Bio Médicaments en Rhumatologie

Dr Peggy BELE-PHILIPPE

CHRU LILLE

Un peu D’Histoire

1829 découverte de l’aspirine

1950 la cortisone révolutionne la prise en charge des processus inflammatoires et de la douleur

1960-70 développement de la chirurgie orthopédique 1980 Arrivée du premier traitement de fond

Le METHOTREXATE

Fin 1990 Arrivée de la première biothérapie élaborée par des organismes vivants grâce au génie génétique

Appelés plus communément » Biothérapies « ces nouveaux médicaments ont fait leur apparition au début des années 2000 (IFX dans la PR)

Révolution dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques

Révision des objectifs thérapeutiques : on cherche désormais à obtenir une rémission clinico-biologique

Avec dans la PR l’arrêt de toute progression des destructions articulaires

Les BIOMEDICAMENTS

BENEFICES des Biothérapies dans les RIC

Bénéfice clinique douleur synovite

Bénéfice structural

Bénéfices Extra-

rhumatologiques

Cardiovasculaire…….

Traitements dirigés contre une cytokine pro-inflammatoire

ANTI TNFα

ANTI- IL6 (TOCILIZUMAB / ROACTEMRA®)

ANTI-IL1 ( ANAKINRA / KINERET®)

Biomédicaments =Thérapeutiques « Ciblées »

Région

murine

variable

Infliximab

(Remicade®)

Adalimumab

(Humira®)

Golimumab

(Simponi®)

IgG1

Fc

Fab

Etanercept

(Enbrel®)

IgG1

Fc

Recepteur

Anti-corps

monoclonal

Recombinant

recepteur/Fc proteine

de fusion

Fab′

Certolizumab

pegol

(Cimzia®)

PEG

Fab’ PEGylé

Récetpeur

humain

Région

humaine

constante

Région

humaine

variable

CDRs

A dapté: Weir N et al. Therapy 2006;3:535-45

Golimumab RCP

Mab=monoclonal antibody

Différentes approches à l’inhibition du TNFα

Anti-corps Monoclonaux ex IFX Neutralise l’activité biologique du TNFα soluble et membranaire. Par

contre, il ne neutralise pas le TNFβ (lymphotoxine β) contrairement à l’ETANERCEPT

Cette lymphotoxine β a un récepteur spécifique et joue un rôle dans la formation et la régulation des organes lymphoïdes

Récepteur soluble (ETANERCEPT) restaure l’équilibre entre TNFα et récepteur soluble au TNFα (formation avec le TNFα de complexes inactifs) mime les effets des inhibiteurs naturels affinité x1000/ récepteur soluble naturel

Les ANTI-TNFα

TOCILIZUMABAnti-corps anti-récepteur de L’IL6

SC 162 mg /semaine ou IV 8mg/kg /4 semaines

Sarilumab (KEVZARA) SC 150mg et 200mg /15 jours

AC monoclonal anti-récepteur de l’IL6

Même indication /Tocilizumab

Même surveillance

Prochainement….

Traitement dirigé contre une cellule

RITUXIMAB ( MABTHERA®)

Biomédicaments =Thérapeutiques « Ciblées »

Cardiopathie ischémique stents )

Contre un système d’activation

ABATACEPT (ORENCIA®)

Biomédicaments =Thérapeutiques « Ciblées »

ABATACEPT

Cellule présentatrice

De l’antigène

Antigène

CMHCD80/86

LT

CD28

2ème SIGNAL 1er SIGNAL

ABATACEPT

2ème SIGNAL

Activation LT, LB,MacrophageProduction FR, IL6,IL1,TNF, AC,

INITIATION DE LA REPONSEIMMUNITAIRE

Issu du vivant (cellule) Biotechnologie

Cliniquement équivalent, comparable à un médicament biologique de référence qui a déjà une AMM et dont le brevet est tombé dans le domaine public

LES MEDICAMENTS BIOSIMILAIRES

BIOSIMILAIRE mais pas identique

Protéine volumineuse et complexe

BIOSIMILAIRES

Doit démontrer son équivalence au médicament biologique de référence en terme de qualité, de sécurité(tolérance)et d’efficacité(clinique)

Le médecin en charge du suivi peut proposer tout au long du parcours du patient de changer un médicament biologique par un autre figurant sur la liste des médicaments biosimilaires = interchangeabilité

Cette substitution par le pharmacien n’est pas possible à ce jour.

Biosimilaire disponibles pour l’infliximab, rituximab, etanercept, et bientôt l’adalimumab

Protéines de synthèse chimiques

Inhibition des voies de signalisation intracellulaire impliquées dans l’inflammation et l’immunité innée

Inhibiteur de janus kinases tofacitinib (Xeljanz ®)

baricitinib (olumiant®)

TT per os

Recommandation EULAR après échec d’au moins une biothérapie (coût proche…)

Tolérance proche des biomédicaments (VZ H) Bilan Prétraitement identique.

( autre développement Rpso MICI LUPUS…vitiligo..)

Les inhibiteurs de KINASES

Le bilan clinique pré-thérapeutique

Fiches du CRI

A l’interrogatoire :

Antécédent de cancer solide, hémopathie, lymphome

Antécédent pré-néoplasique (polypose colique, dysplasie du col…)

Antécédent de tuberculose (date, traitements) ou de contage tuberculeux

Antécédent d’infection sévère, chronique ou récidivante

Antécédent d’autre affection auto-immune (lupus, hépatite AI, vascularite)

Antécédent de sclérose en plaque, de névrite optique rétrobulbaire (anti-TNF)

Affection respiratoire associée : BPCO, asthme sévère, pneumopathie interstitielle

Antécédent de sigmoïdite, de diverticulite, de douleurs abdominales (tocilizumab)

Traitements métabolisés par le cytochrome P450 (tocilizumab) : Théostat®,

Euphylline®, Xanthium®, Dilatrane®, Di-Hydan®, Coumadine®, Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®, Myolastan®, Tranxène®,

Neoral®, Sandimmun®, Tahor®, Amlor®, Tildiem®, Adalate®, Flodil®, Icaz®, Loxen®, Baypress®, Unicordium®, Isoptine®

Dyspnée d’effort ou autres signes d’insuffisance cardiaque (anti-TNF)

Grossesse ou désir de grossesse

Statut vaccinal

Traitements associés entrainant un sur-risque infectieux (corticoïdes)

Interventions programmées (dentaire, chirurgie)

Interrogatoire : rechercher

Les comorbidités doivent être recherchées, évaluées, prises en charge et traitées, notamment cœur, poumon, diabète

La PR, a elle seule, représente un sur-risque infectieux un sur-risque de mortalité cardio-vasculaire

On s’attachera à évaluer le risque broncho-pulmonaire (BPCO) cardiaque (stade insuffisance cardiaque) digestif (antécédent de diverticulite) pré-néoplasique (polypose, œsophagite) gynécologique : date dernière mammographie et FCV urologique : PSA, dernier TR

La corticothérapie devra être réévaluée tant au niveau de sa pertinence que de sa posologie

Examen clinique : rechercher (1)

Une fièvre, une infection évolutive, la présence d’adénopathies, tout signe ou symptôme pouvant évoquer une affection maligne évolutive

L’absence de signes viscéraux (broncho-pulmonaires, cardiovasculaires [HTA, insuffisance cardiaque), neurologiques, abdominaux)

Un examen attentif cutané est conseillé avant traitement et régulièrement par un dermatologue

Examen clinique : rechercher (2)

EVA patient : douleur, globale maladie, fatigue EVA globale maladie médecin Durée de la raideur matinale Nombre de réveils nocturnes NAD, NAG Dyspnée, crépitants, œdème des membres inférieurs, turgescence

jugulaire Nodules rhumatoïdes Poids, taille, amaigrissement récent, température, labstix, tension

artérielle Rhinorrhée, douleur sinusienne, adénopathie Toux, expectoration, auscultation Palpation abdominale Etat cutané

Le bilan pré-thérapeutique : examens complémentaires (1)

1) Bilan biologique standard Hémogramme

VS, CRP

Ionogramme sanguin

Créatininémie

Transaminases

Bilan lipidique (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérolet triglycérides) (tocilizumab)

Electrophorèse des protéines sériques

Dosage pondéral des Ig (rituximab)

AAN

.

Le bilan pré-thérapeutique : examens complémentaires (2)

2) Détection des infections latentes Sérologies Hépatite B, Hépatite C, VIH

La recherche d’une tuberculose latente par un test intradermique (IDR) à 5 unités de tuberculine ou par des tests à l’interféron (IGRA Interferon Gamma Release Assay) est nécessaire

L’induration de l’IDR doit être mesurée dans les 48 à 72 heures Si induration > 20mm → Rifinah

Si entre 5 et 10 mm → IGRAs

Si - : pas de traitement

Fiches du CRI, 2013

Le bilan pré-thérapeutique : examens complémentaires (3)

3) Bilan radiologique et ECG Cliché thoracique de face et profil

Une exploration dentaire et sinusienne peut être utile

ECG de départ après 50 ans?

Les vaccinations chez l’immunodéprimé :maladie auto-immune, traitement

immunosuppresseur

Mise à jour des vaccinations : ≥ 2 semaines avant le début de la biothérapie pour les vaccins inactivés Pas d’interruption du traitement pour les rappels Si pas de varicelle connue : faire dosage des Ac

Si Ac- : vacciner avant initiation de la biothérapie

Vaccins recommandés : Ceux du calendrier vaccinal de l’adulte : DTP + Coq selon l’âge Pneumocoque et grippe

Vaccination contre la grippe : Tous les ans (grippe = risque de la grippe + risque de surinfection)

Vaccination contre le pneumocoque : vaccination séquentielle recommandée :

Prevenar13® Puis Pneumo23® Intervalle ≥ 2 mois

HCSP 2012http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/hcspr20120712_vaccinationimmunodeprime.pdf.

≥ 2 mois

PC

V13

PP

V23

PREVENAR 13 PNEUMO 23

La vaccination anti-pneumococciquechez l’immunodéprimé

Jackson LA. Vaccine. 2013 Aug 2;31(35):3594–602.Perry LM. Curr Rheumatol Rep. 2014 Aug;16(8):431.

13

45

2

6B

7F

9V14

18C

19A19F

23F

8 20

10A 33F

22F

11A 12F

15B17F

9N

6APrevenar 13Pneumo 23

Vaccin polyosidique conjugué (antigène osidique lié à une protéine)

Vaccin polyosidique

2 vaccins différents

Réponse B (anticorps) T indépendante

Pas de mémoire vaccinalePas d’effet du rappel

Réponse B et T dépendante

Mémoire immunitaireImpact du rappel

La vaccination anti-pneumococciquechez l’immunodéprimé

Jackson LA. Vaccine. 2013 Aug 2;31(35):3594–602.Perry LM. Curr Rheumatol Rep. 2014 Aug;16(8):431.

13

45

2

6B

7F

9V14

18C

19A19F

23F

8 20

10A 33F

22F

11A 12F

15B17F

9N

6APrevenar 13Pneumo 23

Vaccin polyosidique conjugué (antigène osidique lié à une protéine)

Vaccin polyosidique

2 vaccins différents

Réponse B (anticorps) T indépendante

Pas de mémoire vaccinalePas d’effet du rappel

Réponse B et T dépendante

Mémoire immunitaireImpact du rappel

La vaccination anti-pneumococcique : effet booster de la double vaccination

Jackson LA. Vaccine. 2013 Aug 2;31(35):3594–602.

Pneumo 23 Prevenar 13✚ = Diminution de l’effet Prevenar

Pneumo 23 = Immunogénicité limitée

Pneumo 23Prevenar 13 ✚ = Schéma optimal

≥ 2 mois

PC

V1

3

PREVENAR 13

PP

V2

3

PNEUMO 23

PP

V2

3

PNEUMO 23

5 ans

?

Calendrier simplifié des vaccinations Quels changements par rapport aux recommandations

en population générale ?

Âge approprié

BCG

Diphtérie-tétanos-Poliomyélite

Coqueluche

Haemophilusinfluenzae de type B (HIB)

Hépatite B

Penumocoque

Meningocoque C

Rougeole-Oreillons-Rubéole

Papillomavirushumain (HPV)

Grippe

http://www.inpes.sante.fr/10000/themes/vaccination/calendrier/calendrier-vaccination.asp

Tousles ans

vaccin obligatoire, rappel tous les 20 ans

ROR contre-indiqué

Vaccin anti-grippal inactivé conseillé 1 fois par an

Prévenar + pneumo23, puis rappel pneumo23 tous les 5 ans ????

BCG contre-indiqué

PREVENAR 13

AMM dans toutes les tranches d’Age mais remboursé uniquement pour les moins de 5 ans et= et les plus de 50 et =

Séquence prévenar 13 suivi par le pneumo 23 2 mois plus TARD

Si patient déjà vacciné par le pneumo 23 attendre 3 ans et effectuer la Séquence

Pas de données actuellement permettant de recommander la pratique de revaccinations ultérieures

Les vaccinations chez l’immunodéprimé :maladie auto-immune, traitement

immunosuppresseur

Vaccins vivants : BCG, ROR, fièvre jaune, varicelle, grippe (vaccin nasale)

Contre-indiqués en cas de traitement immunosuppresseur :

Immunosuppresseurs synthétiques dont MTX

Biomédicament

Corticothérapie ≥ 10 mg prednisone ≥ 2 semaines ou bolus ≤ 3 mois

Vaccination ou mise à jour avec vaccins vivants : ≥ 2 semaines avant le début du traitement immunosuppresseur

≥ 3 mois après arrêt du traitement immunosuppresseur si le traitement est déjà instauré (≥ 6 mois pour le rituximab)

Pour les patients vaccinés devant retourner en zone d’endémie de la fièvre jaune et recevant un immunosuppresseur :

Doser les anticorps anti-amariles :

Si titre protecteur, le patient est dispensé de vaccination

Sinon… vaccination après arrêt du traitement

HCSP 2012http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/hcspr20120712_vaccinationimmunodeprime.pdf.

Modalités d’administration d’un vaccin vivant atténué chez un patient traité par

immunosuppresseur

Arrêt immunosuppresseur

>ou = 3 Mois

Vaccinvivant

>ou=3 semaines

RepriseimmunoS

6 mois pour le Rituximab

(4S)( 5 ½ vies)

MTX 1 à 3 mois?

Problème = acceptabilité de la vaccination par les patients - rhumatismes inflammatoires

?

Évalué dans deux études au Royaume-Uni : 50 à 80 % d’acceptation du vaccin contre la grippe (saisonnière)

< 50 % d’acceptation de la vaccination anti-pneumococcique

Éléments à rappeler Le risque de déclenchement d’une poussée de la maladie après une vaccination est

théorique et n’a jamais été montré dans les études

Le risque infectieux est élevé au cours des rhumatismes inflammatoires

Indépendamment des traitements , en particulier le risque d’infection respiratoire

Plusieurs traitements augmentent le risque infectieux (surtout les corticoïdes)

La survenue d’une infection sévère imposera l’interruption de certains traitements (biomédicaments), engendrant un risque de reprise évolutive de la maladie

L’efficacité des vaccins persiste même chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (bien qu’un peu réduite)

Risque relatif d’hospitalisation pour infections dans la PR avant la biothérapie (registre NOAR sur 16 503 patients/année ) = 2,7 en moyenne

Doe S. Rheumatology 2007; 46:716–7Fahy WA. Rheumatology 2006; 45:912–3

Franklin J et al. Ann Rheum Dis 2007; 66 : 308-312

RISQUE INFECTIEUXEt BIOTHERAPIES

La TUBERCULOSE

• 70 tuberculoses/149.000 patients traites par Infliximab (de novo ou

résurgence tuberculose latente)

– En Fev 2003 : 350 cas confirmes de TB active sur une estimation de 430,000

patients traites dans le monde

• Estimation de l’incidence aux US

– pour les PR sous anti-TNF => 24,4 / 100.000

– pour les PR aux US=>6,2/100.000=>RR:4

TUBERCULOSIS ASSOCIATED WITH INFLIXIMABA TUMOR NECROSIS FACTOR alpha-NEUTRALIZING AGENT

J. Keane and al N Engl J Med,Vol; 345, N°15 ..October 11,2001

Dépistage obligatoire avantbiothérapieMoins De risque avec l’Etanercept/ADAet IFX

H. Lioté, F. Lioté / Revue du rhumatisme 78 (2011) 116–121

IFX délai 3 mois formes extra-pulmonaires de BK =réactivationETN plus tardif répartition linéaire suggérant des TB dites de rencontre ou de novo

H. Lioté, F. Lioté / Revue du rhumatisme 78 (2011) 116–121

H. Lioté, F. Lioté / Revue du rhumatisme 78 (2011) 116–121

Recommandations : traitement par RIFINAHPdt 3 MOIS ou RIMIFON 9 MOIS si Tuberculose Latente.

l’IDR ou les IGRAs peuvent être utilisés indifféremment. C’est le

cas de la France ou les IGRAs ont reçu l’autorisation de mise sur le

marché (AMM) pour les mêmes indications que l’IDR.

inscrits à la nomenclature remboursés par la Caisse nationale

d’assurance maladie ;

IDR et IGRAs sont tous des tests d’immunisation et non d’infection

Dépistage de la tuberculose latente

TECHNIQUE DES IGRAs

Dépistage de la tuberculose latenteLes IGRAs

SURVEILLANCE D’UN MALADE SOUS BIOMEDICAMENT

Il s’agit probablement du point le plus important pour l’omnipraticien. En présence de symptômes infectieux :

(fièvre, altération de l’état général, symptômes d’appel), le patient sous agent biologique doit être évalue rapidement afin qu’une infection potentielle soit diagnostiquée et de traiter sans tarder.

La biothérapie devrait être suspendue jusqu’à la résolution des symptômes et jusqu’à la fin de l’antibiothérapie, le cas échéant.

1. LES INFECTIONS

Le rhumatisme inflammatoire augmente le risque infectieux en dehors de tout traitement anti-TNF: Registre NOAR (norwich,UK)

Un risque relatif d’infections nécessitant l’hospitalisation augmenté par rapport à la population générale

Respiratoire 3,5 [2,3 to 5,4)

Urinaire 2 [1,2 to 3,4]

Peau 1,9 [1,1 to 3]

Septicémie 4 [2 to 7,8]

Arthrite infectieuse 2,2 [0,4 to 12,5]

Total 2,7 [2 to 3,4)

Trois facteurs de risque majeurs en analyse multivariee

Corticotherapie (RR=2,2[1,5-3,4])

Tabagisme actuel (RR=1,6[1,0-2,5])

Facteur rhumatoide+ (RR=2,0[1,3-3,0])

– Un risque multiplie si association de 2 FdR (RR: 3,5 [1,9-6,3]) ou 3 FdR (RR: 7,4 [3,3-16,8])

Franklin J et al Ann Rheum Dis 2007;66:308-312

Anti-TNF alpha : Risque infectieux majeur dans les 6 Premiers Mois

Curtis JR et al Arthritis Rheum 2007;56:1125-33Dixon Wjet al Arthritis Rheum 2007;56:2896-904

Respiratoires bassesCutanéesSous-cutanéesOstéo-articulairesSepticémiques

En dehors de la tuberculosePas de différences entre les Différents anti-TNFRisque x 2 avec Anti-TNF pour lesInfections sévères

VACCINATIONS +++DTpolio coqueluchePrevenar 13 et Pneumo 23GRIPPE

2,9 /100 PA infections sévères groupe anti-tnf 1,4 pour 100/PA groupe MTX

INCIDENCES des INFECTIONS sévères

5 /100 PA incidence d’infections sévères dans les essais cliniques et les registres

Données plus favorables avec l’Abatacept

3/100 PA

Augmentation du risque des infections opportunistes

BK IFX ADA > ETA ABA RITUX

Légionella pneumophila IFX ADA

VZV et infections Herpétiques ANTI-TNFα

CAT avant une chirurgie

Programmée

Les interventions les plus à risque sont les chirurgies abdominale et orthopédiques

RR 4,28

Ce risque ne serait pas modifié par un arrêt du TT = 2 à 5 ½ vie

Néanmoins l’arrêt est recommandé

Harle P et al .Rheumatol Int 2010;30(8): 999-1004

2 . Surveillance cutanée

AUGMENTATION DU RISQUE DE CANCERS CUTANES DANS LA PRindépendamment de tous traitements biologiques

P.Raaschou and al BMJ 2016; 352:i262

LES CANCERS cutanés et les anti-TNFSur-risque de cancers cutanés non mélanome

Registre ARTIS

N= 12297 PR traitées par anti-TNF versus population générale de PR (55957)

192 NMSC

PR K Epidermoïde HR =1,9 (1,7-2)

Epidermoïde invasif HR = 1,7 (1,5-1,9)

PR anti-TNf K Epidermoïde HR=1,4 (1,2-1,5)

Epidermoïde invasif HR=1,2(1-1,6)

Sur les 6 premiers mois de tt HR=2,1 (1,1-4,0) CS DERMATO

PR K baso-cellulaire HR =1,22 (1,13-1,34)

Risque faible alors que le baso est le plus fréquent

PR anti-TNF HR 1,2(1-1,4)P.Raaschou et al Abs 846 ACR 2014

LES CANCERS cutanés

Et le risque de Mélanome ? -les résultats rassurants des registres européens 11 Registres européens (9 pays) 114 291 patients (âge moyen = 58 ans) 287 mélanomes invasifs (1er Evènement)

PR biologics Naifs -SIR =1,11 (0,9-1,4) PR anti-TNF -SIR = 1,24 (0,9-1,6) PR RTX -SIR = 1,24 (0,6-2,5) PR toci -SIR = 2,65 (0,8-8,4) PR Aba -SIR =1,47 (0,1-30,9)

L.Mercer et al ACR 2014, abs 1838

Pas de véritable sur-risqueMais la prudence reste de mise

Faible incidence du mélanome

Documents initiation biothérapieConsultation de Rhumatologie

Site du CRI

WWW.cri-net.com

OUTIL pour vôtre médecin traitant Ou rhumatologue