50
Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszék

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

  • Upload
    etana

  • View
    65

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

GÉNTECHNIKA. ONKOGÉNEK ÉS KARCINOGENEZIS. Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszék. Daganatos megbetegedések. - PowerPoint PPT Presentation

Citation preview

Page 1: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi EgyetemAlkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszék

Page 2: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

A statisztikai adatok, hogy a 40-49 éves férfi korosztály körében az elmúlt 20 évben kétszázszorosára emelkedett a daganatos megbetegedések száma.

Rosszindulatú daganatok gyakoriságuk sorrendjében:

Férfiak : Nők:1.Tüdőrák Emlőrák2.Vastagbélrák vastagbélrák3.Prostatarák tüdőrák4.Gyomorrák máj-, és epeútrák5.Szájüregirák gyomorrák6.Vese és húgyuti rák leukémia,lymphoma7.Leukémia,lymphoma hasnyákmirigyrák8.Máj-, és epeútrák petefészekrák9.Hasnyálmirigyrák méhnyakrák10.Nyelőcsőrák vese-, és húgyuti rák11.Agydaganatok és egyéb méhtestrák12. agydaganatok és egyéb

Daganatos megbetegedések

Page 3: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Karcinogenezis - történelemHippokratész több rákfajta leírását készítette el. Onkosz = duzzanat, jóindulatú daganatok karcinosz = rák, rosszindulatú daganat-oma toldalék = daganat karcinóma = epiteliális sejtekből kiinduló

rosszindulatú daganat

Celsus: karcinosz kifejezést latinra fordítva bevezette a cancer = rák elnevezést

Galenus: az "onkosz " kifejezéssel írta le általában a tumorokat, innen ered a mai onkológia elnevezés.

Page 4: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

A tumorimmunológia alapjai• Tumorsejtek: a fiziológiás sejtosztódást szabályozó

mechanizmusok ellenőrzése alól kikerült sejtek, klonálisan burjánzanak. A szövetelemek megszaporodásának eredményeképpen neoplazma (tumor) képződik

• Jóindulatú (benignus): a sejtburjánzás mértéke nem korlátlan, nem hatolnak be a környező egészséges szövetekbe

• Rosszindulatú (malignus): a sejtek agresszívan behatolnak a környező egészséges szövetekbe, és a sejtek kis csoportja az elsődleges tumorról leválva, a nyirok és/vagy vérkeringéssel a szervezet más részébe jut…

Page 5: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Tumorok - osztályozásSzöveti eredetük alapján:- Karcinoma: endo- vagy ektodermális eredetű- Szarkoma: mezodermális szövetekből származik- Leukémiák és limfómák: a hematopoetikus sejtek

rosszindulatú burjánzásaiLeukémiánál egyedi sejtburjánzás, míg a limfómáknál a nyirokszövet malignus proliferációja

Page 6: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

A rák kifejlődésének többlépcsős elmélete

• A rák nem egyetlen gén mutációjának következménye

• Soklépcsős, több gént érintő folyamat• Örökletes és környezeti tényezők összetett

kölcsönhatásai• Az első mutációt továbbiak követik….• A felhalmozódó mutációk túlélési, ill. szaporodási

előnyt biztosítanak az érintett sejteknek (végül a kialakult ráksejteknek)

Page 7: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

1. mutáció 2. mutáció 3. mutáció

Az 1. mutációt hordozó klón szelektív növekedése

Az 1. és 2. mutációt hordozó klón szelektív növekedése

Természetes szelekció vezérelte növekedés

Rosszindulatú daganat

A rák kifejlődésének többlépcsős elmélete

Az egymást követő mutációk szaporodási előnyhöz juttatják a sejtet, ami így nagyobb utódpopulációt hozhat létre, amelyben nagyobb valószínűséggel következhetnek be további mutációk.

Növekedő genetikai instabilitás

Page 8: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Karcinogének• Kémiai karcinogének• Fizikai karcinogének (ultraibolya fény, ionizáló sugárzás)• (A környezeti ártalmak okozta mutációk gyakran érintik a

p53 gént)• Vírusok: az emberi rosszindulatú daganatok ~15%-ának

kialakulásábanRNS-tumorvírusokban kimutatható onkogének a gazdasejt genomjából származnak, és nem feltétlenül vesznek részt a vírusszaporodásában.DNS-tumorvírusok: olyan fehérjéket kódolnak, amelyek elengedhettnül szükségesek a vírus szaporodásához, és emellett a tumorok kialakulásáért is felelősek.

Page 9: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Onkogén vírusok• A DNS vírusok különböző családjai tartalmaznak onkogén vírusokat

– A DNS vírusok onkogénjei befolyásolják a gazdaszervezet sejtjeinek jelátviteli, következésképpen osztódási mechanizmusait.

– Némelyek bizonyos növekedési hormonok hatását módosítják, vagy az aktivált növekedési hormon receptorokat mímelik.

– Más herpeszvírusok a jelátvitelben szereplő protein-tirozin-kinázokat aktiválják, vagy pedig a sejtciklus szabályozásában fontos ciklinekhez hasonló fehérjéket kódolnak, és ezáltal avatkoznak bele a sejtaktiválást és sejtnövekedést szabályozó gének működésébe.

– A DNS vírusok számos tagja olyan fehérjét kódol, amelyik a p53 gén (tumorszupresszor gén) termékével kapcsolódik, és megakadályozza annak DNS-hez való kötődését, transzaktiváló funkcióját vagy meggyorsítja sejten belüli lebontását.

Page 10: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Onkogén vírusok• Az RNS vírusok közül csak néhány retrovírus hoz létre tumort

A retrovírusok a gazdasejt DNS-éből átvett protoonkogéneket vagy– rekombinációval beépítik a virális genomba, és az így kialakult virális

onkogént transzdukcióval új befogadó sejtekbe viszik át,– a virális DNS valamely celluláris protoonkogén közelében integrálódik és

aktiválja (cisz aktiváció),– úgy integrálódik a gazdasejt genomjába, hogy a protoonkogént

szerkezetileg módosítja (inszerciós mutagenezis).

Mindhárom mechanizmus aktiválhatja a celluláris protoonkogéneket.A virális onkogének számos esetben a celluláris onkogének csonkított,

delécióval vagy pontmutációval módosított változatai, amelyek általában lényegesen nagyobb koncentrációban jelennek meg a fertőzött sejtben, mint a fiziológiásan működő sejtekben.

Page 11: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Karcinogének• Sok tényező csak a rák kialakulásának valószínűségét

fokozza.• A sugárzás és több kémiai karcinogén anyag, mint a

dohányfüst-összetevők: benz[a]pirén, dimetilnitrózamin, nikkelkarbonil a DNS roncsolásával hatnak Iniciáló anyagok (a rák kialakulásában a kezdeti lépés a mutációk indukálása a kulcsfontosságú génekben)

• Tumor promóterek: karcinogének (forbolészter, ösztrogén) a sejtosztódás serkentésével járulnak hozzá a rák kifejlődéséhez.

• Tumorvírusok: a májrákot a hepatitisz-B, a méhnyakrákot az emberi papillomavírus (HPV) okozza.

Page 12: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Daganatkeltő gének A rák létrejöttében háromféle géntípus: onkogén (1), tumor-szupresszor (2), stabilitás-gén (3) mutációja játszik szerepet. •Az onkogének a humán genom proto-onkogénjeiből funkciónyeréssel járó mutációk következtében kialakuló gének.•Normális esetben a tumor-szupresszor gének fékezik a sejtosztódást. Ha az adott génpár mindkét tagja működésképtelenné válik, a sejtosztódás kontroll nélkül folytatódhat. •A stabilitásgének különböző DNS hibajavítási rendszer tagjai, és a genom integritásának fenntartásában vesznek részt, ezáltal minimális szinten tartják a genetikai változásokat.

Page 13: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Daganatkeltő gének• Onkogének: a sejtek szintjén egyetlen hibás allél már

befolyásolja a sejt megjelenő tulajdonságait (fenotípusát)

• Tumorszupresszor gének: mindkét allél inaktivációja, v. csökkent működése szükséges a malignus fenotípus megjelenéséhez „gatekeeper”

• Stabilitás gének: („caretaker”) közvetett szupresszorok. Meghibásodásuk a mutációk felhalmozódását teszik lehetővé szerte a genomban

• A nettó sejtszaporodást kizárólag az onkogének és a tumorszupresszor gének mutációi képesek közvetlenül befolyásolni

Page 14: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Onkogének• Onkogén: a sejtek transzformációját kiváltó fehérjét

kódoló gén• Virális és celluláris onkogének• Virális: csak kódoló szekvenciákat tartalmaz• Celluláris: exonok és intronok is vannak• Az egymásnak megfelelő v-onc és c-onc kódoló

szekvenciák azonban nagyfokú homológiát mutatnak• A virális és celluláris onkogének egyaránt a a

sejtproliferációt szabályozó celluláris génekből származnak

Page 15: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Onkogének funkciói 1.• Normális sejtekben kis mennyiségben vannak

jelen• A sejtciklus , ill. a sejtdifferenciálódás

meghatározott fázisaiban jelennek meg (szigorú szabályozás alatt): szerepük sejtproliferáció és programozott sejthalál

• Reguláció zavara a sejt malignus átalakulása

Page 16: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Onkogének funkciói 2.• Sejtproliferációt indukáló onkogének: termékeik

növekedési faktorok, azok receptorai, transzkripciós faktorok …

• Sejtproliferációt gátló onkogének: „anti-onkogének”, ezek gátlása korlátlan sejtszaporodáshoz vezet

• Programozott sejthalált szabályozó onkogének: termékeik gátolják vagy elősegítik az apoptózist

Page 17: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

OnkogénekAz onkogének a sejtek "háztartásában" résztvevő, nagymértékben konzervatív gének.Az evolúció során rendkívüli hasonlóságot mutató, megőrzött struktúráknak bizonyultak (src – emberben, Drosophila, élesztő)

Olyan jelátviteli folyamatokban vesznek részt, amelyek a sejtosztódási ciklust elindíthatják vagy működtetik. Strukturális vagy regulációs változások útján bekövetkező illegitim aktiválásuk folyamatos szaporodásra ösztönözheti a sejtet.

Page 18: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

OnkogénekHatásukat kifejthetik: 1. Növekedési faktort termelnek olyan sejtben, amely

normálisan arra van programozva, hogy erre a faktorra reagáljon, nem arra, hogy termelje.

2. Növekedési faktor-receptorokat vagy szignál-transzdukciós fehérjéket kódolnak; ezek úgy változhatnak meg, hogy - egy beragadt szirénához hasonlóan - folyamatosan hibás jelet bocsátanak ki.

3. Transzkripciós szereppel rendelkezőknél, illegitim módon mutáció, kromoszóma-átrendeződés, vagy gén-erősítés aktivált, ennek közvetlen, vagy közvetett következményeként fokozott DNS-másolás lép fel.

Page 19: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

ProtoonkogénekOsztódást szabályozó anyagok, a megtermékenyített petesejtből ezáltal keletkezik a kifejlett szervezet. Ezt követően szerepük normális esetben a háttérbe szorul, s csak az egyensúly fenntartására, az osztódás és az apoptózis kiegyenlítésére irányul. Mutáció következtében aktiválódhatnak, onkogénné alakulhatnak. Az onkogének daganat keletkezését indukálhatják, de az úgynevezett szupresszor gén hatására még visszaalakulhatnak protoonkogénné. Ha olyan sok mutáció következik be, hogy a keletkezett onkogén mennyisége meghaladja a szupresszor gén mennyiségét, vagy ha mutáció következtében maga a szupresszor gén is károsodik, az onkogének elindítják a daganat kifejlődését.

Page 20: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Tumoros transzformáció és a sejtek közötti kommunikáció

• A normál szervezetben a sejtosztódás és -differenciálódás folyamatai, illetve a specializálódott sejtek működése igen nagyfokú szabályozottságot mutatnak, és több károsító tényező együttes fennállása szükséges ennek a szabályozási folyamatnak a kikapcsolásához.

• Ez a szabályozottság nemcsak a sejt belső genetikai programjától, hanem a sejtek közötti kommunikációtól is függ.

Page 21: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Tumorok kialakulása

A daganat kialakulása soklépcsős folyamat. Egy "lejtő" képével szemléltethető: egyre rosszabb indulatú lesz a sejt az élet, során…végül minden kontroll alól kibújva nekilódul a "lejtőnek ", ahol már semmi sem áll az osztódása útjában

Page 22: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Tumorok kialakulása• A sejtekben a mutáció során keletkező onkogének hatását a tumor- szupresszor gének ellensúlyozzák (A). • Az egyensúlyi folyamat akkor bomlik meg, ha a sejt mutáció révén elveszíti a tumor-szupresszort is (B).

Page 23: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Tumorszupresszor gének• A tumorszupresszor gének az emberi daganatképződés

szempontjából fontosabbak, mint az onkogének. Míg az onkogének elsősorban a fehérvérűség különféle típusainak kialakulásáért felelősek, addig a többi daganatban a tumorszupresszor gének elváltozásai (mutációi) játsszák a főszerepet

• Az első tumorszupresszor gén (1970) az Rb jelzést kapta (a szem ideghártyáján kifejlődő daganat, a retinoblastoma rövidítésébő).

• Azóta több daganatelnyomó gént fedeztek fel; legismertebb a p53 jelzésű, amely az emberi daganatok több mint felében mutáns formában van jelen, így sokféle tumor kialakításáért felelős.

Page 24: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Tumorszupresszor gének és a génterápia

• A génterápia fejlődésével lehetőség nyílik arra, hogy a hibás tumorszupresszor gént tartalmazó daganatos szervezetbe bejuttassuk a gén normális alakját.

• A bejuttatott gének információja alapján olyan normális fehérjemolekulák gyártása indulhat meg, amelyek a megfelelő sejtosztódást irányítják.

• A génterápia eredményeit már hatékonyan alkalmazták hámeredetű daganatok (rákok) ellen embereken

Page 25: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

p53 szuppresszor gén• A rosszindulatú daganatok több, mint fele mutáns p53at

tartalmaz; ez a legnagyobb gyakorisággal mutált gén emberi tumorokban.

• A mutáns p53 fehérjék elvesztetik azt a képességüket, hogy a fehérjemolekula középső tartományának segítségével specifikus p53-kötőhelyekhez tudjanak kapcsolódni, vagy erősen lecsökken specifikus DNS-kötésük.

• A p53 mutációk nagy gyakorisága összhangban áll azzal a sokirányú szereppel és funkcióval, amit ez a fehérje a sejtciklus és a programozott sejtelhalás kontrollálásában tölt be.

Page 26: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

p53 szuppresszor gén• A p53-at a genom "őrangyalának" szokták nevezni. A

normális p53 rövid életű fehérje és csak kismértékben termelődik.

• A DNS sérülése vagy más p53-induktorok a fehérje stabilabbá változtatásával megemelik a p53 szintet.

• A felhalmozódó p53 leállítja a ciklust. A DNS-javító enzimek a növekedés leállásakor időt nyernek és tevékenységükkel kijavíthatják a sérüléseknek egy részét. Ha ez sikerül, a p53-szint csökken és a sejtoszlás folytatódhat.

• Magas szintű p53 a növekedés leállását indukálhatja és kiválthatja a sejt-öngyilkosságot

Page 27: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Hibák a genetikai programban• A sejtek osztódása során 1000 bp-ként kb. 1 genetikai hiba

keletkezik, melyek közül 1000 esetből általában 999 esetben korrigál a javító mechanizmus: így 106 bp-ra 1 genetikai hiba

• Az ember 3 milliárd bp hosszúságú genetikai programjában osztódásonként kb. 3000 genetikai hiba

• A genetikai hibák számát növeli: a sejtben (környezetben) genetikai hibákat generáló reaktív anyagok felhalmozódása

• A genetikai hibák számát csökkenti: – a sejt erős méregtelenítő rendszere (közömbösíti ezeket)– a genetikai program javító mechanizmusa (nagy

hatékonysággal korrigálja a hibákat)

Page 28: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

A daganatkeletkezés vázlata ( Öröklődő szerzett szupresszorgén) belső külső (DNS replikáció) (fizikai, kémiai, biológiai)

génhiba telomeráz DNS

a genom épségét ellenőrző és fenntartó hibajavító rendszer zavara

a genom instabilitása géntermék változása túl sok (onkogének) túl kevés/nincs (szupresszorgének) génhibák felhalmozódása új (fúziós transzlokációk) epigenetikai változások

a sejtproliferáció és a sejthalál szabályozásának zavara a sejt- sejt, sejt- mátrix kapcsolatok zavara

Page 29: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

GénterápiaCél: • Szabályozási zavar kiküszöbölése: aktivált protoonkogének

(onkogének) gátlása

nem működő (mutáns vagy hiányzó)

szupresszorgének pótlása

• Daganattal szembeni terápiás hatás fokozása: immunológiai kemoterápiás sugárterápiás

Page 30: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

GénterápiaMegvalósítás:

• Kiválasztott célsejtbe a kívánt gén bevitelével (génátvitel, géntranszfer, génterápia)

• A célsejtben a nem kívánt génműködés gátlásával, komplementer nukleotid szekvenciákkal érhető el ( oligonukleotid vagy antiszenz terápia)

Page 31: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Génterápia• Génátvitel célja: hiányzó funkció pótlása mind a normális,

mind a daganatsejtek esetében A bevitt gén, vektortól függően expresszálódhat

episzomálisan, vagy beépülhet a genomba.

• Oligonukleotid/ antiszenz terápia: szenz = fehérjék aminosav sorrendjét kódoló nukleotid

szekvenciát hordozó DNS- vagy RNS-szál antiszenz = szenz komplementere (DNS másik szála) A szenz szálhoz, annak valamely szakaszához, azaz génhez,

génrészlethez kötődő antiszenz szálat, szakaszt különösebb nehézség nélkül lehet szintetizálni nagy specificitással, ha ismerjük a célszekvenciát, azaz a gátolni kívánt gén vagy mRNS bázissorrendjét.

Page 32: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Génterápia – „antiszenz” terápia• Ezek az antiszenz oligonukleotidok a megfelelő DNS- vagy RNS- szakasszal komplexet képezve fel tudják függeszteni azok működését, azaz képesek egy nem kívánt génaktivitást gátolni, akár emlős szomatikus sejtben, akár vírusban, akár egyéb fertőző ágensben. • A terápiásan alkalmazott antiszenz nukleotidok lehetnek:- oligonukleotidok - expresszált nukleotidok

Page 33: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Génterápia – „antiszenz” terápia Az oligonukleotidok (oligok) rövid, egyszálú DNS- darabok, rendszerint 15-20 bázisból állnak (ez az a szekvencia hosszúság, amely a genomban- általában- csak egyszer fordul elő, azaz biztosítja a nagyfokú specificitást) ma már automata DNS-szintetizátorokkal állítható elő

Az expresszált nukleotidokat a génterápiához használt expressziós vektorokba bevitt gének „készíttetik el”.

Az antiszenz lehet RNS (hossza néhány tucattól több 1000 bázisig)

Page 34: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Génterápia módosított vírussal (?)• A meghűlést okozó vírus (ONYX-015 jelzéssel) genetikailag

módosított változatát egyenesen a feji, illetve nyaki daganatokba injekcióztak.

• Ahol már több daganat is kialakult, ott csak a legnagyobb méretű tumorokba juttatták be a hatóanyagot.

• A mesterségesen átalakított vírus képes volt azoknak sejteknek a megkülönböztetésére, amelyekben egy igen fontos daganatelnyomó gén (a p53) hiányzott vagy hibásan működött, s szelektíven elpusztította azokat.

• A p53 működése igen fontos a normális sejtosztódási folyamatok fenntartásában, így a daganatos sejtek jelentős részében hibás változata található meg (a feji és nyaki daganatos sejteknél például 45-70%-ban).

Page 35: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Onkogének - MycLegismertebb onkogén:

• Myc: sejtmagban előforduló fehérje, az egyik legrégebben identifikált onkogén

• Myc onkogén: fehérjefunkció Myc transzkripciós faktor

• Myc gének: c-myc (onkogének celluláris homológjai), N-myc (neuroblastomához kapcsolódó onkogén)

Page 36: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

„Oncomouse”

Page 37: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

„Oncomouse”• „Myc-y-mouse” vagy rákegér

• Első transzgénikus állat

• Elsőnek szabadalmaztatott transzgénikus állat (1988 USA és Kanada)

• Myc gént összekapcsolták a rágcsáló mellrák víruspromoterével specifikus génexpresszió az emlőmirigyben

• Nem kell random mutációra várni (oncomouse-nak már van másolata a mutáns génről)

• Jó modell rák kialakulására:o milyen események okoznak rákoto gyógyítási stratégák

Page 38: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

„Oncomouse”

• Onkoegérnek minősül minden olyan rágcsáló, amelynek genomjában rekombináns onkogének vannak, azaz genetikailag úgy módosították őket, hogy érzékenyebbé váljanak a karcinogénekre, és ez nagyban meggyorsítja a potenciális rákkeltő vegyületek kiszűrését.

Page 39: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Onkomouse – szabadalom (problémák)

• Az Egyesült Államokban 1988-ban, Európában 1993-ban jegyezték be

• A szabadalmi jogot fajra, fajtára, vagy típusra adják-e ki?• A szabadalmat a génmanipulációs folyamatra, a beviendő

génkonstrukcióra, vagy az ezzel manipulált transzgénikus állatra adják-e ki?

• A génbeépülés bizonytalansága miatt nem reprodukálhatók változatlanul

• A bevitt új gének okoznak-e genetikai, élettani, ökológiai zavart, használhatók-e fel biológiai fegyverként?

• Biztonságos felhasználásuk megkérdőjelezhető

Page 40: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Oncomouse - Problémák 2.• Egy onkogén nem elegendő a betegség kialakításához,

ehhez további mutációra van szükség a sejtekben• Az „onkoegereknél” általában már fiatal korban

kifejlődik a homogén daganat, míg az embereknél a genetikai elváltozások legtöbbször az élet későbbi szakaszában jelennek meg, és a rákos sejtek nem homogének

• Az onkoegerek egy- egy szövetének minden sejtjében aktív onkogén van, míg az embereknél a tumor kifejlődése egy sejt mutációjából indul ki, így nem reprodukálhatók a nem öröklött rákos megbetegedések

Page 41: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Rákkutatás és génterápia• Még nem sikerült általánosan bevált, hatékony és

biztonságos génterápiás kezeléseket kifejleszteni hatékonyabb vektorokra és génexpressziós rendszerekre van szükség

• A daganatos egereken elért eredményeket nem tudjuk közvetlenül az emberre extrapolálni

• Immunhiányos egereket alkalmaznak, amelyekbe emberi szöveteket implantáltak, és így ezeket a terápiákat ténylegesen humán szöveteken próbálhatják ki

Page 42: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Tumor-őssejtek (?)

Az őssejtek két legfontosabb tulajdonsága: 1. képesek megújítani önmagukat és 2. differenciálódni

Őssejtkérdés a daganatokkal kapcsolatban:-Az őssejtek és a daganatok közös tulajdonsága a korlátlan proliferációs és a szövetspecifikus differenciációs képesség-A klónképzés (önmegújítás) csak a daganatos sejtek egy részének sajátja-Néhány esetben a daganatos sejteket differenciálódásra lehet késztetni

Page 43: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Daganatsejtek keletkezése őssejtekből?• A feltételezés egyik fő oka, hogy az őssejtek már

rendelkeznek ez „örök” önmegújító képességgel

• Így „egyszerűbb” összegyűjteniük a daganatok kialakulásához vezető szabályozási hibamennyiséget, mintha az önmegújító programot is aktiválni kellene egy már differenciált sejtben

Page 44: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Tumor-őssejtek egy lehetséges forgatókönyv

Kérdés:- Vannak-e a daganatokban őssejtek?- Egy adott daganat minden sejtje képes-e önmegújításra és így

a daganatszövet akár végetlen fenntartására, vagy csak ezek a bizonyos daganat-őssejtek?

Gyakorlati jelentőség:- Ha léteznek ezek a rendszer fenntartó sejtek, akkor csak

ezeket kell elpusztítani, vagy osztódásukat megakadályozni, minthogy a többi tumorsejt csak néhány utód létrehozására képes

Page 45: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Monoklonális antitestek• Az antitestek az immunválasz részei, speciális fehérjék, amelyeket B-

limfociták és a belőlük átalakult plazmasejtek termelnek és a vérrel, nyirokkal keringenek.

• Az antitestek felismerik az idegen fehérjéket, mikróbákat, toxinokat, hozzájuk kötődve semlegesítve őket.

• Monoklonális antitesteknek nevezzük azokat az immunfehérjéket (ellenanyagok vagy antitestek), melyek egyazon immunsejt-telepben (klónban) termelődtek. – Előállításuk hibridóma technikával történik– Tumor prognosztikai marker (pl::emlőrák)

• „Feladataik”: Megsemmisíteni a rákot az egészséges sejtek elpusztítása nélkül Utánozni a szervezet saját immunrendszerét Rákos sejtek szaporodását visszaszorítani

Page 46: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Gyógyítás immunotoxinnal

• Megsokszorozzák az antitestek erejét

• Pl.: Ricinusmagból kinyerik a ricint, ami egy két részből álló fehérje, amelynek egyik része maga a méreg, a másik pedig a közvetítő, amely az előbbit az áldozat sejtjeihez ragasztja -> ragasztó komponensét kicserélni egy monoklónos antitestre -> gyógyítás

Page 47: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Ricinus communis / Ricin

Page 48: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Gyógyítás immunotoxinnalImmunotoxin = méreganyag + antitest• Pl.: méhfullánk – mellitin -> módosított mellitin+antitest molekula

• Cél : Megőrizze sejtölő tulajdonságát Ne váltson ki allergiás reakciókat Csak a rákos sejteket pusztítsa el

Page 49: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Rákgenomika• Microarray technológiák

a daganatprofilok meghatározására: DNS (genomika), RNS (transzkriptomika) és a fehérjék (proteomika) szintjén

• Rákgenomika: a ráksejtek molekuláris mintázatát hasonlítja össze az egészséges sejtekével

• DNS microarray alkalmas a daganatok elemzésére és molekuláris alapú osztályozására

• Sokféle tumoron végeztek már profil meghatározást• Előny és a jövő:

Csökkenti a felesleges kezelések számátCélzott kezelések, gyógyszer-érzékenységi és rezisztenciaprofil meghatározásEgyénre szabott terápia

Page 50: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

IrodalomGergely J. és Erdei A. (szerk), (1998) Immunbiológia, Medicina Könyvkiadó

Rt., BudapestKopper L. (2005) Onkogenomika, Magyar Tudomány, 2005/8 945.o.Német K. (2004) Az őssejtek, mint a génterápia fegyverhordozói, Magyar

Tudomány, 2004/3 377.oOláh E. (2006) Molekuláris onkológia a rákgenomika első évtizedében, Magyar

Tudomány 2006/3 276. o.Tompa A. (2005) A környezeti ártalmak rákkeltő hatása, Magyar Tudomány,

2005/8 971.o.van’t Veer L.J., Dai H., van de Vijver M.J., He Y.D., Hart A.A., Mao M. et al.

(2002) Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer, Nature, 415, 530-536

Weaver R.F. and Hedrick P.W. (2000) Genetika, Panem Könyvkiadó, Budapest

.