Mừng XuânMừng Xuân

513 59 0866 - 7861

1

2019

BỘ Y TẾ XUẤT BẢN

Địa chỉ Tòa soạn: 138A Giảng Võ - Quận Ba Đình - Hà Nội

Tel: 0243.8461430 - 0243.7368367

TẠP CHÍ DƯỢC HỌCISSN 0866 - 7861

01/2019 (Số 513 NĂM 59)

MỤC LỤCNGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT

● LÊ MINH TRÍ, TRẦN THÀNH ĐẠO, VŨ TIẾN DŨNG, THÁI KHẮC MINH: Nghiên cứu xây dựng mô hình 2D-QSAR dự đoán hoạt tính chống oxy hóa của các dẫn chất flavonoid và ứng dụng trên nhóm dẫn chất chalcon 3

● BÙI THỊ NGỌC THỰC, BÙI THỊ THU UYÊN, NGUYỄN HOÀNG ANH B, TRẦN NHÂN THẮNG, CẨN TUYẾT NGA, NGUYỄN THU MINH, DƯƠNG ĐỨC HÙNG, NGUYỄN GIA BÌNH, ĐÀO XUÂN CƠ, NGUYỄN HOÀNG ANH, VŨ ĐÌNH HÒA, NGÔ QUÝ CHÂU: Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012 - 2016 9

● NGUYỄN NGỌC CHIẾN, PHẠM THỊ MAI ANH: Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa tiểu phân niosome tadalafil 13

● TRẦN THỊ MỸ DUNG, BÙI MỸ HẠNH, CHƯƠNG NGỌC NÃI, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Định lượng đồng thời metronidazol và spiramycin I trong huyết tương người bằng LC-MS/MS 17

● NGUYỄN THỊ DUNG, PHẠM THANH HUYỀN, PHAN THỊ NGHĨA, TẠ MẠNH HÙNG: Phân tích atorvastatin và chất chuyển hóa trong huyết tương người bằng phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối với detector khối phổ 22

● LÊ ĐÌNH CHI, ĐÀO DANH SƠN: Xây dựng phương pháp HPLC đơn giản để định lượng cefaclor trong huyết tương hướng tới phục vụ theo dõi điều trị 28

● NGUYỄN NGỌC CHIẾN, LÊ THỊ AN: Ảnh hưởng màng bao tan ở ruột lên khả năng giải phóng dược chất từ viên glipizid giải phóng kéo dài cốt thân nước 31

● NGUYỄN THỊ KIM PHỤNG, NGUYỄN VIẾT KHANG, TÔN NỮ LIÊN HƯƠNG: Hoạt tính độc tế bào của cao thô chiết bằng ethanol một số loài bọt biển ở vùng đảo Phú Quốc (Kiên Giang) 36

● NGUYỄN THỊ HOÀI, TRẦN THỊ THÙY LINH: Nghiên cứu đặc điểm thực vật của cây tốc thằng cáng (Anodendron paniculatum (Roxb.) A. DC.) 38

PHARMACEUTICAL JOURNALISSN 0866 - 7861

01/2019 (No 513 Vol. 59)

CONTENTSRESEARCH - TECHNIQUES

● LÊ MINH TRÍ, TRẦN THÀNH ĐẠO, VŨ TIẾN DŨNG, THÁI KHẮC MINH: Development of a 2D-QSAR model for antioxidant activity of flavonoid compounds and its application to chalcone flavonoids 3

● BÙI THỊ NGỌC THỰC, BÙI THỊ THU UYÊN, NGUYỄN HOÀNG ANH B, TRẦN NHÂN THẮNG, CẨN TUYẾT NGA, NGUYỄN THU MINH, DƯƠNG ĐỨC HÙNG, NGUYỄN GIA BÌNH, ĐÀO XUÂN CƠ, NGUYỄN HOÀNG ANH, VŨ ĐÌNH HÒA, NGÔ QUÝ CHÂU: Actual use of antifungal drugs in the Bach Mai Hospital in 2012 - 2016 9

● NGUYỄN NGỌC CHIẾN, PHẠM THỊ MAI ANH: Formulation of hydrogels for niosome particles of tadalafil 13

● TRẦN THỊ MỸ DUNG, BÙI MỸ HẠNH, CHƯƠNG NGỌC NÃI, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Simultaneous determination of metronidazole and spiramycin I in human plasma by LC-MS/MS 17

● NGUYỄN THỊ DUNG, PHẠM THANH HUYỀN, PHAN THỊ NGHĨA, TẠ MẠNH HÙNG: Analysis of atorvastatin and its active metabolites in human plasma by UPLC-MS/MS 22

● LÊ ĐÌNH CHI, ĐÀO DANH SƠN: Development of an HPLC method for determination of cefaclor in human plasma to monitor the drug use in practical clinical therapy 28

● NGUYỄN NGỌC CHIẾN, LÊ THỊ AN: Influence of the formulated enteric coating membrance on the drug release from sustained-release hydrophilic matrix tablets of glipizide 31

● NGUYỄN THỊ KIM PHỤNG, NGUYỄN VIẾT KHANG, TÔN NỮ LIÊN HƯƠNG: Cytotoxic activity of ethanol extracts of the marine sponges at Phu Quoc island, Kien Giang province 36

● NGUYỄN THỊ HOÀI, TRẦN THỊ THÙY LINH: Botanic characteristics of the plant Anodendron paniculatum (Roxb.) A. DC.) 38

2 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

● LÊ MINH TRÍ, PHẠM NGUYỄN KHẢI HOÀN, NGUYỄN NGỌC LÊ, THÁI KHẮC MINH: Nghiên cứu tìm kiếm các phân tử nhỏ có khả năng ức chế thụ thể interleukin 1 typ 1 43

● TRẦN PHƯƠNG THẢO, CAO VIỆT PHƯƠNG: Tổng hợp và thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư của một số dẫn chất isatin mang khung 2-(3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)acetohydrazid mới 49

● LÊ PHAN THU HÂN, BÙI CHÍ BẢO, TRỊNH THỊ DIỆU THƯỜNG, ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI: Khảo sát độc tính đường uống và tác động giảm đau, kháng viêm trên chuột nhắt của bài thuốc phối hợp một số dược liệu ở tỉnh Sóc Trăng 53

● ĐOÀN XUÂN ĐINH, NGUYỄN MINH DŨNG, NGUYỄN THƯỢNG DONG, PHẠM THỊ NGUYỆT HẰNG, LÊ CẢNH VIỆT CƯỜNG, LÊ THỊ LIÊN, NGUYỄN HẢI ĐOÀN, HOÀNG LÊ TUẤN ANH: Các hợp chất flavon và phenolic phân lập từ phân đoạn ethyl acetat của cây thủy bồn thảo (Sedum sarmentosum Bunge) thu tại Sa Pa 58

● BÙI HỒNG CƯỜNG, PHÙNG HOÀ BÌNH, ĐÀO THỊ VUI, PHÙNG BÁ ĐỨC: Nghiên cứu tác dụng giảm co thắt cơ trơn và chống tiêu chảy của cao đặc phương thuốc Vị tràng an 61

● NGÔ DUY TÚY HÀ, LÊ THỌ TIỂN, TRƯƠNG PHƯƠNG: Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn của các dẫn xuất acyl benzimidazol-2-thion 66

● TRẦN HÙNG SƠN, ĐỖ HỮU XUÂN, NGUYỄN VĂN BẠCH, CAO VĂN ÁNH, HOÀNG MỸ HẠNH, NGUYỄN THỊ THANH PHƯƠNG, ĐÀO VĂN ĐÔN: Nghiên cứu tối ưu hóa phản ứng tạo dẫn chất dansyl trong định lượng S-allyl-L-cystein trong tỏi đen 70

● BÙI MINH HẢI, PHẠM NGỌC TUẤN ANH: Tổng hợp thuốc trị đau thắt ngực ranolazin 73

● NGUYỄN THỊ THANH BÌNH, THIERRY LOMBERGET, ROLAND BARRET: Nghiên cứu tổng hợp một số 2-((3,4,5-trimethoxyphenyl ethynyl heteroaren làm nguyên liệu điều chế các dẫn xuất dị vòng của combretastatin A-4 76

● LÊ MINH TRÍ, PHẠM NGUYỄN KHẢI HOÀN, NGUYỄN NGỌC LÊ, THÁI KHẮC MINH: Study on molecular models to screen for small molecules of potential inhibitory activity on IL-1RI receptor of interleukin-1β (IL-1β) 43

● TRẦN PHƯƠNG THẢO, CAO VIỆT PHƯƠNG: Synthesis and cytotoxicity of some new isatine derivatives of 2-(3-oxo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)acetohydrazide 49

● LÊ PHAN THU HÂN, BÙI CHÍ BẢO, TRỊNH THỊ DIỆU THƯỜNG, ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI: Experimental oral toxicity and analgesic, anti-inflammatory activity in mice of the Soc Trang provincial traditional compound herbal remedy for rheumatoid arthritis 53

● ĐOÀN XUÂN ĐINH, NGUYỄN MINH DŨNG, NGUYỄN THƯỢNG DONG, PHẠM THỊ NGUYỆT HẰNG, LÊ CẢNH VIỆT CƯỜNG, LÊ THỊ LIÊN, NGUYỄN HẢI ĐOÀN, HOÀNG LÊ TUẤN ANH: Flavonoid and phenolic compounds isolated from the ethylacetate extracts of Sedum sarmentosum (Bunge) grown in Sapa (North Vietnam) 58

● BÙI HỒNG CƯỜNG, PHÙNG HOÀ BÌNH, ĐÀO THỊ VUI, PHÙNG BÁ ĐỨC: Experimental effect on smooth muscle contraction and diarrhea in mice of the Vietnamese compound herbal remedy “Vi trang an” 61

● NGÔ DUY TÚY HÀ, LÊ THỌ TIỂN, TRƯƠNG PHƯƠNG: Synthesis and antifugal, antibacterial activity of some acyl benzimidazole-2-thione derivatives 66

● TRẦN HÙNG SƠN, ĐỖ HỮU XUÂN, NGUYỄN VĂN BẠCH, CAO VĂN ÁNH, HOÀNG MỸ HẠNH, NGUYỄN THỊ THANH PHƯƠNG, ĐÀO VĂN ĐÔN: Optimization of the formation of dansyl derivatives in quantitative determination of S-allyl-L-cysteine in black garlic 70

● BÙI MINH HẢI, PHẠM NGỌC TUẤN ANH: Synthesis of ranolazine – an active for angina pectoris pain 73

● NGUYỄN THỊ THANH BÌNH, THIERRY LOMBERGET, ROLAND BARRET: Synthesis of some 2-((3,4,5-trimethoxyphenyl)ethynyl)heteroaren compounds for use as material in preparation of heterocyclic derivatives of combretastatine A-4 76

9TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Tài liệu tham khảo1. Percival M. (1998), “Antioxidants”, Clin. Nutri., Insights,

31, pp. 1-42. Bruce A. B. (1999), Introduction to flavonoids, Harwood

academic publishers, Bengalore, 2, pp. 375-378.3. Farkas O., Jakus J., Héberger K. (2004), “Quantitative

structure – antioxidant activity relationships of flavonoid compounds”, Molecules, 9, pp. 1079-1088

4. Lucic B., Amic D., Trinajstic N. (2008), “Antioxidant QSAR modeling as exemplified on polyphenols”, Methods Mol. Biol., 477, pp. 207-218.

5. Belsare D. P., Pal S. C., Kazi A. A., Kankate R. S., Vanjari S. S. (2010), “Evaluation of antioxidant activity of chalcones and flavonoids”, Inter. J. Chem. Tech. Res., 2(2),

pp. 1080-1089.6. O’Boyle N. M., Banck M., James C. A., Morley C.,

Vandermeersch T., Hutchison G. R. (2011), “Open babel an open chemical toolbox”, J. Cheminform., 3(33), pp. 1-14.

7. Ojha P. K., Mitra I., Das R. N., Roy K. (2011), “Further exploring rm2 metrics for validation of QSPR models”, Chemomet. Intell. Lab. Sys., 107, pp. 194-205

8. Chen C. Y. C. (2011), “TCM database taiwan: The world’s largest traditional chinese medicine database for drug screening in silico”, PLoS ONE, 6(1), pp. 15939.

9. Ngo T. D., Tran T. D., Le M. T., Thai K. M. (2016), “Computational predictive models for P-glycoprotein inhibition of in-house chalcone derivatives and drug-bank compounds”, Mol. Divers., 20, Issue 4, pp. 945–961.

(Ngày nhận bài: 22/10/2018 - Ngày phản biện: 23/11/2018 - Ngày duyệt đăng: 04/01/2019)

Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012 – 2016

Bùi Thị Ngọc Thực1, Bùi Thị Thu Uyên2, Nguyễn Hoàng Anh B2 Trần Nhân Thắng1, Cẩn Tuyết Nga1, Nguyễn Thu Minh1

Dương Đức Hùng1, Nguyễn Gia Bình1, Đào Xuân Cơ1

Nguyễn Hoàng Anh2*, Vũ Đình Hòa2, Ngô Quý Châu1

1Bệnh viện Bạch Mai 2Trung tâm DI và ADR Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội

*E-mail: anh90tk@yahoo.com

SummaryCharacteristics and consumption trends of antifungal agents in Bach Mai Hospital in the period of 2012 - 2016 were

analyzed. Consumption data were obtained from the computerized databases and calculated in defined daily doses (DDD)/1000 patient-days. Average antifungal drug use was 13.00 and higher in the Departments of Infectious Diseases - 158.07, against 121.17 and 78.82 for the Intensive Care Medicine and Hematology, respectively. Prescription of Itraconazole and fluconazole was the most frequent. Intensive care unit and Hematology unit showed an increase in the consumption of antifungal agents. An upward trend was also observed in the consumption of amphotericin B deoxycholate, amphotericin B lipid complex, itraconazole, fluconazole, while caspofulgin and voriconazol started their use in the recent years. That an increase in the consumption of antifungal drugs, and a trend towards the substitution of older agents by other new ones were observed really suggested the need of implementing an antifungal stewardship program in Bach Mai Hospital.

Keywords: Trends, antifungal, consumption, DDD, Bach Mai hospital.Đặt vấn đềNhiễm nấm xâm lấn là một bệnh lý nhiễm trùng

với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong có xu hướng gia tăng do tình trạng sử dụng rộng rãi kháng sinh phổ rộng, liệu pháp ức chế miễn dịch và các thiết bị xâm lấn [1]. Tại Bệnh viện (BV) Bạch Mai, tình trạng nhiễm nấm xâm lấn cũng có xu hướng tăng dần, tỷ lệ nhiễm nấm trên tổng số căn nguyên gây bệnh phân lập được là 7% vào năm 2013 và 10,6% vào năm 2016. Trong đó, Khoa Hồi sức tích cực là đơn vị có tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn cao nhất bệnh viện, với tỷ lệ nhiễm trung bình trong giai đoạn 01/2013 - 06/2017 tại đơn vị là 17,6% [2].

Bên cạnh đó, tình trạng nhiễm nấm xâm lấn thường khó chẩn đoán do không có triệu chứng đặc hiệu và dễ bị nhầm lẫn với các nhiễm trùng khác dẫn đến việc sử dụng thuốc kháng nấm không hợp lý, làm gia tăng chi phí điều trị, tăng nguy cơ gặp độc tính và gây ra tình trạng kháng thuốc [1,3]. Mặc dù thuốc kháng nấm có giá thành khá cao và mức độ tiêu thụ đang tăng lên đáng kể, vấn đề đánh giá tiêu thụ và quản lý sử dụng các thuốc kháng nấm còn chưa được quan tâm đúng mức và chưa có nhiều nghiên cứu được thực hiện tại Việt Nam [3-5]. Trong bối cảnh đó, nghiên cứu này được thực hiện nhằm khảo sát tình trạng tiêu thụ thuốc

10 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

kháng nấm tại BV Bạch Mai trong giai đoạn 2012 –2016, xác định các khoa lâm sàng có mức độ tiêu thụ cao và các thuốc có xu hướng sử dụng tăng, từ đó làm căn cứ cho các hoạt động quản lý thuốc kháng nấm tại Bệnh viện.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứuĐối tượng nghiên cứuSố liệu về tiêu thụ thuốc kháng nấm của bệnh nhân

nội trú và số ngày nằm viện của mỗi đơn vị lâm sàng và toàn BV. trong giai đoạn 2012 – 2016 được trích xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý thuốc của Khoa Dược và phần mềm quản lý bệnh nhân nội trú của Phòng Kế hoạch tổng hợp để thực hiện phân tích đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm.

Phương pháp nghiên cứuNghiên cứu hồi cứu, phân tích định lượng dựa trên

chỉ số DDD (Defined Daily Dose – liều xác định hàng ngày)/1000 ngày nằm viện của các thuốc kháng nấm tại BV. Bạch Mai. Giá trị DDD của các thuốc kháng nấm được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê Dược - Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) với giá trị cụ thể như sau: amphotericin B dạng quy ước: 0,035 g; caspofungin: 0,05 g; fluconazol: 0,2 g; itraconazol: 0,2 g; voriconazol: 0,4 g [6]. Do cơ sở dữ liệu này chưa có giá trị DDD cho amphotericin B dạng phức hợp lipid, vì vậy nhóm nghiên cứu sử dụng liều được chỉ định hàng ngày (Prescibed Daily Dose – PDD) của amphotericin B dạng phức hợp lipid là 0,25 g [7].

Số liều DDD/1000 ngày nằm viện theo từng tháng được sử dụng để đánh giá mức độ và xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm tại các đơn vị lâm sàng và toàn BV. theo từng tháng và được tính theo công thức [8]:

DDD/1000 ngày nằm viện =

Tổng số gram sử dụng x 100

DDD x số ngày nằm viện

Xử lý số liệuSố liệu được xử lý theo phương pháp thống kê y học

bằng phần mềm Microsoft Excel 2013, XLSTAT 2018. Kiểm định Mann – Kendall được sử dụng để phân tích xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm. Xu hướng được kết luận là tăng nếu các chỉ số phân tích S > 0 và p < 0,05; xu hướng được kết luận là giảm nếu S < 0 và p < 0,05; các trường hợp cho kết quả phân tích có p > 0,05 được kết luận là không có xu hướng.

Xu hướng tiêu thụ các hoạt chất kháng nấm trong toàn Bệnh viện được phân tích trong các giai đoạn khác nhau phụ thuộc vào thời gian thuốc sẵn có trong Bệnh viện, cụ thể như sau: thời gian amphotericin B dạng quy ước, itraconazol và fluconazol sẵn có là 01/2012 - 12/2016; caspofungin là 4/2015 - 12/2016; amphotericin B dạng phức hợp lipid là 8/2013 - 12/2016; voriconazol là 9/2016 - 12/2016.

Kết quả nghiên cứuMức độ tiêu thụ thuốc kháng nấm giai đoạn

2012 – 2016Trong giai đoạn 2012 – 2016, thuốc kháng nấm

được sử dụng tại 23/26 đơn vị trong BV. Bạch Mai, mức độ tiêu thụ trung bình toàn Bệnh viện là 13,00 DDD/1000 ngày nằm viện. Tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm của một số khoa lâm sàng chính được trình bày ở hình 1. Trong đó, Khoa Truyền nhiễm, Hồi sức tích cực và Trung tâm Huyết học - Truyền máu là 3 đơn vị sử dụng chủ yếu, mức độ tiêu thụ tương ứng là 158,07; 121,17 và 78,82 DDD/1000 ngày nằm viện. Trung tâm Hô hấp có số liều DDD/1000 ngày nằm viện không cao (7,75) nhưng tổng số liều DDD sử dụng tại đơn vị khá lớn, đứng thứ 4 trong toàn Bệnh viện (tương ứng với 2421,85 liều DDD, chiếm tỷ lệ 2,5%). Về cơ cấu sử dụng thuốc, fluconazol và itraconazol là 2 thuốc chiếm tỷ lệ tiêu thụ lớn trong toàn Bệnh viện. Caspofungin và voriconazol được sử dụng chủ yếu tại Khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm Huyết học-Truyền máu trong khi amphotericin B dạng phức hợp lipid được sử dụng chủ yếu tại Khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm Hô hấp.

Hình 1. Tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm của toàn bệnh viện và một số khoa lâm sàng chính

11TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm giai đoạn 2012 – 2016

Kết quả kiểm định Mann – Kendall về xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm của toàn BV và 4 khoa lâm sàng chính được thể hiện tại hình 2 và bảng 1. Tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm nói chung không thể hiện xu hướng rõ rệt trên quy mô toàn BV, tuy nhiên có tăng tại các Khoa Hồi sức Tích cực và Trung tâm Huyết học-Truyền máu. Đánh giá trên từng thuốc kháng nấm cụ thể cho thấy sử dụng amphotericin B dạng quy ước có xu hướng tăng ở Khoa Truyền nhiễm trong khi amphotericin B dạng phức hợp lipid có xu hướng tăng ở khoa Hồi sức Tích cực và Trung tâm Hô hấp. Tiêu thụ itraconazol tăng ở cả Khoa Truyền nhiễm, Hồi sức tích cực và TT Huyết học - Truyền máu trong khi

tiêu thụ fluconazol giảm rõ rệt ở Khoa Truyền nhiễm và TT Huyết học-Truyền máu. Riêng với voriconazol, thuốc mới được đưa vào sử dụng tại BV từ 09/2016 - 12/2016 nên chưa đủ dữ liệu để kiểm định xu hướng tiêu thụ.

Hình 2. Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấmcủa toàn Bệnh viện và một số khoa phòng chính

Bảng 1. Xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm theo kiểm định Mann - Kendall

Đơn vị lâm sàngKết quả kiểm định Mann Kendall: S (p)

Thuốc kháng nấm (chung)

Amphotericin B dạng quy ước

Amphote ricin B dạng phức hợp lipid Caspofun gin Itraco

nazolFluconazol

Toàn Bệnh viện 278 (0,077)

311 (0,048)

256 (0,001)

-33 (0,328) 712 (< 0,0001) -190

(0,228)

Khoa Truyền nhiễm 88 (0,579)

369 (0,016)

40(0,099) * 342

(0,030)-403

(0,010)

Khoa Hồi sức tích cực 380 (0,016)

-155 (0,129 )

224(0,001)

-19(0,579)

316 (0,044)

136 (0,389)

Trung tâm Huyết học-Truyền máu 678 (< 0,0001) 36 (0,790) * -5

(0,879) 1111 (< 0,0001) -502 (0,001)

Trung tâm hô hấp 77 (0,628)

140 (0,346)

192(0,009) * 74 (0,640) -217

(0,082)* Thuốc không được sử dụng tại Khoa

Nhằm đánh giá sâu hơn diễn biến sử dụng thuốc kháng nấm tại các đơn vị thể hiện xu hướng qua kiểm định Mann – Kendall, hình 3 và hình 4 biểu thị tình hình sử dụng của amphotericin B dạng quy ước, amphotericin B dạng phức hợp lipid, itraconazol và fluconazol theo từng tháng. Theo đó, amphotericin B dạng phức hợp lipid bắt đầu được sử dụng nhiều từ năm 2016 tại cả 3 Khoa Truyền nhiễm, Hồi sức

tích cực, Trung tâm hô hấp, đặc biệt thuốc này có xu hướng dần thay thế cho amphotericin dạng quy ước ở khoa Hồi sức tích cực. Itraconazol được sử dụng nhiều nhất trong năm 2015 và có xu hướng thấp hơn trong năm 2016 ở Khoa Truyền nhiễm và Khoa Hồi sức tích cực trong khi tiêu thụ fluconazol giảm mạnh vào năm 2016 ở 2 Khoa Truyền nhiễm và Trung tâm Huyết học - Truyền máu.

Khoa Truyền nhiễm Khoa Hồi sức tích cực Trung tâm Hô hấpHình 3. Xu hướng sử dụng amphotericin B dạng quy ước (C-AMB) và amphotericin B dạng phức hợp lipid (ABLC)

12 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Bàn luậnMức độ tiêu thụ thuốc kháng nấm trung bình của BV

Bạch Mai trong giai đoạn 2012 – 2016 đạt 13,004 liều DDD/1000 ngày nằm viện, thấp hơn một số BV. khác trên thế giới với khoảng 26,9 liều DDD/1000 ngày nằm viện [9]. Nghiên cứu cũng cho thấy Khoa Truyền nhiễm, Hồi sức tích cực và Trung tâm Huyết học-Truyền máu là các đơn vị sử dụng thuốc kháng nấm nhiều nhất trong Bệnh viện với số liều DDD/1000 ngày nằm viện tương ứng gấp 12,15; 9,32 và 6,06 lần so với mức tiêu thụ trung bình toàn BV. Kết quả này khá phù hợp với tình hình nhiễm nấm xâm lấn tại BV Bạch Mai vì cả 3 khoa trên đều là các đơn vị có tỷ lệ phân lập nấm trên tổng số chủng vi sinh vật gây nhiễm trùng cao nhất [2]. Các nghiên cứu khác trên thế giới cũng ghi nhận Khoa Hồi sức tích cực và khoa Ung thư - Huyết học là những khoa sử dụng thuốc kháng nấm nhiều nhất [4, 5, 9]. Do đó, các chương trình quản lý thuốc kháng nấm nên tập trung ưu tiên tại các khoa này.

Trong số 6 thuốc kháng nấm được sử dụng trong BV, hai thuốc nhóm triazol bao gồm fluconazol và itrazonazol chiếm tỷ trọng vượt trội. Kết quả này khá phù hợp với tình hình nhiễm nấm xâm lấn tại bệnh viện và các hướng dẫn điều trị, trong đó fluconazol và itraconazol có thể được sử dụng để điều trị đích và điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm lấn với giá thành tương đối thấp [2,10,11]. Các thuốc còn lại được sử dụng khá ít do độc tính cao (amphotericin B dạng quy ước) hoặc chi phí lớn (amphotericin B dạng phức hợp lipid, caspofungin, voriconazol) nên thường chỉ được sử dụng trong điều trị một số dạng nhiễm nấm đặc biệt hoặc khi có đề kháng với các thuốc khác [10, 11].

Trong giai đoạn 2012 – 2016, mức độ tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm Huyết học-Truyền máu đều có xu hướng tăng. Kết quả này có thể được giải thích do tình trạng nhiễm nấm ngày càng gia tăng trên đối tượng bệnh nhân tại Khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm Huyết học - Truyền máu có sử dụng thiết bị xâm lấn hoặc các liệu pháp ức chế miễn dịch [1, 2, 9].

Phân tích tình hình tiêu thụ các thuốc kháng nấm tại BV còn cho thấy xu hướng chuyển dịch từ sử dụng fluconazol sang amphotericin B dạng quy ước hoặc amphotericin B dạng phức hợp lipid, đặc biệt là tại Khoa Truyền nhiễm và TT Huyết học-Truyền máu. Theo hướng dẫn điều trị năm 2016 của Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infection Diseases Society of American – IDSA), caspofungin và voriconazol lần lượt là các thuốc được khuyến cáo ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm lấn. Các thuốc này bắt đầu được sử dụng tại BV Bạch Mai trong thời gian gần đây nhưng do giá thành khá cao nên amphotericin B vẫn được ưu tiên lựa chọn trong phác đồ điều trị nhiễm nẫm tại bệnh viện [12,13]. Fluconazol cũng là thuốc nằm trong phác đồ thay thế điều trị nhiễm Candida nhưng việc sử dụng thuốc này có xu hướng giảm có thể do lo ngại mức độ nhạy cảm của chủng Candida tropicalis với thuốc này tại Việt Nam thấp hơn thế giới khá nhiều [12-14]. Đối với itraconazol, mức độ tiêu thụ tăng dần từ năm 2012 và đạt cao nhất vào năm 2015, sau đó giảm thấp hơn vào năm 2016 cho thấy tiêu thụ itraconazol có khả năng sẽ giảm dần trong bối cảnh các hướng dẫn điều trị mới năm 2016 không còn lựa chọn itraconazol là thuốc điều trị nhiễm nấm như trong các phác đồ cũ năm 2008 và 2009 [10-13].

Xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm tại BV Bạch Mai khá phù hợp với tình hình dịch tễ và các hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn trên thế giới. Tuy nhiên việc lựa chọn phác đồ kháng nấm cần dựa trên cân đối giữa hiệu quả, độc tính và chi phí điều trị của các loại thuốc. Amphotericin B dạng phức hợp lipid chỉ nên được sử dụng khi bệnh nhân không dung nạp với các thuốc khác hoặc có nguy cơ cao gặp độc tính trên thận. Fluconazol vẫn nên được ưu tiên điều trị nhiễm nấm Candida trong khi caspofungin chỉ nên được ưu tiên trên đối tượng bệnh nhân có huyết động không ổn định và có nguy cơ sốc nhiễm khuẩn [12].

Kết luận Nghiên cứu cho thấy Khoa Truyền nhiễm, Hồi sức

tích cực và TT Huyết học-Truyền máu là các đơn vị

Khoa Truyền nhiễm Khoa Hồi sức tích cực Trung tâm Huyết học-Truyền máuHình 4. Xu hướng sử dụng itraconazol và fluconazol

13TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 1/2019 (SỐ 513 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

chủ yếu sử dụng thuốc kháng nấm tại BV Bạch Mai với itraconazol và fluconazol là hai thuốc kháng nấm được dùng nhiều nhất. Tiêu thụ thuốc kháng nấm nói chung tăng ở các Khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm Huyết học - Truyền máu cùng với xu hướng tăng sử dụng amphotericin B và bắt đầu đưa vào điều trị các thuốc mới như caspofulgin và voriconazol.

Những kết quả gợi ý cần triển khai chương trình quản lý thuốc kháng nấm tại bệnh viện, bao gồm xây dựng quy trình sử dụng các thuốc mới như caspofungin, voriconazol, đồng thời tối ưu hóa việc sử dụng các thuốc kháng nấm khác đang sử dụng phổ biến (fluconazol) và cân nhắc lựa chọn hợp lý giữa 2 dạng amphotericin B.

Tài liệu tham khảo1. Dimopoulos George (2013), “How to select an antifungal

agent in critically ill patient”, J. of Critical Care, 28(5), pp. 717-727.

2. Nguyễn Nhị Hà (2017), "Tình hình nhiễm nấm xâm nhập và mức độ đề kháng thuốc kháng nấm của các chủng nấm phân lập được tại Bệnh viện Bạch Mai từ 2013 - 2017", Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.

3. Ramos A., Perez-Velilla C., et al. (2015), “Antifungal stewardship in a tertiary hospital”, Rev. Iberoam Micol., 32(4), pp. 209-13.

4. De With K., Steib-Bauert M., et al. (2005), “Hospital use of systemic antifungal drugs”, BMC Clin. Pharmacol., 5, pp. 1.

5. Meyer E., Schwab F., et al. (2007), “Antifungal use in intensive care units”, J. Antimicrob. Chemother., 60(3),

pp. 619-24.6. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics

Methodology, Retrieved 15/6/2017, from https://www.whocc.no/atc_ddd_index/.

7. Gross B. N., Steib-Bauert M., et al. (2015), “Hospital use of systemic antifungal drugs: a multi-center surveillance update from Germany”, Infection, 43(4), pp. 423-9.

8. Word Health Organisation (2003), Introduction to Drug Utilization Research.

9. Fondevilla E., Grau S., et al. (2016), “Consumption of systemic antifungal agents among acute care hospitals in Catalonia (Spain), 2008-2013”, Expert Rev. Anti-Infect. Ther., 14(1), pp. 137-44.

10. Pappas P. G., Kauffman C. A., et al. (2009), “Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the infectious diseases Society of America”, Clin. Infect. Dis., 48(5), pp. 503-35.

11. Walsh T. J., Anaissie E. J., et al. (2008), “Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the infectious diseases Society of America”, Clin. Infect. Dis., 46(3), pp. 327-60.

12. Pappas P. G., Kauffman C. A., et al. (2016), “Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the infectious diseases Society of America”, Clin. Infect. Dis., 62(4), pp. e1-50.

13. Patterson T. F., Thompson G. R., et al. (2016), “Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases Society of America”, Clin. Infect. Dis., 63(4), pp. e1-e60.

14. Tan T. Y., Hsu L. Y., et al. (2016), “Antifungal susceptibility of invasive Candida bloodstream isolates from the Asia-Pacific region”, Med. Mycol., 54(5), pp. 471-7.

(Ngày nhận bài: 16/10/2018 - Ngày phản biện: 06/12/2018 - Ngày duyệt đăng: 04/01/2019)

Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa tiểu phân niosome tadalafilNguyễn Ngọc Chiến*, Phạm Thị Mai Anh

Trường Đại học Dược Hà Nội*E-mail: chiennn@hup.edu.vn

SummaryTadalafil loaded niosomes were formed by ethanol injection method. Suspension were prepared with tadalafil as

the core, span 60 and cholesterol as coating materials and D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) as stabilizer. The oil phase containing Span 60, cholesterol and tadalafil was injected into a solution of TPGS 0.2 % as the water phase by a high speed mixer at 300 rpm for 2 minutes at 650C. The obtained suspensions were stirred at 150 rpm for 1 hr to evaporate ethanol. The final hydogels were achieved by dispersion of xanthan gum and a permeability enhancer into the tadalafil niosomes. The drug release of the formulated hydrogels reached up to 21.11 ± 0.40 % after 6 hours as measured with Franz diffusion cells.

Keywords: Tadalafil, niosome, D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, span 80.Đặt vấn đềĐường dùng thuốc qua da là một trong số những

đường dùng thay thế đường uống với nhiều ưu điểm như hạn chế tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa, không chuyển hóa qua gan lần đầu, dễ dàng

kiểm soát nồng độ thuốc trong huyết tương, do vậy ổn định sinh khả dụng trên bệnh nhân, an toàn và tiện lợi trong sử dụng. Với đặc tính kém tan nhưng thấm tốt [1,2], tadalafil được sử dụng như là một mô hình thuốc để thực hiện nghiên cứu qua da sử dụng niosome –