Bronhiaalse astma patogenees ja ravi mehhanismid

Juri Beljakov HIII (1)

Sissejuhatus

• Astma on hingamisteede limaskesta krooniline põletikuline seisund.

• Põletik tingib hingamisteede hüperreaktiivsuse, mille tagajärjel tekivad korduvad viliseva hingamise, hingelduse, rindkere pingsuse ja hommikuse köha episoodid, eriti öösiti ja/või varahommikuti.

• http://www.youtube.com/watch?v=qW2KL6TsFCk&feature=related

Astma patogenees

• Osa võtavad põletikurakud – nuumrakud, eosinofiilid, T-lümfotsüüdid (Th2, TCR+, NK, T-rakud); dendriitrakud ja makrofaagid; neutrofiilid

• Nii põletikurakud, kui ka hingamisteede struktuursed rakud on aktiveerunud,ning sekreteerivad mediaatoreid:– 1. Põletiku regulatsioonis ja alalhoius osalevad mediaatorid– 2. Kasvufaktorid– 3. Sümptomeid vahetult esilekutsuvad e. nn. efektoorsed

mediaatorid

Astma patogenees

Põletikumediaatorid astma korral

• Kemokiinid –toodab peamiselt epiteel• Tsütokiinid – juhivad põletikku ja määravad astma

raskuse• Tsüsteinüülleukotrieenid – olulisim efektoorne, kuid ka

regulatoorne mediaatorite rühm• Prostaglandiin D2 – bronhokonstriktor• Lämmastikmonooksiid (NO) – tugev vasodilataator,

mõõdetakse hingeõhust – astmaatilise põletiku aktiivsuse ja raviefekti indikaator

• Histamiin

Hingamisteede remodelleerumine

• Bronhide epiteeli muutused:– Lagunemine ja irdumine– Rips- ja karikrakkude arvulise suhte langus– Lamerakuline metaplaasia– Epiteelialuse basaalmembraani paksenemine ja koostise muutus:

“epiteelialune fibroos”– Epiteeli ja kogu limaskesta infiltratsioon aktiveeritud põletikuliste

rakkudega• Silelihase hüpertroofia koos lihasrakkude hüperplaasiaga• Veresoonte tiheduse tõus limaskestas• Näärmete hüperplaasia• Hingamisteede limakorgistumine (fataalne)

Uued kortikosteroidid

• Tänapäeval kõik kortokosteroidid mis kasutatakse astma ravis, inhaleerimisel absorbeeruvad kopsudest süsteemse vereringesse, ning seepärast võivad olla potentsiaalselt ohtlikud organismile suuremates doosides. Et ohtu minimiseerida, tänapäeval testitakse ja töötatakse välja uued kortikosteroidid.

Uued bronhodilataatorid

• Vasoaktiivne intestinaalpeptiid e. VIP.• K+ kanalite avajad e. KKA• Kodade natriureetiline peptiid e. ANP• Prostoglandiin E2 e. PGE2

Uued bronhodilataatorid

Mediaatorite antagonistid

• Antihistamiinsed ained• Leukotrieenide modifikaatorid• Prostaglandiinide antagonistid• Endoteliini antagonistid• NO inhibiitorid• Adenosiini antagonistid• Trüptaasi inhibiitorid

Pro-inflammatoorsete tsütokiinide inhibeerimine

Interleukiinide inhibiitorid

• IL-5 • IL-4 • IL-13 • IL-9• IL-2

Interleukiinide inhibiitorid (IL-5)

Interleukiinide inhibiitorid (IL-13)

TNF-α inhibiitorid

• TNF-alfa toime

• monokloonalsed antikehi TNF-α vastu

• Puudused

Tsütokiinid astma ravimitena

• IL-10 inhibeerib paljude põletiku proteiinide sünteesi, mis ülemääraselt ekspresseeritakse astma patogeneesis. Hiirte uuringute baasil selgiti välja et ravimid, mis tõstsid cAMP taset, suurendasid ka sekreteeriva IL-10 hulka, aga kahjuks seda ei toimunud inimeste rakkudes.

Tsütokiinid astma ravimitena (2)

• INF-γ (Interferoon-γ) inhibeerib Th2 rakke, seega toimib pärssides atoopilise põletiku arengu IL-5 sekretsiooni inhibeerimisega. Peale seda ta pärsib IL-13 ja IL-4 sekretsiooni, mis võtavad olulist osa haiguse patogeneesis.

Tsütokiinid astma ravimitena (3)

• IL-12 ja IL-18 omavad sünnergistilise efekti INF-γ vabastamises ja IL-4 sõltuva IgE ning AHRi inhibeerimises. Kahjuks on veel vähe kliiniliseid andmeid IL-18 kohta astma ravis. IL-12 reguleerib Th1 rakkude arenemist ning määrab Th1 ja Th2 omavahelise suhet (Th1 suunda). Osaliselt see toimub INF-γ vabanemise teel Th1 rakkudest Th2 rakkude supresserimiseks. Kahjuks selle meetodi puuduseks on toksilisuse pärast esinevad kõrvaltoimed. Seega IL-12 eriti ei kõlba astma raviks.

Kemokiinretseptorite inhibiitorid

• Tänapäeval on tuvastatud enam kui 50 erinevaid kemokiini, mis osalevad astma patofüsioloogilistes protsessides.

• Kemokiinide retseptorid on seotud G-valkudega, seetõttu need retseptorid on hästi kättesaadavad väikeste molekulaarsete inhibiitorite jaoks.

• Teine strateegia seisneb antikehade kasutamises, mis võivad põhjustada kauakestva retseptori blokaadi ja vältida toksiliseid kõrvaltoimeid, mis on seotud väikeste molekulaarsete inhibiitoritega.

• Mõned kemokiini inhibiitorid on hästi selektiivsed, mõned aga seostuvad ka erinevate kemokiinretseptoritega.

Fosfodiesteraas-4 inhibiitorid

Allergiavastased ravimid

Kokkuvõte

• Tänapäeval on palju erinevaid astma ravivõimalusi, kuid viimase 30 aastate jooksul vaid mõned uued ravimid said ilmuma kasutusse. Inhaleeritavad kortikosteroidid on üsna effektiivsed kroonilise astma raviks ning on võimsad vähendada astma kaasuvaa põletikuprotsessi. Tõenäoliselt et inhaleerivad ravimid kortikosteroidide ning pikakestvate 2-agonistide kombinatsioonis on tulevaste 10 aastate põhi ravistrateegiaks. Astma raviprintsiibide arenemine seisneb rohkem spetsiifiliste toimeainete leidmiseks samuti vähendades nendest tingitud kõrvaltoimeid.

Kokkuvõte (2)

• On raske ette kujutada, et mõni praegune astma teraapia arenedes on rohkem effektiivne kui inhalatsioonide kombinatsioon. On mõned lootused põletikuvastastele strateegiatele, nagu PDE4 (Fosfodiesteraas-4), p38 MAP (mitogeen-aktiveeritud proteiin) kinaas ning IKK2 (spetsiifiline IkB kinaas) inhibiitoritele, kuigi nendel ravimitel on piiratud võimalused kõrvaltoimete puhul. Ravimid mis mõjutavad astma kaasuvale allergilisele reaktsioonile pakuvad ka huvi, nagu näiteks Anti-IgE antikehad. Tõenäosus leida võimalust astma tervistama on pikaajalise prognoosiga, aga huvi pakuvad strateegiat mis on suunatud varasest lapsepõlvest astma sensibiliseerimiseks takistada.

Aitäh tähelepanu eest!