Bolile inflamatorii intestinale idiopatice (nespecifice):Boala Crohn si RCUHDefinitie si clasificare:

Afectiuni inflamatorii cronice ale tractului gastrointestinal

Etiologie necunoscuta,

Datorate unui dezechilibru intre factorii ce activeaza raspunsul imun al gazdei (flora comensala, antigene alimentare, stimuli inflamatori endogeni) si mecanismele de aparare/reglatorii ale gazdei care mentin integritatea mucoasei si reduc raspunsul inflamator; acest dezechilibru are ca rezultat activarea persistenta si exacebata inflamatiei intestinale

Nu exista un test unic de diagnostic

Dg se face pe baza unei combinatii operative de trasaturi clinice, endoscopice si histologice

~10-15% din cazuri: colita nedeterminata sau inclasificabila

Trasaturi definitorii: boala Crohn:

Inflamatia cronica transmurala a tractului gastrointestinal, ocazional granulomatoasa, ce se poate extinde la tesuturile peri-intestinale si ganglionii limfatici sateliti

Poate interesa oricare segment al tractului digestiv, inflamatia avnd caracter segmentar, discontinuu si asimetric

Potential remarcabil de complicatii intestinale/extraintestinale

Rezectia segmentului inflamat nu este curativa; inflamatia recidiveaza ntr-un interval de timp variabil (afectiune incurabila medical/chirurgical) Trasaturi definitorii: RCUH Afectiune inflamatorie localizata exclusiv colonic

Inflamatia intestinala debuteaza, de regula, la rect, extinzandu-se progresiv catre valva ileo-cecala (extindere unidirectionala, centripeta) Inflamatia intestinala este limitata strict la mucoasa

Leziunile colonice sunt continui, fara arii de mucoasa indemna intre leziuni

Potential remarcabil de complicatii intestinale/extraintestinale In formele severe sau rezistente la tratament, proctocolectomia indeparteaza organul tinta, reprezentand o procedura curativa

Istoria naturala:

Perceptie gresita

boli rare, istorie naturala blanda, care vin (pusee inflamatorii) si pleaca (remisiune), benigne in Romania (!), nu determina disabilitati/complicatii semnificative, nu afecteaza speranta de viata, nu necesita interventii terapeutice/expertiza de anvergura

Boli invalidante, costisitoare, putin cunoscute in societate, in lumea medicala, diagnosticate tardiv si tratate necorespunzatoro sursa importanta de incapacitate de munca si costuri notabile personale si societale

Epidemiologie:

Afectiuni ubicvitare

Incidenta anuala:

BC: 5 cazuri/100 000 loc/an

RCUH: 10 cazuri/100 000 loc/an

Prevalenta:

BC: 10-100 cazuri/100 000 loc

RCUH: 35-150 cazuri/100 000 loc

Ampla variabilitate geografica: arii cu frecventa mare (Europa N-V, America de Nord) si arii cu frecventa redusa si comportament clinic benign (S-E Europei, Orientul Mijlociu, America Centrala si de Sud, Africa, Asia S-E), gradientul intre aceste arii ajunge pana la 10-12x

Tendinte temporale: cresterea incidentei b. Crohn

Ambele sexe egal afectate

Incidenta in raport cu varsta este bimodala: un prim varf al incidentei la adultul tanar (15-30 ani), un al doilea varf intre 55 si 70 de ani

Factori rasiali si etnici: boala este mai frecventa la rasa alba si la evrei vs. non-evrei

Factori de mediu: dietetici (durata redusa a alaptarii, dieta bogata in alimente prelucrate termic excesiv si dulciuri rafinate, consumul redus de fructe si legume), fumatul (BC este de 2-4x mai frecventa la fumatori, iar rata recidivei postoperatorii e dubla la fumatori, in timp ce RCUH este de >2x mai frecventa printre nefumatori !!!), apendicectomia (in RCUH; eliminarea rolului protector asupra sistemului imun intestinal)

Agregarea familiala a IBD este un fenomen epidemiologic recunoscut:

5-10% pacienti au istoric familial pozitiv (o ruda de gradul I)

risc 15x (RCUH) si 35x (BC) mai mare printre rudele de gradul I

agregare BC, mixta (25%)

Paradigma etiopatogenetica in IBD :

Inflamatia intestinala - interactiunea complexa a 3 factori:

I. Factori de mediu initiatori: flora microbiana comensala Interactiunea flora/gazda la nivelul barierei epiteliale intestinale II. Susceptibilitatea genetica : raspuns imun anormal la bacteriile comensale la persoane genetic susceptibile

III. Anomalii ale raspunsului imun: activarea inadecvata/exacerbata a sistemului imun intestinal

Factori genetici:

Susceptibilitatea genetica pentru bolile inflamatorii intestinale se asociaza cu anomalii ale

- imunitatii innascute (bazala, pre-programata, care nu este rezultatul unor infectii/vaccinari si nu are memorie) si

- autofagiei (sechestrarea patogenilor in structuri membranare intracelulare si degradarea lor cu ajutorul lizozomilor)

Etapa I: descoperirea genei NOD/CARD studiile de dezechilibru de linkage (2001/2002)

2 gene asociate cu susceptibilitatea genetica in b. Crohn

- gena NOD2/CARD15 situata pe chr. 16 (rol in apoptoza si recunoasterea LPZ bacterian si apararea antimicrobiana)

- gena OCTN 1 si 2 situata pe chr. 5 (rol in transportul cationilor organici - Ag bacteriene)

Mutatii in regiunea bogata in leucina duc la recunoasterea alterata a muramil-dipeptidului (MDP) al bacteriilor Gram (+) si (-) si declansarea raspunsului inflamator

Etapa a II-a: GWAS = genome wide association study: SNPs si variabilitatea genetica

SNP = single nucleotide polymorphism

SNP = variatie nucleotidica punctiforma transmisa genetic (difera de la un individ la altul)

>107 SNPs la nivelul genomului uman

SNPs altereaza expresia/functia genelor influentand fenotipul unui individ (confera variabilitate genetica indivizilor speciei influentand culoarea parului, ochilor, prezenta unor afectiuni, raspunsul la terapie = farmacogenomica)

Utilizarea metodelor statistice pentru identificarea SNPs asociate cu frecventa unor alele mutante si impactului variantelor mutante asupra functiei proteinei in diferite afectiuni vs. control

Rezultatul studiilor GWAS in IBD : >100 loci genetici asociati cu susceptibilitatea: 28 comuni BC si RCUH, 44 specifici BC si 19 specifici RCUH

Implicati in boala Crohn :

- NOD2 (rol cheie in recunoasterea MDP bacterian si inhibitia apoptozei)

- IL23R/Th17

- ATG16 (autofagie)

- IRGM (autofagie; rol cheie in alterarea activitatii macrofagelor a AIEC)

Implicati in RCUH:

- ECM1 (alterarea permeabilitatii mucosale)

- HNF4(Studiile genetice au indicat anomaliile de prelucrare ale bacteriilor intracelulare ca mecanism patogenetic principal in boala Crohn

Factori de mediu:

2 ipoteze etiopatogenice majore privind antigene initiatoare (trigger) din mediul intestinal (microbiene, alimentare)

a). Ca raspuns adecvat la un agent patogen specific, inca neidentificat (micobacterium paratuberculosis, virusul rujeolic, listeria monocitogenes)

b). Ca raspuns inadecvat, excesiv la o expunere antigenica normala (comensala) crescuta

Ca raspuns adecvat la antigene patogene specifice - initiatoare ale inflamatiei intestinale

RCUH

Escherichia coli

Diplostreptococus

Fusobacterium necrophorum

Shigella

Helicobacter hepaticus

Virusi RNA

Crohn

Mycobacterium paratuberculosis

Mycobacterium kansasii

Paramixovirus

Listeria monocytogenes

Chlamidia

Reovirusi RNA

Forme L de Pseudomonas maltophilia

Ca raspuns inadecvat, excesiv, la o expunere antigenica normala (comensala) (pierderea tolerantei pentru bacteriile comensale) Inflam cr a intest si sistemVezi slideu 21

Anatomie patologica - Boala Crohn:

Endoscopie: ulceratia aftoida

ulcere profunde

piatra de pavaj (cobblestone)

pseudopolipi

distributie segmentara, asimetrica, discontinua (mucoasa normala intre leziuni)

Evolutia leziunilor:

ulceratia aftoida -> ulcere profunde -> piatra de pavaj (cobblestone)

- pseudopolipi

- distributie segmentara, asimetrica, discontinua (mucoasa normala intre leziuni)

Histologic:

infiltrat inflamator limfo-plasmocitar

colagenizare (fibroza)

ulceratii

fisuri

granulomul de tip sarcoid: 15-35% din endobiopsii; 50-60% din piesele de rezectie = marca, semnatura histo a bolii Crohn

caracter transmural al leziunilorAnatomie patologica - RCUH:

Endoscopie: aspect granular si mat al mucoasei

edem

hiperemie

friabilitate

ulceratii superficiale, pleomorfe

exudat muco-purulent si hemoragic

pseudopolipi

leziuni continui, distributie strict colonica, strict mucosala

Histopatologic: infiltrat inflamator limfo-plasmocitar

predominanta neutrofilelor

criptita si abcesul criptic ulceratii superficiale

depletia de mucus

anomalii arhitecturale ale glandelorManifestari clinice - Boala Crohn:

BC reprezinta o entitate heterogena din punct de vedere clinic datorita topografiei si comportamentului variat

In raport cu topografia:

BC ileo-colica (40%)

BC localizata exclusiv la intestinul subtire (30%)

BC localizata exclusiv la colon (25%)

BC perianala

BC localizata la tractul digestiv superior (1-5%)

In raport cu comportamentul clinico-patologic:

forma inflamatorie (non-stenozanta, non-penetranta)

forma stenozanta

forma penetranta (fistulizanta): fistule, abcese

Simptomele caracteristice BC intestin subtire:

diaree + durere abdominala + scadere ponderala stare subfebrila

Simptomele caracteristice BC colonice:

diaree + HDI + durere abdominala stare subfebrila scadere ponderala manifestari perianale & extraintestinale

Simptomele caracteristice BC localizata la tractul digestiv superior:

disfagie, odinofagie, scadere ponderala

sindrom dispeptic (durere/disconfort epigastric, greata, varsaturi)

Atentie!

Diaree + durere abd + scadere in G + febra/stare subfebrila

!!! + manifestari perianale si extraintestinale autoimune

Diareea

caracter diurn si nocturn

voluminoasa (IS) sau de volum redus, cu scaune numeroase, frecvente, tenesme, defecatie imperioasa (colon)

Durerea abdominala

exprima pasajul printr-un segment intestinal stenozat (crampe postprandial/preced defecatia, distensie abdominala, masa palpabila)

exprima inflamatia seroasei peritoneale (vaga, difuza, de tip visceral)

Manifestari constitutionale si extraintestinale

scadere ponderala (>20%Gi la ~20% pacienti), febra, astenie/fatigabilitate

manifestari extraintestinale: eritem nodos, uveita, artrita

Formularea corecta a diagnosticului - Boala Crohn

Boala Crohn - topografie - forma clinico-evolutiva - severitatea puseului inflamator - complicatii intestinale & extraintestinale

Exemplu: Boala Crohn - ileo-colica - forma non-stenozanta non-penetranta (inflamatorie) - puseu sever de activitate - complicata cu eritem nodos

care sunt localizarile topografice si cum se stabileste topografia (endoscopic si radiologic)

ce sunt stenozele, fistulele

cum se stabileste severitatea activitatii

care sunt complicatiile intestinale si extraintestinale

Stabilirea severitatii inflamatiei - Boala CrohnScoruri de activitate

Crohns Disease Activity Index (CDAI) - 8 variabile x factori (diaree, durere, stare generala, complicatii, Ht, antialgice, mase abd, G)

cuprins intre 0-600

< 150 remisiune

150-200 activitate blanda

200-450 activitate moderata

450-600 activitate severa

Manifestari clinice : RCUHManifestarile clinice in RCUH se coreleaza cu extensia si severitatea bolii

Manifestarile clinice sunt relativ monotone (localizare strict colonica)

Manifestarile clinice caracteristice sunt:

1. diaree sanguinolenta

2. tenesme rectale, senzatie de defecatie imperioasa, proctalgii

3. hemoragie inferioara = rectoragii

4. durerea abdominala

Atentie!

Diaree+sange+exudat muco-purulent+tenesme+defecatie imperioasaFormularea corecta a diagnosticului RCUH:

RCUH - extensie - forma clinico-evolutiva - severitatea puseului inflamator - complicatii intestinale & extraintestinale

Exemplu: RCUH - extinsa la colonul stang - forma cronica recurenta - puseu moderat de activitate - complicata cu eritem nodos

stabilirea extensiei (endoscopic si radiologic)

stabilirea severitatii activitatii

stabilirea formei clinico-evolutive

complicatii intestinale si extraintestinale

Extensia bolii:

Proctita si procto-sigmoidita

Colita stanga

Colita stanga extinsa

Pan-colita

Severitatea puseului inflamator Truelove & Witts

Usoara-moderata severa fulminanta

Diagnostic:

Diagnosticul RCUH si BC este fundamentat pe asocierea criteriilor endoscopice si histopatologice intr-un context clinic evocator

Diagnostic diferential:apendicita acuta

colite infectioase inclusiv TBC intestinala

limfom intestinal

colite microscopice (colagenica, limfocitara)

colita ischemica

polipi si cancer colorectal

colita pseudomembranoasa

diverticulita

hemoroizi, fisuri anale

Diagnostic diferential RCUH vs. Boala Crohn

Complicatii intestinale:

1. HDI severa

2. Megacolon toxic: consecutiv obstructiei (stricturilor)

3. Stenozele

4. Fistule si abcese

5. Perforatia intestinala - peritonita

6. Manifestari perianale

7. Cancerul colorectal

Complicatii extraintestinale:

Cele mai frecvente sunt asociate cu puseul de activitate al bolii inflamatorii intestinale si sunt controlate prin tratamentul eficient al acestuia:

-> artrita, uveita, eritem nodos, pioderma gangrenosum

O serie de manifestari extraintestinale particulare evolueaza independent de inflamatia intestinala (spondilita ankilozanta, colangita sclerozanta primitiva, amiloidoza renala)

Artrita (colitica sau sacroileita/spondilita ankilozanta)

Complicatii cutanate (eritem nodos, pioderma gangrenosum)

Complicatii oculare (irite, episclerite)

Complicatii hepato-biliare (colangita sclerozanta primitiva, colangiocarcinom)

Complicatii reno-urinare (amiloidoza, infectii urinare, hidronefroza)

Complicatii tromboembolice

Tratament:

Clase de medicamente: indicatii, mecanism, doze, RA

Individualizarea tratamentului in functie de localizare si severitate

Clase de medicamente :

Salazopirina & Mesalazina (5-ASA)

oral

local (microclisme, supozitoare, spume)

Corticosteroizii (conventionali, budesonid)

oral

local (microclisme, supozitoare, spume)

parenteral

Imunomodulatoare

Azatioprina (AZA) & 6-Mercaptopurina (6-MP)

Metotrexat (MTX)

Ciclosporina A (CyA)

Agenti biologici (Infliximab, ADALIMUMAB)

Antibiotice

Probiotice

Salazopirina & Mesalazina Indicatii: formele usoare-moderate de activitate si tratmentul de mentinere a remisiunii (intretinere)

Ineficienta in tratamentul formelor severe si fulminanteDoza: 4-6 g/zi

Sulfapiridina = 5 ASA

Mecanism de actiune:

inhiba ciclo- si 5-lipooxigenaza, inhiband sinteza LTB4), TxA2 si PG

inhiba producerea de anticorpi si activarea limfocitelor

activitate de indepartare (scavenger) a ROS

inhiba chemotactismul neutrofilelor si macrofagelor

RA: 15% din pacienti dezvolta RA severe ce impun intreruperea tratamentului :

greata, varsaturi, anorexie,

cefalee,

rash, anemie hemolitica,

impotenta, infertilitate etc.

Mesalazina (5ASA) are aceleasi indicatii cu Salazopirina

Doza echivalenta: 3.2-4.8 g/zi

Disponibilitatea in ileonul distal si colon e asigurata prin invelis de etilceluloza (Pentasa) sau ph-solubil (Eudragit) (pH>5-6) (Asacol, Salofalk)

Este preferata pentru 2 motive:

Tolerabilitate superioara

Disponibilitate in preparate topice, eficiente in tratamentul colitei stangi

Corticosteroizii :

Indicatie: tratamentul pe termen scurt al formelor moderat-severe si fulminante

Doza: prednison 40-60 mg/zi sau budesonid 9 mg/zi pana la rezolutia simptomelor dupa care dozele se scad cu 5-10 mg/sapt pana la 20 mg, apoi cu 2.5-5 mg/sapt pana la ntreruperea tratamentului

In formele fulminante/intoleranta orala - administrare parenterala, 40-60 mg/zi n doze divizate sau n perfuzie continua

Raspuns spectacular: ~85% la 7-28 zile

CS sunt ineficienti in mentinerea remisiunii

Mecanism de actiune: CS intervin in raspunsul inflamator-imunologic intestinal (inhiba marginatia neutrofilelor, chemotactismul si fagocitoza, interfera cu metabolismul acidului arahidonic, blocand eliberarea de leucotriene si prostaglandine, diminua producerea citokinelor proinflamatorii)

Antibiotice:

Indicatii: formele bland-moderate ale BC, BC perianala si profilaxia recidivei postoperatorii

Antibioticele cu spectru larg sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative ale BC, sindromului de poluare bacteriana (stenoze, fistule, etc)

Mecanism:

Activitate imunomodulatorie proprie (inhiba marginatia leucocitara, producerea ROS): metronidazol & ciprofloxacin

Activitate antibacteriana: antibioticele cu spectru larg sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative ale BC (sindromul de poluare bacteriana: stenoze, fistule, etc)

Doza:

10-20mg/kgc/zi metronidazol

500 mg x 2/zi ciprofloxacin

Asociate

Imunomodulatoare:

Mecanism actiune: agenti care blocheaz proliferarea, activarea si mecanismele efectorii ale limfocitelor; ele sunt incorporate in ribonucleotide exercitand un efect antiproliferativ asupra populatiei de limfocite mitotic active

Indicatii: formele corticodependente, corticorezistente si in terapia de ntretinere, dupa instalarea remisiunii

Doze:

2-2.5 mg/kgc Aza sau 1.5 mg/kgc 6-MP (instalarea lenta a actiunii - terapia de intretinere);

15-25 mg im MTx sau 4 mg/kgc/zi iv CsA (instalarea rapida a actiunii - terapia de atac a formelor severe si fulminante, corticorezistente)

Principalul factor limitativ: toxicitate (supresie medulara, pancreatita, neoplazii, toxicitate hepatica, neurologica, renala, infectii, reactii alergice etc.)

Agenti biologici: anti-TNF-(

Infliximab (Remicade) = anticorpi monoclonali IgG1 anti-TNF-( cu structura himerica (75% umani, 25% murini)Adalimumab (Humira) = anticorpi anti-TNF-( complet umanizatiIndicatii:

1) tratamentul de inductie a remisiunii: formele moderat-severe refractare la tratamentul medical conventional (~20% din cazuri) si formele active fistulizante

Doze & durata: se administreaza trei doze de infliximab a 5 mg/kgc in perfuzie lenta la 0, 2 si 6 saptamani sau adalimumab s.c 160/80 mg sau 80/40 mg la 0 si 2 saptamani

2) Terapia de mentinere a remisiunii: infliximab in perfuzie unica cu durata a 2h cu 5 mg/kgc la 8 sapt sau Adalimumab 40 mg s.c la 2 sapt

Probiotice:

Microorganisme viabile selectionate care, ingerate in alimente sau ca suplimente alimentare, restabilesc balanta microbiana intestinala, inhiba bacteriile potential patogene, cresc toleranta la bacteriile comensala si mentin integritate barierei mucosale intestinale.

Indicatii: forme blande-moderate & mentinerea remisiunii

Specii de Saccharomyces nepatogene

Lactobacili (VSL = 3) 4 specii liofilizate

Bifidobacter

Streptococi (salivarius)

E. coli (Nissei)

Individualizarea tratamentului RCUH:

Forme blande-moderate

proctite, procto-sigmoidite

5-ASA topic

Salazopirina sau 5-ASA per os

Metronidazol sau ciprofloxacin

forme extinse:

Salazopirina sau 5-ASA per os

Forme severe

corticosteroizi per os sau parenteral

CsA

Infliximab ?

Mentinerea remisiunii

Salazopirina & 5-ASA

AZA/6-MP

Individualizarea tratamentului - Boala Crohn:

Afectarea intestinului subtire sau/si moderat-severe

corticosteroizi per os sau parenteral

MTX

AZA/6-MP

Infliximab

Colita Crohn sau/si forme blande-moderate

Salazopirina sau 5-ASA per os

Metronidazol sau ciprofloxacin

Complicatii & forme refractare

interventie chirurgicala

Mentinerea remisiunii

Salazopirina & 5-ASA sau antibiotice

AZA/6-MP

MTX

Infliximab

Indicatii chirurgicale :

Cele mai frecvente indicatii :

Forme refractare (tratamentul chirurgical trebuie oferit pacientilor care nu raspund la terapia patogenica maximala timp de 7-10 zile)

RA la terapia medicala (cortico-dependenta)

Prezenta complicatiilor

Obiectivul: indepartarea organului/segmentului afectat; tratamentul complicatiilor dupa esecul terapiei medicale; restaurarea starii de sanatate si QOL

Tip: Rezectii, stricturoplastii, drenajul abceselor, fistulectomii (b. Crohn); proctocolectomia (RCUH)

BC este incurabila RCUH este vindecabila

Riscul recidivei postoperatorii nu justifica prelungirea inutila a terapiei medicale ineficiente pentru evitarea interv. chir.

Principiu: maxima economie (boala Crohn) proctocolectomia totala RCUH pentru evitarea riscului recidivei si malignizarii

EMBED Word.Document.8 \s

_1462747358.docNo. scaune

< 4

> 6

> 10

Sange in scaun

intermitent

frecvent

continuu

Temperatura ((C)

Normal

> 37.5(C

> 37.5(C

AV

Normal

> 90/min

> 90/min

Hemoglobina

Normal

< 75% din valoarea limita a normalului

Necesar transfuzional

VSH

< 30 mm

> 30 mm

> 30 mm