir sangrados.

• No se dieron sangrados mayores ni prolongados durante los procedimientos de diagnóstico ni de cirugía.

Sección 6

Beriplex® en pacientes con enfermedad hepática

INR (%)

Respuesta([IU/dL] / [IU/kg])

Factor II 52.6 1.3

Factor VII 49.7 1.2

Factor IX 56.5 1.4

Factor X 56.9 1.4

Proteína C 57.4 1.4

Tabla 5

Tasas de respuesta de los factores de coagulación tras una dosis de Beriplex®


% d

e va

lor

no

rmal

Factor VII

120

100

80

60

40

20

0Factor IX Factor X Proteína C Tiempo

de Quick

Antes del tratamiento con CCP

Incremento máximo

Tasa de respuesta de los factores de coagulación

Medianas de valores de parámetros de coagulación en línea basal y tras el tratamiento con Beriplex®

• Muchas personas con enfermedad hepática necesitan ayuda hemostática urgente para controlar episodios de sangrado o para posibilitar intervenciones quirúrgicas.

• Beriplex® restaura rápidamente los niveles defi cientes de factores de coagulación dependientes de la vitamina K para controlar hemorragias con efi cacia en pacientes con enfermedad hepática (Lorenz 2003)

• Un estudio prospectivo en pacientes con enfermedad hepática grave demostró que Beriplex® (Lorenz 2003):

° Producía una hemostasis rápida y fi able con una sola perfusión en la mayoría de los pacientes.

° Lograba la recuperación de los niveles de factores de coagulación en un intervalo de 10 a 30 minutos.

° Controlaba los episodios de sangrado agudo y evitaba los sangrados durante los procedimientos invasivos.

• En el ensayo clínico en pacientes con enfermedad hepática, Beriplex® no se observaron (Lorenz 2003):

° Ni reacciones adversas importantes, ni anafi laxis, ni reacciones alérgicas. ° Ni Indicios de complicaciones tromboembólicas ° Ni casos probados de transmisión de virus.


Este estudio informó de que Beriplex® era seguro y bien tolerado. Sólo se observó una reacción adversa relacionada con el tratamiento (vómitos), no se encontraron indicios de reacciones tromboembólicas ni cambios en el estado serológico del VIH, VHA, VHB o VHC atribuibles al tratamiento, ni tampoco se observaron indicios de seroconversión a los 6 meses de la última perfusión de Beriplex® (Lorenz 2003).

Los investigadores llegaron a la conclusión de que Beriplex® es un medio efi caz y bien tolerado de corregir las defi ciencias hemostáticas en pacientes con enfermedad hepática grave.

Figura 9

24

7.1 Introducción

El sangrado en pacientes en estado crítico es un problema creciente en medicina clínica debido a que cada vez más pacientes sobreviven traumas extremos, se tratan más pacientes obstétricas de alto riesgo y se realizan intervenciones quirúrgicas más agresivas en cánceres y enfermedades cardiovasculares. Los fl uidos cristaloides y coloides por vía intravenosa mantienen la normovolemia con efi cacia en pacientes que han sufrido una pérdida masiva de sangre tras un trauma o una intervención quirúrgica; sin embargo, estos fl uidos diluyen las concentraciones de los factores de coagulación y también pueden provocar efectos específi cos en el sistema de coagulación que causen diversas coagulopatías.

El tratamiento actual del sangrado relacionado con coagulopatías se basa en la transfusión de plasma (PFC, SD, o tratado con azul de metileno, 24 horas), plaquetas, concentrados de factores de coagulación (fi brinógeno y concentrados de complejo de protrombina) y, si se encuentra disponible, crioprecipitado. Aparte de sus otros inconvenientes fundamentales (consulte la sección 1), el plasma nunca puede corregir de forma segura y completa las concentraciones

de factores de coagulación críticamente reducidas debido a la baja concentración de factores de coagulación presentes y a sus efectos de aumento de volumen (Stanworth 2004, Chowdhury 2004). Los concentrados de factores de coagulación como el concentrado de fi brinógeno y el concentrado de complejo de protrombina se recomiendan generalmente además del plasma en pacientes con coagulopatías por dilución (Lynn 2002, Fries 2006, Spahn & Rossaint 2005); sin embargo, la mayoría de los concentrados de complejo de protrombina no han sido bien estudiados en este contexto.

7.2 Estudio: Beriplex® en pacientes en estado crítico

Staudinger (1999) estudió 16 pacientes críticamente enfermos (mediana de edad de 57 años, comprendidos entre los 23 y los 67 años de edad) ingresados en una unidad de cuidados intensivos. La mayoría de ellos estaban sufriendo un sangrado agudo potencialmente mortal y todos ellos tenían una tasa de protrombina <50% de la normal y estaban recibiendo fl uidos cristaloides y transfusiones de hematíes. Se administró a los pacientes una dosis fi ja de 2000 unidades de factor IX (mediana de 30 UI/kg) de Beriplex® por vía intravenosa y se les tomaron muestras de sangre

Sección 7

Beriplex® – sangrado en pacientes en estado crítico

• El tratamiento actual de la coagulopatía en pacientes críticamente enfermos incluye la transfusión de plasma (PFC, SD, o tratado con azul de metileno, 24 horas), plaquetas, concentrados de complejo de protrombina y crioprecipitado (Lynn 2002, Fries 2006, Spahn & Rossaint 2005).

• Los casos prácticos en el tratamiento de la coagulopatía en pacientes críticamente enfermos (Staudinger 1999) han demostrado que Beriplex®:

° Ayuda a poner el sangrado potencialmente mortal bajo control, incluso cuando otras estrategias han fallado.

° Normaliza rápidamente la tasa de protrombina y los niveles en sangre de los factores de coagulación.

° Permite realizar procedimientos invasivos sin complicaciones de sangrado.


inmediatamente después (1 hora) y 3 horas y 24 horas más tarde.

Los resultados clave de efi cacia de este estudio fueron:

• El sangrado cesó en todos los pacientes.

• No se observaron complicaciones de sangrado en los procedimientos invasivos subsecuentes.

• No fueron necesarios más derivados de plasma humano, factores de coagulación o inhibidores de fi brinolisis durante el periodo del estudio.

• La tasa de protrombina y los niveles de factores II, VII, IX, X y proteína C se normalizaron rápidamente.

• La tasa de protrombina se incrementó de una mediana de 46% a 77% de la normal y permanecía normal 3 horas más tarde.

No se observaron complicaciones tromboembólicas clínicamente obvias en este estudio y no se encontró evidencia bioquímica de inducción de coagulación intravascular diseminada. Los investigadores llegaron a la conclusión de que Beriplex® era una terapia efi caz en pacientes críticamente enfermos que necesiten la reposición de factores de coagulación dependientes de la vitamina K.


8.1 Introducción

Beriplex® es una excelente opción de concentrado de complejo de protrombina para usar en sangrados de urgencias cuando los pacientes necesitan una respuesta rápida. Los estudios prospectivos y las auditorías de práctica clínica demuestran que Beriplex® restaura rápidamente la actividad de coagulación normal, controla efi cazmente las hemorragias y aporta sufi ciente apoyo hemostático para posibilitar que la mayoría de los procedimientos quirúrgicos o diagnósticos invasivos se puedan realizar con éxito. En lo que respecta a seguridad, Beriplex® tiene un riesgo bajo de complicaciones tromboembólicas y no se ha probado ningún caso de transmisión de virus en ninguno de los estudios publicados. Además, Beriplex® es fácil de conservar (a temperatura ambiente) y rápido y fácil de reconstituir y administrar.

8.2 Indicaciones clínicas

La seguridad y efi cacia de Beriplex® se han evaluado en varios ensayos clínicos prospectivos y se recomienda ahora para el tratamiento y la profi laxis perioperativa del sangrado relacionado con defi ciencias adquiridas de los factores de coagulación del complejo de la protrombina, lo que incluye a pacientes que necesiten una reversión urgente del tratamiento con anticoagulantes orales (como la warfarina) o en casos de sobredosis de antagonistas de la vitamina K, cuando se necesite una corrección rápida de la defi ciencia: pacientes con enfermedad hepática y coagulopatía, y coagulación de plasma en pacientes críticamente enfermos.

Beriplex® también está indicado para el tratamiento y la profi laxis perioperativa del

El uso de Beriplex® en la práctica clínica

sangrado relacionado con defi ciencias congénitas de cualquiera de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K cuando no se disponga de productos de factores de coagulación específi cos purifi cados

8.3 Dosifi cación y administración de Beriplex®

La dosifi cación de Beriplex® en RTAO se basa en RNI previo al tratamiento y el RNI fi jado como objetivo. En una urgencia, cuando se sepa que un paciente tiene una defi ciencia de complejo de protrombina (por ejemplo, un paciente que tome anticoagulantes de cumarina) y el sangrado sea grave, la perfusión inicial de Beriplex® se puede administrar antes de calcular el RNI objetivo.

Para la defi ciencia de coagulación adquirida debida a anticoagulantes de cumarina, la dosifi cación y la duración de la terapia depende de la gravedad del trastorno de la coagulación, de la localización y la extensión de la hemorragia y del estado clínico y peso del paciente. Por regla general, 1 UI por kg de peso corporal eleva la tasa de protrombina aproximadamente un 1%.

En el estudio de Pabinger (2008), la dosifi cación de Beriplex® se basó en el RNI pretratamiento (2,0–3,9 = 25 UI/kg; 4,0–6,0 = 35 UI/kg; >6,0 = 50 UI/kg). El tratamiento se inyectó relativamente rápido —a un máximo de 210 UI/min— y la mayoría de los pacientes recibieron vitamina K por vía intravenosa simultáneamente.

Beriplex® se suministra con el cómodo Mix2Vial™ y se conserva a temperatura

ambiente para una preparación rápida y cómoda. Se reconstituye rápidamente y su velocidad de perfusión máxima recomendada es de 210 UI/min (que corresponden a 8,4 mL/min) y la administración intravenosa signifi ca que la preparación está disponible inmediatamente. La biodisponibilidad de Beriplex® es proporcional a la dosis administrada; sin embargo, en un estudio de fase I, se observó que Beriplex® producía un incremento de factores de coagulación y proteínas anticoagulantes rápido y sostenido en sólo 5 minutos (Ostermann 2007). Consulte el prospecto para informarse sobre caducidad y cómo almacenar el producto.

8.4 Las ventajas de usar Beriplex®

A. Beriplex® es un concentrado con todos los factores de coagulación esenciales que, en una urgencia de sangrado, corrige rápidamente la coagulación para recobrar completamente la hemostasis.

Beriplex® contiene los factores de coagulación dependientes de la vitamina K esenciales (factores II, VII, IX y X) más las proteínas inhibidoras antitrombóticas (proteínas C y S). La proporción equilibrada de factores en Beriplex® signifi ca que el paciente puede estar seguro de que recibe la cantidad adecuada de factores para corregir con seguridad y rapidez su defi ciencia de coagulación.

La naturaleza concentrada de Beriplex® signifi ca que los factores de coagulación se pueden administrar en un volumen reducido que permite una perfusión

Sección 8

26

rápida y una recuperación pronta y completa de la hemostasis. Otras terapias de tratamiento como el plasma fresco congelado precisan la administración de un gran número de unidades de plasma humano que ponen al paciente en riesgo de sobrecarga de fl uidos.

B. Beriplex® resulta más efi ciente que el plasma humano y confi ere ventajas prácticas y hemostáticas para corregir rápidamente la coagulación desde el momento del diagnóstico.

Beriplex® está listo para usar en cuestión de minutos; es más fácil de preparar y más rápido de inyectar que el plasma humano.

Cuando el sangrado es grave y el tiempo es un factor crítico, Beriplex® se puede preparar e inyectar sin necesidad de hacer pruebas de grupo sanguíneo, sin tener que transportarlo y sin descongelar; además se puede inyectar en minutos, en lugar de horas.

Como concentrado equilibrado de factores de coagulación, Beriplex® también resulta más efi ciente que el plasma humano, que debido a los limites del volumen que se puede inyectar, ha demostrado que produce una reversión de la anticoagulación incompleta ya que los niveles de factores de coagulación administrados resultan insufi cientes

(Makris 1997, Hanley 2004). Además, hay menos complicaciones con Beriplex® que con el plasma humano; el alto nivel de pureza de Beriplex® signifi ca que no contiene anticuerpos; y no hay riesgo de daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión.

C. Con Beriplex®, una respuesta rápida permite una corrección de la coagulación en sangrados de urgencias más rápida que la que se logra con plasma humano u otros concentrados de factores de coagulación.

Aunque una vez se han inyectado totalmente, las terapias de reposición de factores de coagulación funcionan igualmente rápido, la diferencia estriba en la rapidez y comodidad con la que se preparan y administran; escoger un producto que se prepara y administra más rápido permite obtener una respuesta más adecuada.

Además de la sencillez de su preparación, Beriplex® tiene la tasa de perfusión máxima recomendada más rápida de todos los concentrados de complejo de protrombina, a 210 UI/min (que corresponden a 8,4 mL/min). Es la tasa más rápida de todos los productos disponibles hoy día y permite la corrección de la coagulación en sólo cuestión de minutos.

D. La seguridad y tolerabilidad de Beriplex® se ha logrado gracias a un proceso de fabricación riguroso y se ha demostrado en una amplia experiencia de primera mano en pacientes.

Para reducir la posible carga viral, Beriplex® sólo contiene plasma extraído de donantes analizados y recogido en instalaciones propiedad de la empresa auditadas por las autoridades competentes. Después pasa dos procesos de eliminación de virus de gran efi cacia: pasteurización y nanofi ltrado.

Beriplex® cuenta con más de 20 años* de experiencia en uso clínico en varios países. Durante todo este tiempo, se han seguido recogiendo datos completos sobre el rendimiento del producto y como resultado, el perfi l de tolerabilidad y seguridad de Beriplex® ha quedado repetidamente demostrado.

*Incluyendo el producto precedente Beriplex® HS.


Mix2VialTM – sistema de transferencia sin aguja

Mix2VialTM: Rapidez, sencillez, seguridad

1.Fije los adaptadores

sobre los viales.

2.El disolvente se transfi ere

automáticamente.

3.Pase el producto

a la jeringa.

• Reconstitución rápida

• El fi ltro integral garantiza una transferencia aséptica

• Mix2VialTM minimiza el riesgo de lesiones causadas por agujas

Las lesiones causadas por agujas han sido la fuente

más frecuente de exposición a virus20

Beriplex® - reconstitución sencilla con el sistema de transferencia sin aguja Mix2Vial™

Adaptador para el disolvente (agua para inyección(azul)

Filtro integrado (blanco)

Adaptador para el liofi lizado(transparente)

28

Aguilar M, Hart R, Kase CS, et al. Treatment of warfarin associated intracerebral hemorrhage: Literature review and expert opinion. Mayo Clinic Proc. 2007;82:82-92.

Ansell J, Hirsch J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:204S-233S.

Baglin TP. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation, 3rd edition. Br J Haematol. 1998;101:374-387.

Baglin TP, Keeling DM, Watson HG, for the British Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): 3rd edition – 2005 update. Br J Haematol. 2005;132:277-285.

Beriplex® Summary of Product Characteristics. CSL Behring. 15 agosto 2006.

Boulis NM, Bobek MP, Schmaier A, Hoff JT. Use of factor IX complex in warfarin-related intracranial hemorrhage. Neurosurgery. 1999; 45:1113-1118.

Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 1995;333:11-17.

Cartmill M, Dolan G, Byrne JL, Byrne PO. Prothrombin complex concentrate for oral anticoagulant reversal in neurosurgical emergencies. Br J Neurosurg. 2000;14:458-461.

Chandra S, Groener A, Feldman F. Effectiveness of alternative treatments for reducing potential viral contaminants from plasma-derived products. Thromb Res. 2002;105:391-400.

Chowdhury P, Saayman AG, Paulus U, Findlay GP, Collins PW. Effi cacy of standard dose and 30 ml/kg fresh frozen plasma in correcting laboratory parameters of haemostasis in critically ill patients. Br J Haematol. 2004;125:69-73.

Dentali F, Ageno W, Crowther M. Treatment of coumarin-associated coagulopathy: a systematic review and proposed treatment algorithms. J Thromb Haemost. 2006;4:1853-1863.

Evans G, Luddington R, Baglin T. Beriplex reverses severe warfarin-induced overanticoagulation immediately and completely in patients presenting with major bleeding. Br J Haematol. 2001;115:998-1001.

Fanikos J, Grasso-Correnti N, Shah R, Kucher N, Goldhaber SZ. Major bleeding complications in a specialized anticoagulation service. Am J Cardiol. 2005;96:595-598.

Fredriksson K, Norrving B, Stromblad LG. Emergency reversal of anticoagulation after intracerebral hemorrhage. Stroke. 1992;23:972-977. Fries D, Haas T, Klingler A, et al. Effi cacy of fi brinogen and prothrombin complex concentrate used to reverse dilutional coagulopathy— a porcine model. Br J Anaesth. 2006;97:460-467.

Goldstein J, Thomas S, Rontino V, et al. Timing of fresh frozen plasma administration and rapid correction of coagulopathy in warfarin related intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006;37:151-155.

Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol. 2004;57:1132-1139

Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1633-1652.

Huttner H, Schellinger PD, Hartmann U, et al. Hematoma growth and outcome in treated neurocritical care patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulant therapy. Stroke. 2006;37:1465-1470.

Khan H, Belsher J, Yilmaz M, et al. Fresh-frozen plasma and platelet transfusions are associated with development of acute lung injury in critically ill medical patients. Chest. 2007;131:1308-1314.

Koo S, Kucher N, Nguyen PL, Fanikos J, Marks PW, Goldhaber SZ. The effect of excessive anticoagulation on mortality and morbidity in hospitalized patients with anticoagulant-related major hemorrhage. Arch Intern Med. 2004;164:1557-1560.

Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med. 1993;95:315–328.

Lankiewicz MW, Hays J, Friedman KD, Tinkoff G, Blatt PM. Urgent reversal of warfarin with prothrombin complex concentrate. J Thromb Haemost. 2006;4:967-970.

Referencias

Sección 10


Leissinger CA, Blatt PM, Hoots WK, et al. Role of prothrombin complex concentrates in reversing warfarin anticoagulation. A review of the literature. Am J Med. E pub 2007.

Lorenz R, Kienast J, Otto U, et al. Effi cacy and safety of a prothrombin complex concentrate with two virus-inactivation steps in patients with severe liver damage. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:15-20.

Lorenz R, Kienast J, Otto U, et al. Successful emergency reversal of phenprocoumon anticoagulation with prothrombin complex concentrate: a prospective clinical study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2007;18:565-570.

Lynn M, Jeroukhimov I, Klein Y, Martinowitz U. Updates in the management of severe coagulopathy in trauma patients. Intensive Care Med. 2002;28(Suppl 2):S241-S247.

Makris M, Greaves M, Phillips WS, et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative effi cacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost. 1997;77:477-480.

Makris M, Watson HG. The management of coumarin-induced over-anticoagulation. Br J Haematol. 2001;114:271-280.

Makris M. Optimisation of the prothrombin complex concentrate dose for warfarin reversal. Thromb Res. 2005;115:451-453.

Mannucci PM, Franchi F, Dioguardi N. Correction of abnormal coagulation in chronic liver disease by combined use of fresh-frozen plasma and prothrombin complex concentrates. Lancet. 1976;2:542-545.

Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48.

Nitu IC, Perry DJ, Lee CA. Clinical experience with the use of clotting factor concentrates in oral anticoagulation reversal. Clin Lab Haematol. 1998;20:363-367.

Nowak T, Neidrig M, Bernhardt D, Hilfenhaus J. Inactivation of HIV, HBV, HCV related viruses and other viruses in human plasma derivatives by pasteurisation. Dev Biol Stand. 1993;81:169-176.

Nowak T, Schäfer W, Gröner A. Effective pathogen reduction for a plasma-derived prothrombin complex concentrate through multiple dedicated measures. J Thromb Haemost. 2007;5(Suppl 2) P-M-100 (presentación en póster en el XXI Congreso ISTH, 6-12 julio, 2007, Ginebra, Suiza).

Ostermann H, Haertel S, Knaub S, et al. Pharmacokinetics of Beriplex prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. Thromb Haemost. Pendiente de publicación.

Pabinger I, Brenner B, Kalina U, et al, for the Beriplex® Anticoagulation Reversal Study Group. Prothrombin complex concentrate (Beriplex®) for emergency anticoagulation reversal: A prospective multinational clinical trial. 2008. J Thromb Haemost. Pendiente de publicación.

Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet. 1996;348:423-428.

Pindur G, Morsdorf S, Schenk JF, Krischek B, Heinrich W, Wenzel E. The overdosed patient and bleedings with oral anticoagulation. Semin Thromb Haemost. 1999;25:85-88.

Preston RD, Laidlaw ST, Sampson B, Kitchen S. Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): effi cacy and safety in 42 patients. Br J Haematol. 2002;116:619-624.

Schreiber GB, Busch MP, Kleinman SH, Korelitz JJ, for the Retrovirus Epidemiology Donor Study. The risk of transfusion-transmitted viral infections. N Engl J Med. 1996;334:1685-1690.

Schulman S, Bijsterveld N. Anticoagulants and their reversal. Transfusion Medicine Review. 21;2007:37-46.

Sonntag J, Stiller B, Walka MM, Maier RF. Anaphylatoxins in fresh-frozen plasma. Transfusion. 1997;37:798-803.

Spahn DR, Rossaint R. Coagulopathy and blood component transfusion in trauma. Br J Anaesth. 2005;95:130-139.

Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, McClelland DB, Murphy MF. Is fresh frozen plasma clinically effective? A systematic review of randomized controlled trials. Br J Haematol. 2004;126:139-152.

Staudinger T, Frass M, Rintelen C, et al. Infl uence of prothrombin complex concentrates on plasma coagulation in critically ill patients. Intensive Care Med. 1999;25:1105-1110.

30

Steiner T, Rosand J, Diringer M, et al. Intracerebral hemorrhage associated with anticoagulant therapy. Stroke. 2006;37:256-262.

Van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch Intern Med. 1993;153:1557-1562.

Weimer T, Streichert S, Watson C, Gröner A. High-titer screening PCR: a successful strategy for reducing the parvovirus B19 load in plasma pools for fractionation. Transfusion. 2001;41:1500-1504.

Yasaka M, Sakata T, Naritomi H, Minematsu K. Optimal dose of prothrombin complex concentrate for acute reversal of oral anticoagulation. Thromb Res. 2005;115:455-459.


CSL Behring GmbHP.O. Box 1230

35002 Marburg, GermanyPhone: +49 6421 39 12Fax: +49 6421 39 4146

www.CSLBehring.com

110124 E 0801 FCB/PC Mix2Vial™ is a trademark of Medimop Medical Projects Ltd.

Documents

Beriplex Monografía de producto - CSL Behring Home Page Beriplex.pdf · Para los que hayan tomado ... Los anticoagulantes orales de cumarina, ... el fenprocumon y el acenocumarol,