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Endotelio y biologa de la pared vascular (POSTGRADO)
Dr Maciel
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Pared vascular y endotelio
Consituidas por 3 capas:
a) Intima
Clulas endoteliales sobre una membrana basal
Porcin externa formada por una banda de fibras elsticas
(lmina
elstica interna)
Endotelio no es cubierta inerte (antiinflamatorio,
antitrombtico
vasodilatador y antiproliferativo)
Estructura de las arterias
La funcin normal del endotelio es esencial para
la homeostasis del sistema vascular y muchas
enfermedades son en ltimo trmino resultado
de la disfuncin del endotelio
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Pared vascular y endotelio
b) Capa media
Pared muscular entre lminas elsticas interna y externa
Msculo liso y matriz extracelular Clulas musculares producen la
matriz (colgena y elastina en un gel
compuesto por cido hialurnico,
glucoprotenas y proteoglucanos)
Hay una homeostasis en la matriz (balance entre sntesis y
degradacin)
Estructura de las arterias
Adventicia
Haces de colgena, fibras elsticas, fibroblastos y macrfagos
Capa vascularizada con fibras nerviosas
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Pared vascular y endotelio
Barrera permeable selectiva Tejido secretor metablicamente
activo Superficie anticoagulante y
antitrombtica (sustancias
involucradas en coagulacin y
fibrinolsis)
Controla el tono vascular (sustancias vasoactivas)
Propiedades anti-inflamatorias Propiedades
antiproliferativas
(sustancias que regulan la proliferacin
del msculo liso)
Regulacin de matriz extracelular Participacin en metabolismo de
lpidos
Funcin del endotelio
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Pared vascular y endotelio
Barrera permeable selectiva
Funcin del endotelio
Regulacin de la permeabilidad de las
macromolculas:
Para la nutricin de la pared vascular (arterias grandes)
Para la entrega de nutrientes a rganos diana e intercambio de
bioproductos
metablicos (en la microcirculacin)
Mecanismos involucrados en la
permeabilidad del endotelio
Uniones intercelulares Transporte vesicular transendotelial en
caveolas
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Pared vascular y endotelio
1) Barrera permeable selectiva
Funcin del endotelio
La permeabilidad endotelial involucra dos vas:
a) Va paracelular (a travs de la uniones
intercelulares y los espacios laterales entre
clulas contiguas)
b) Va transcelular a travs de las membranas
Permite intercambio selectivo de solutos y agua
La va paracelular involucra dos tipos de
uniones:
Uniones adherentes (formadas por protenas
adhesivas de la familia de las caderinas VE-
que se conectan con protenas del citoesqueleto)
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Pared vascular y endotelio
Funcin del endotelio
Uniones estrechas compuestas de ocludinas, claudinas y molculas
de
adhesin
El transporte paracelular es pasivo y
depende de gradientes osmticos o
electroqumicos
Tiene una elevada conductancia
y una baja selectividad
La va transcelular es empleada
principalmente para el transporte de
macromolculas hidrosolubles de la
superficie luminal a la abluminal
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Pared vascular y endotelio
Funcin del endotelio
Involucra la formacin de caveolas
(vesculas o invaginaciones de la membrana
plasmtica que contienen la protena
caveolina)
Las caveolas estn implicadas en el
transporte transcelular hacia la regin
abluminal de macromolculas
Tambin implicadas en la transduccin de
seales celulares pues concentran molculas
de sealizacin protenas G, quinasas, etc.-
que inician respuestas celulares frente a
varios estmulos
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Pared vascular y endotelio
Funcin del endotelio
Otro mecanismo que modula la barrera
endotelial es la contraccin de las clulas
(anloga a la del msculo liso) en respuesta
a diversos agonistas (histamina, trombina)
La contraccin de la clulas resulta en un
cambio de forma que abre las uniones en
hendidura (uniones gap) entre las clulas
El endotelio cuenta as con mecanismos
activos y pasivos que participan en el control
de la permeabilidad y modula la expresin
de agonistas y molculas que alteran la
permeabilidad
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Pared vascular y endotelio
Superficie anticoagulante y antitrombtica
Funcin del endotelio
En estado quiescente constituye una
superficie antirombotica (que inhibe
cogaulacin y adhesion plaquetaria)
Sustancias anticoagulantes
Prostaciclina y ON (inhibicin de la agregacin plaquetaria)
Antitrombina III (se une a trombina y la depura de la
circulacin)
Molculas semejantes a heparina Trombomodulina (activa protena C,
que inactiva a su vez el PAI-1 e interacta con
la protena S para inactivar factor V y VIII)
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Pared vascular y endotelio
Superficie anticoagulante y antitrombtica
Funcin del endotelio
Puede secretar sustancias protrombticas
(por lesin, accin de citocinas o agentes
inflamatorios):
Expresin de factor tisular (inicia va extrnseca de la
coagulacin
y activa factor X que promueve a su vez
ensamblaje del complejo protrombinasa
produciendo trombina)
Bajo condiciones inflamatorias el endotelio
amplifica la respuesta protrombtica (SICA,
obesidad, aterosclerosis, sndrome metablico)
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Pared vascular y endotelio
Control del tono vascular
Funcin del endotelio
El tono vascular depende en parte de la
funcin dual del endotelio que secreta
factores relajantes y constrictores y de
la capacidad de respuesta del msculo liso
Oxdo ntrico:
Producido por accin de la oxido ntico
sintetasa (NOS, que oxida los nitrogenos del
grupo guanidilo de la L-arginina para formar
citrulina y ON):
Cerebral (nNOS o neuronal, tipo I) Macrfagos (nNOS o inducible,
tipo II) Endotelial (eNOS endotelial, tipo III)
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Pared vascular y endotelio
Control del tono vascular
Funcin del endotelio
Mediadores de la liberacin de ON:
Acetilcolina, norepinefrina, bradicinina, trombina, ATP y
vasopresina
Factores derivados de plaquetas (serotonina e histamina)
cidos grasos Estrs de cizallamiento
ON cruza la membrana de la clula muscular
lisa y se liga a la molcula hem de la guanilato
ciclasa soluble (GCs) Conversin de GTP a
GMPc disminucin de Ca++ Relajacin
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Pared vascular y endotelio
Control del tono vascular
Funcin del endotelio
El ONes una de las molculas que regula un
mayor nmero de procesos homeostticos
locales
El ON podra concebirse como molcula
ateroprotectora en funcin de los siguientes
efectos:
Efectos vasoprotectores del xido ntrico
Vasodilatador (va relajacin del msculo liso Inhibidor de la
adhesin y agregacin plaquetaria Inhibidor de la proliferacin del
msculo liso Inhibidor de la interaccin con leucocitos ( CAM)
Antioxidante )compensa efectos de anin superxido
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Pared vascular y endotelio
Control del tono vascular
Funcin del endotelio
La expresin de eNOS es regulada por varios
factores:
Aumenta c/estres de cizallamiento (ejercicio) Disminuye con la
hipoxia, las LDL oxidadas, las citocinas y el FNT
Factores hiperpolarizantes derivados de
endotelio
Diferentes del ON Al menos dos FHDE:
cido epoxieicosatrienoico (metabolito del cido araquidnico)
Perxido de hidrgeno
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Pared vascular y endotelio
Control del tono vascular
Funcin del endotelio
Difusin hacia msculo liso activacin
de canales de potasio salida de K+
hiperpolarizacin Cierre de canales de
Ca++ dependientes de voltaje relajacin
Mayor actividad en arteriolas pequeas
Prostaciclina (PGI2)
Derivado de la accin de la ciclooxigenasa sobre el cido
araquidnico
Es liberado por endotelio y relaja msculo liso por aumento del
AMPc)
Inhibidor plaquetario y reduce la liberacin de factores de
crecimiento en endoteio
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Pared vascular y endotelio
Control del tono vascular
Funcin del endotelio
ECA
El endotelio sintetiza y expresa ECA en su superficie
(pulmonar)
Angiotensina I angiotensina II y
degradacin de bradicinina
Endotelinas
Pptidos secretados por endotelio ET 1, 2 y 3 Sintetizadas como
preproendotelina preendotelina endotelina activa por
accin de ECE (ECE 1 y 2)
Accin mediada por receptores de endotelina
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Pared vascular y endotelio
Control del tono vascular
Funcin del endotelio
Receptores de endotelina:
ET-A (msculo liso vascular -vasoconstriccin-) ET-B (clulas
endoteliales -liberacin de ON) ET-C (funcin no clara en
humanos)
Estimulacin de sntesis de preproendotelinas:
Angiotensina II LDL oxidadas Hipoxia Bajo estrs de
cizallamiento
ET-1 activa fosfolipasa C Inositol trifosfato,
diacilglicerol y Ca intracelular vasoconstriccin
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Pared vascular y endotelio
Control del tono vascular
Funcin del endotelio
ET1 es adems factor de crecimiento para
clulas de msculo liso y quimoatrayente de
monocitos
Papel en el metabolismo lipdico
La LPL, enzima que hidroliza TG est ligada a la superficie
endotelial por sulfato de heparn
El endotelio posee receptores para LDL (transporte y modificacin
de LDL)
Transporte de LDL por transporte transcelular o paracelular
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Pared vascular y endotelio
Efectos sobre la proliferacin de ML
Funcin del endotelio
Las clulas endoteliales elebaoran y secretan
factores relacionados con el crecimiento celular
Promotores de la proliferacin muscular lisa
PDGF Factor de crecimiento semejante a insulina (IGF-I)
Interleucina 1 (IL-1) Factor derivado de fibroblatos (FGF)
Endotelina Sustancias antiproliferativas
ON/FRDE Factor beta transformador de crecimiento Sulfato de
heparn
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
En general, el endotelio normal promueve la
vasodilatacin e inhibe contraccin, trombosis,
adhesin de clulas sanguneas y proliferacin
de msculo liso
Las enf. vasculares y otras condiciones
pueden ser causa de alteracin o
prdida de estas funciones
(Disfuncin endotelial):
Aterosclerosis
Dislpidemia (LDL)
HAS
Diabetes
Tabaquismo
Factores emergentes (radicales libres.
homocistena, infecciones, dficit estrgeno)
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
Definicin:
Desequilibrio en la biodisponibilidad de
sustancias endoteliales que predispone al
aumento de permeabilidad, a la inflamacin
y a la vasoconstriccin (facilitando
aterosclerosis, trombosis y agregacin
plaquetaria)
Aumento de la permeabilidad vascular
La disfuncin del endotelio se acompaa de
una prdida paulatinade la capacidad del
endotelio para controlar el trnsito de
macromolculas
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
Numerosos estmulos inflamatorios, lipdicos o
protrombticos (trombina, lipopolisacridos,
lipoprotenas) pueden alterar la permeabilidad
Los cambios de permeabilidad estn mediados
por un proceso de contraccin mediado por
Ca++ que modifica la uniones intercelulares
El aumento de la permeabilidad puede
condicionar el flujo de LDL a favor de
gradiente (potenciado por dislipidemia
-mayor gradiente- o hipertensin -mayor
permeabilidad-)
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
Estado proinflamatorio
La disfuncin del endotelio promueve un edo. proinflamatorio de
la pared
El endotelio disfuncional expresa y secreta:
-Factores quimiotcticos (protena quimiotctica para monocitos o
MCP-1)
-Molculas de adhesin para leucocitos (CAM):
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
Se conocen diversas CAM:
Selectinas Proteinas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas
Las CAM actan como ligandos de las
integrinas presentes en las membranas
de los leucocitos
La adhesin a las CAM de leucocitos va
seguida de transmigracin
El endotelio activado por agentes proinflamatorios
y aterognicos (citocinas producidas por macrofagos
y clulas vasculares, LDLox, etc.) sobreexpresa CAM
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
Desregulacin del tono vascular
La disminucin de la dilatacin dependiente de
ON es la manifestacin ms temprana de
disfuncin endotelial
El endotelio disfuncional puede sintetizar
menos NOS y menos superxido dismutasa
(una enzima que metaboliza radicales de
oxgeno que inactivan ON)
Se observa en pacientes con factores de riesgo
(hipercolesterolemia, DM, HAS)
Las LDL pueden ser resposable de la
desregulacin del tono al disminuir la
produccin de ON:
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
Desregulacin del tono vascular
a) Las LDL inhiben el mRNA de la NOS
b) Incrementan la degradacin de ON
c) Aumentan fraccin de NOS unida a
caveolina 1
La hipercolesterolemia se acompaa tambin
de un aumento en las valores de endotelina 1 y
del nmero de receptores de angiotensina II
Estado protrombtico
La disfuncin endotelial promueve agregacin
plaquetaria por disminucin de ON y por
alteracin de la relacin entre activador del
plasmingeno y su inhibidor endgeno
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
Estado protrombtico
La disfuncin endotelial promueve agregacin
plaquetaria por disminucin de ON y por
alteracin de la relacin entre activador del
plasmingeno y su inhibidor endgeno
En situaciones de disfuncin el endotelio
secreta moleculas de adhesin para las
plaquetas (vWF) y factores de coagulacin
La denudacin endotelial conduce a depsito
de plaquetas, activacin de la va extrnseca
por factor tisular para generar trombina y
convertir fibringeno en fibrina (trombo)
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Pared vascular y endotelio
Concepto de disfuncin endotelial
Conclusin
La disfuncin endotelial representa la prdida
de la capacidad del endotelio para modular el
comportamiento fisiolgico del lecho vascular
Precede a la formacin de la placa de ateroma
y se halla presente en individuos con factores
de riesgo CV (DM, HAS, dislipidemia, etc.)
