C5. Chap10. Nouette-Gaulain

8/20/2019 C5. Chap10. Nouette-Gaulain

1/22

CURRENTOPINION Local anesthetic ‘in-situ’ toxicity during peripheralnerve blocks: update on mechanismsand prevention

Karine Nouette-Gaulaina,b, Xavier Capdevilac,d, and Rodrigue Rossignol a

Purpose of review

Peripheral nerve blocks induce undesired side-effects linked to the toxicity of local anesthetics on neuronand myocytes via different cell targets. The effects of local anesthetics on these targets are now well knownand summarized in this review.

Recent findings

Local anesthetic-induced local cell toxicity involved different pathways leading to cell death, necrosis and

different factors closely associated with the clinical practice modulated this toxicity. High concentration andprolonged duration of local anesthetic administration are closely associated with severe lesions.

Summary

Phenotypic analyses revealed that local anesthetics could induce histological damage with lesions rangingfrom local to extreme in skeletal muscle. Metabolic alterations were also described involving sarcoplasmicreticulum and calcium dysregulation, alteration of mitochondrial physiology and of oxidativephosphorylation with associated overproduction of harmful reactive oxygen species, typically leading toapoptosis or necrosis.Biochemical and cell biology investigations now indicate that local anesthetics interact with differentmolecular targets in mammalian cells as respiratory chain complex I or the prosurvival kinase Akt.Functional dysfunction in both muscle and neuron remains to be investigated with caution in patients, aslocal anesthetic toxicity remains under-evaluated. Likewise, the use of adapted local anesthetics in patientswith particular diseases and neuromuscular disorder could further reduce the risk of undesired effect.

We need to improve our practice, and the optimization of our clinical protocol could prevent from theseside-effects. Lastly, experimental studies highlight the preventive effects of antioxidant drugs or of recombinant human erythropoietin but the pharmacokinetic feature of such strategies remain to beevaluated.

Keywords

apoptosis, local anesthetic, local toxicity, muscle, neuron

INTRODUCTION

During peripheral nerve blocks, local anestheticspreads into contact with the nerve, inhibits volt-

age-gated sodium channels, and prevents the propa-gation of action potentials within the nervoussystem. Peripheral nerve blocks performed with loc-al anesthetics improve postoperative analgesia andrehabilitation in patients. However, local anes-thetics can induce in-situ toxicity mediated by theirpleiotropic effects on cell metabolism and tissueultrastructure in the neighborhood of neuronsand muscle. In this review article we summarizedfirst the reported iatrogenic events published indifferent clinical case reports and we discuss theunderlying mechanisms of this toxicity from the

analysis of different cell biology and biochemicalstudies. We conclude with a discussion on suggestedpreventive approaches of local anesthetic toxicity.

aUniversity Bordeaux, Maladies Rares, Génétique et Métabolique(MRGM), bCHU de Bordeaux, Service d’Anesthésie Réanimation 3,Pôle d’Anesthésie Réanimation, Bordeaux, cCHU de Montpellier, Serviced’Anesthésie Réanimation A and dInserm U1046, Bat Crastes de Paulet,Montpellier, France

Correspondence to Karine Nouette-Gaulain, Hôpital des Enfants,Service d’Anesthésie Réanimation 3, Centre Hospitalier Universitairede Bordeaux, Place Amélie Raba Léon, 33076 Bordeaux, France. Tel:+33 5 56 79 56 10; fax: +33 5 56 79 56 61 96; e-mail: [email protected]

Curr Opin Anesthesiol 2012, 25:589–595

DOI:10.1097/ACO.0b013e328357b9e2

0952-7907 2012 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins www.co-anesthesiology.com

REVIEW

http://-/?-http://-/?-http://-/?-mailto:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]://-/?-http://-/?-http://-/?-http://-/?-http://-/?-http://-/?-http://-/?-


2/22

LOCAL ANESTHETIC-INDUCED

CYTOTOXICITY IN CLINICAL PRACTICE

Direct cytotoxicity of the local anesthetics wasdescribed in both muscle and neuron. Local anes-thetic-induced myotoxicity is well known after

cataract surgery and other intraocular procedures.Bupivacaine induced persistent diplopia throughdirect damage to the extraocular muscles, fromretrobulbar or peribulbar anesthesia [1,2]. Likewise,repeated bupivacaine injections (1.14 g of bupiva-caine during 34-h period) through an interscalenecatheter after surgery for capsular release of leftshoulder induced persistent pain over the 3 post-operative months [3]. The muscle biopsy performedon the 54th day revealed the coexistence of degen-erating and regenerating muscle fibers with struc-tural evidences of myophagy [3].

Apart from the muscle, local anesthetic-inducedperipheral nerve injury is also rare (from 4 : 1000 to3 : 100 of transient neurological deficit in intersca-lene block [4–6]) and can even be observed inpatients after 6 months [7].

CELL ULTRASTRUCTURAL DAMAGES

INDUCED BY LOCAL ANESTHETICS

Microscopic analysis of myocyte and nerve showedthat local anesthetics damaged cell ultrastructureand induced local inflammatory reaction.

Alteration of myocyte ultrastructure and ofmitochondrial architecture

Various local anesthetics were used in experimentalstudies to investigate the mechanisms of necrosisand subsequent muscle regeneration [8,9]. Highconcentration of bupivacaine (16 mg/kg) injecteddirectly in rat muscle induced myonecrosis, with

disjointed fibers, interstitial edema, and infiltratingcells [9]. Likewise, an initial bolus (3– 5 mg/kg bupi-vacaine or ropivacaine) followed by a continuousinfusion (0.6–1 ml/kg during 6 h) of local anestheticcauses a widespread interstitial and myoseptaledema, followed by disruption and condensationof the myofilament, lytic degeneration of the sarco-plasmic reticulum and of mitochondria, andpycnotic changes of the nuclei in pig [10]. Likewise,rats treated with 2.5 mg/kg bupivacaine presenteda wide spectrum of muscle and mitochondrialabnormalities [11,12].

Alteration of neuron ultrastructure

Incubation of the axonal compartment with 40 mMlidocaine for 24 h induced axonal degeneration withretraction of distal neuritis and fragmentationof neuritis [13]. Moreover, lidocaine, ropivacaine,and bupivacaine reduced the number of neurons[14]. In SH-SY5Y cells, 20min treatment with 10mMlidocaine induced retraction of the cell extension[15]. Continuous infusions of 0.5–0.75% bupiva-caine for 72 h in the vicinity of the sciatic nervesof rats induced severe wallerian degeneration, withvarying degrees of disruption of the normal myelinarchitecture, formation of myelin globules andvacuolization, and focal loss of myelin staining[16

&&

]. Lastly, infusion of 600 mM lidocaine justoutside of the perineurium was associated withswollen axons, macrophage phagocytosis of degen-erated tissue, and epineurial and endoneurial colla-gen [17].

IMPACT OF LOCAL ANESTHETICS ON

ENERGY METABOLISM

Local anesthetic-induced in-situ toxicity is medi-ated by sarcoplasmic reticulum and mitochondria,closely linked, both structurally and functionally[18]. Numerous effects coexist and lead the neuronand the myocyte to apoptosis (Fig. 1).

Mobilization of intracellular calcium by localanesthetics

Local anesthetics interact with calcium homeostasisthrough their effects on Ca2þ entry and on intra-cellular Ca2þ mobilization. In skinned muscle fiber

KEY POINTS

Local anesthetics induce a large spectrum of muscleand neuron ultrastructure abnormalities.

Local anesthetics induce an intracellular Ca2þ

mobilization and can change Ca2þ homeostasisthrough the Ca2þ-influx pathway in both myocytes

and neurons.

Local anesthetics induce a reduction of themuscle mitochondrial content and the kineticinhibition of oxidative phosphorylationassociated with an overproduction of reactiveoxygen species.

Local anesthetic-induced toxicity is time andconcentration-dependent. Low concentration of localanesthetics induces neuronal apoptosis and highconcentration of local anesthetics leads to necroticcell death.

Toxicity prevention is based in clinical practice

on the determination of the minimum lowanesthetic concentration for different peripheralblocks, the duration of the protocol, and thetarget site in which the injection of local anestheticshould occur.

Regional anesthesia

590 www.co-anesthesiology.com Volume 25 Number 5 October 2012

http://-/?-http://-/?-


3/22

preparations, bupivacaine (5– 15 mM) induced Ca2þ

release from the sarcoplasmic reticulum by actingon the Ca2þ release channel-ryanodine receptors

(RyR), and inhibits Ca2þ reuptake into the sarco-plasmic reticulum, which is mainly regulated bysarcoplasmic reticulum Ca2þ ATPase activity[19,20]. Bupivacaine might inhibit these receptorsby direct binding, but this has never been demon-strated. Moreover, the production of reactiveoxygen species (ROS) induced by 1.5 mM bupiva-caine could modify oxidizable residues (cysteine,tyrosine) of sarcoplasmic reticulum-associatedcalcium channels, such as RyR (S-nitrosylation)and SR/ER Ca2þ ATPases (by tyrosine nitration),causing their dysfunction and sarcoplasmic reticu-

lum calcium depletion [21,22]. After seven injec-tions of levobupivacaine via a femoral nervecatheter, this regional analgesia regimen induceda significant increase in the frequency of Ca2þ sparks(caused by release of increment of Ca2þ via sarco-plasmic reticulum) associated with a decrease insarcoplasmic reticulum Ca2þ content [23].

On rat-isolated dorsal root ganglion, lidocaineinduced intracellular Ca2þ mobilization with anincrease in intracellular [Ca2þ] concentration andincreased [Ca2þ] influx through both plasma mem-brane and intracellular store membrane [24].

Moreover, lidocaine (>0.5%) and bupivacaine(>0.125%) caused an initial, short-lived, moderateincrease in [Ca2þ]cytosolic [25]. After 60 min exposure

period, high concentrations of lidocaine (2.5%) orbupivacaine (5%) caused a significant sustainedincrease in [Ca2þ]cytosolic associated with cell deathin neurons. The accumulation of Ca2þ inside the cellcould explain the lidocaine-induced inhibition of axonal transport and the decrease in the numberof particles in both anterograde and retrogradedirections [26].

Inhibition of mitochondrial energymetabolism by local anesthetics

Muscular and nervous tissues are particularly rich inmitochondria and strongly rely on aerobic ATPproduction. Inhibition of mitochondrial energyproduction involves different mechanisms combin-ing the direct interaction between local anestheticsand the respiratory chain localized in the innermitochondria membrane, and the effects inducedby a prolonged exposure over at least 24 h.

Local anesthetic-induced myotoxicity is nowwell established [27–29]. Repeated injections of 0.25% bupivacaine (1ml/kg via femoral nervecatheter) exhibited changes in mitochondrial

CHOP

OXPHOS uncoupling

Mt network fragmentation

Mitophagy

ATP synthesis

ETC activity

∆Ψ

Cell survival Apoptosis

Akt, ERK

Reactive oygen

species

Caspase 3/7

Caspase 9

Cytochrome c

Ca2+

Bcl2

Nucleus

ER/RS

stress

Necrosis

FragmentationDNA

Transcription

p38 MAPK

FIGURE 1. Local anesthetics interact with many targets leading mammalian cell to death by necrosis or apoptosis via differentpathways. White arrows represent the inhibitor or the activator effects of LA on the target. Ca 2þ, calcium; CHOP, C/EBPhomologous protein; ETC, electron transport chain; LA, local anesthetic; Mt, mitochondrial.

Local anesthetic in-situ toxicity Nouette-Gaulain et al.

0952-7907 2012 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins www.co-anesthesiology.com 591


4/22

structure with a significant inhibition of ATP pro-duction (around 30–50%) in the psoas musclesurrounding the catheter. This was explained bya reduction of the muscle mitochondrial con-tent [30], and the kinetic inhibition of oxida-tive phosphorylation [11,23]. Bupivacaine-inducedinhibition on mitochondrial energy metabolism

includes various mechanisms: the specific inhi-bition of mitochondrial respiratory chain complexI, oxidative phosphorylation uncoupling, thespecific inhibition of the mitochondrial F1-F0 ATPsynthase, the decrease of mitochondrial membraneelectric potential, the fragmentation of the mito-chondrial network, the possible onset of mitoptosis,and the reduction of the respiratory chain proteincontent, which can be observed for long-lastingexposure to bupivacaine. Likewise, in the ND7 cellline derived from rat dorsal root ganglion, the com-plete loss of mitochondrial membrane potentialoccurred within 5 min after exposure to 19mMlidocaine and a release of mitochondrial cyto-chrome c to cytoplasm was observed within 2 h [31].

In a global approach, chronic effects of bupiva-caine iterative injections via sciatic nerve catheter inrats were quantified using P31 NMR [32

&

]. In thepresence of bupivacaine, the lack of difference inelasticities of muscle energetics during contractionobtained in treated rats in comparison with healthycontrol rats clearly showed the absence of globaldysfunction in the control of muscle contraction byenergy production. Yet, this work was performed onhealthy animals and should be repeated on diseased

animals. In particular, the functional consequencesof local anesthetic toxicity could be evaluated inmuscle fibers and neurons of individuals or animalmodels suffering from metabolism dysfunctionas diabetes, pure mitochondrial disease, or evencancer.

An important feature of local anesthetic-induced cytotoxicity is oxidative stress (elevatedlevels of ROS) [33]. After an 8-h bupivacaineexposure, ROS production in bupivacaine-treatedmyotubes was described in a dose-dependent man-ner [34]. Likewise, in the human neuroblastoma cell

line SH-SY5Y, the intracellular ROS level peaked at3 h after 1 mM bupivacaine treatment [35

&

]. ROSproduction can be amplified by the activation of AMP-activated protein kinase pathway (AMPK) [36]upon energy crisis as well as by P66shc [37].

Local anesthetic-decreased cell viability inneuron and in myocyte

All local anesthetics but not tetrodotoxin caninduce a decrease in cell viability in myotubesand in neuron from many minutes to a few hours

of local anesthetic exposure [12,15]. This effectwas explained by two mechanisms: apoptosis andnecrosis. At low concentrations, all local anestheticsinduce apoptosis [31,38]. On the contrary, at highconcentration, necrotic cell death predominated[31,38,39].

Local anesthetic-induced apoptosis includes the

activation of caspases, p38 MAPK phosphorylation,Akt inhibition, and sarcoplasmic reticulum/endo-plasmic reticulum stress. Apoptosis is controlled bycaspases and 1 mM bupivacaine treatment-causedcaspase 3/7 activation in SH-SY5Y. Local anesthetictoxicity was also associated with cytochrome crelease in ND7 cell line [31,39], caspase 9 activationin human Jurkat cells and myotubes [34,39], poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) down-regulation(involved in DNA repair and genome surveillance)in Schwann cell line and myotubes [34,40], andDNA fragmentation [41]. As expected, the lack of caspase 9, as well as overexpression of Bcl-2 protein(antiapoptotic protein), prevents caspase 3 acti-vation [39]. These findings highlight the role of mitochondrial pathway in local anesthetic-inducedapoptosis.

Recent studies indicate that the p38 MAPK path-way might play a central role in local anesthetic-induced cytotoxicity. The p38 MAPK is involved inregulation of apoptosis, gene expression, mitosis,and cell death. The direct neurotoxic effects of lidocaine, ropivacaine, and bupivacaine leading tocell apoptosis are associated with a phosphorylationof p38 MAPK and in c-Jun N-terminal kinase (JNK)

in adult rat dorsal root ganglion neurons [14]. Theinhibition of p38 MAPK phosphorylation had noeffect on bupivacaine-induced ROS production andmitochondria depolarization, suggesting that mito-chondria injury could be upstream of p38 MAPKphosphorylation [42

&

]. An inhibitor of caspase 1 and3 did not prevent selective axonal injury, whereascaspase inhibition is neuroprotective in dissociatedneuronal culture submitted to lidocaine treatment[13]. In conclusion, this suggests that the mechan-isms involved in cell toxicity depend upon whetherthe entire neuron or only the axon is submitted to

local anesthetic exposure.Another molecular target of Las involved in

apoptosis inhibition is the kinase Akt which playsa pivotal role in cell survival. Lidocaine and bupi-vacaine can induce Akt inhibition, and in mouseC2C12 myoblast, a negative correlation between thelevels of Akt activation and the degree of localanesthetic-induced apoptosis was observed [43].Of interest for the prevention of local anesthetictoxicity, the activation of Akt phosphorylationcould protect from local anesthetic-induced neurondamage [44].

Regional anesthesia



5/22

Lastly, the sarcoplasmic/endoplasmic reticulumstress could be considered as a target of localanesthetics. Caspase 7 is involved in endoplasmicreticulum stress-mediated apoptosis, as well asexpression of the endoplasmic reticulum stressmarkers X-box-binding protein 1 (XBP-1), activatingtranscription factor 6 (ATF-6), and C/EBP homo-

logous protein (CHOP). In myotubes, 8-h bupiva-caine treatment induces CHOP expression (a keydownstream transcription factor in sarcoplasmicreticulum stress-induced apoptosis) as well asexpression of XBP-1 and ATF-6 (two transcriptionfactors that control expression of CHOP) [34]. Block-ing ROS production during bupivacaine treatmentin myotubes decreases CHOP expression and inhi-bits expression of activated caspases.

Limitations

All laboratory experiments were performed in thepresence of 1– 10 mM local anesthetic, for bothbupivacaine and lidocaine. This was chosen tomimic the effects of direct local anesthetic exposureof in-situ cell at clinically relevant concentration.Whereas such high concentrations are systemati-cally discussed in the literature, we know thatlipophilic local anesthetics accumulate in tissueand that the real cell concentration remainsunknown. Thus, concentrations commonly usedshould not be so far from clinical practice [34].

Moreover, the cell model used for toxicityanalyses could play a major role, and the results

must be interpreted according to the cell type. Forinstance, we demonstrated that cell type (cancer cellor not) as well as metabolic profile of cancer cellcould mitigate local anesthetic-induced toxicity[45

&

]. Thus, the conclusions drawn from in-vitroexperiments based on a cancer cell should be inter-preted with caution.

PREVENTION

Today, protective strategies based on optimizationof local anesthetic protocol for regional analgesia

are proposed to prevent in-situ toxicity. Antioxidantdrugs or new galenic local anesthetic remains in theinvestigation field and many studies are still neededbefore clinical use.

Optimization of clinical protocol

All local anesthetics we daily use, induce Schwanncell and myocyte toxicity in a time and concen-tration-dependent manner. The severity of localanesthetic-induced in-situ toxicity increases alongwith increase of the concentration and incubation

time of local anesthetics [12,39]. This concernshistological damage as well as metabolism altera-tions [12,25,31,46,47]. For clinicians, this requiresus to determine the minimum low anestheticconcentration for different peripheral blocks, theduration of the protocol, and to better define thetarget site in which the injection of local anesthetic

should occur [48]. Using ultrasound guidance forperipheral nerve block contributes to the decreasein the volumes of local anesthetic administered.Further studies will confirm or not if this advantagewill be associated with a decrease in neural or musclecell injuries.

Moreover, proper biochemical properties of local anesthetics should be considered while assess-ing their toxicity. Lidocaine has been describedespecially toxic for neurons when given intrathe-cally [49–53], whereas bupivacaine have beenshown to be the most toxic in myoblast [43,54]. Itseems likely that the mechanism of injury is depend-ent not only on local anesthetics and type of cell butalso on the pathway investigated. Thus, this bio-chemical classification of toxicity does not appearclear in all studies [13,15,55].

Finally, the importance of the cellular context,in particular the energy state of the cell, coulddetermine in large part the extent of local anesthetictoxicity. The mitochondrial inhibitory effects makethe use of some local anesthetic particularly carefulin patients with compromised energy production,such as observed in the case of mitochondrial raredisorders, chronic hypoxia, diabetes, and statin

treatment [27,56,57].

Perspectives

Antioxidant drugs prevent many dysfunctionsinduced by local anesthetics. N-acetyl-l-cysteineprevents cell death, inhibition of both complexesI and III activities [33], sarcoplasmic/endoplasmicreticulum stress, activation of caspases 9, 3/7, andPARP degradation [34,40]. Resveratrol mimicsN-acetyl-l-cysteine protection from bupivacaine-induced in-situ toxicity [34]. Alpha-lipoic acid pre-

vents bupivacaine-decreased cell viability, Aktphosphorylation, and apoptosis [58]. Recombinanthuman erythropoietin (5000 UI/kg/24 h) preventsthe inhibitory effects of bupivacaine on mitochon-drial bioenergetics in rat and bupivacaine-inducedreduction of mitochondrial membrane potentialand fragmentation of mitochondria in human myo-blasts [12].

Other potential therapeutic strategy could beavailable: dexamethasone prevents bupivacaineand lidocaine-decreased Akt phosphorylation[44], nandrolone decanoate administration could




6/22

enhance mouse muscle regeneration during therecovery from bupivacaine-induced injury [59].

Lastly, suspension of liposomes and micro-particles with prolonged local anesthetic releaseare tested in animals but inflammatory reactionswere observed. Local anesthetic in liposomes ismainly used for analgesia and not for anesthesia

because these new galenic forms could reduce theinitial burst of local concentration. Moreover, therelease of bupivacaine could occur over severaldays [60

&

,61]. Indeed, very low concentrationsof bupivacaine seem to be myotoxic if the durationof exposure is sufficiently prolonged. Furtherinvestigations are still requested before humanuse.

CONCLUSION

Regional anesthesia improves analgesia after sur-gery, facilitates postoperative rehabilitation, andenhances patient satisfaction. Thus, the peripheralnerve catheter is a gold standard for postoperativeanalgesia and it should be systematically proposedto the patient when indicated despite the riskof toxicity. In-situ toxicity induces histologicaldamage, metabolic alteration with cell death andapoptosis, and functional dysfunction in bothmuscle and neuron. Improving our practice withthe optimization of our clinical protocol couldprevent from these side-effects; antioxidant useand suspension of liposomes releasing local anes-thetics over several hours remain in perspective

area.

Acknowledgements

None.

Conflicts of interest

There are no conflicts of interest.

REFERENCES AND RECOMMENDED

READINGPapers of particular interest, published within the annual period of review, havebeen highlighted as:& of special interest&& of outstanding interestAdditional references related to this topic can also be found in the CurrentWorld Literature section in this issue (p. 635).

1. Gomez-Arnau JI, Yanguela J, Gonzalez A, et al. Anaesthesia-related diplopiaafter cataract surgery. Br J Anaesth 2003; 90:189–193.

2. Han SK, Kim JH, Hwang JM. Persistent diplopia after retrobulbar anesthesia.J Cataract Refract Surg 2004; 30:1248–1253.

3. Hogan Q, Dotson R, Erickson S, et al. Local anesthetic myotoxicity: a caseand review. Anesthesiology 1994; 80:942–947.

4. Brull R, McCartney CJ, Chan VW, El-Beheiry H. Neurological complicationsafterregional anesthesia: contemporary estimates of risk.Anesth Analg2007;104:965–974.

5. Neal JM,BernardsCM, HadzicA, et al. ASRAPractice Advisory on neurologiccomplications in regional anesthesiaand pain medicine. Regional Anesth PainMed 2008; 33:404–415.

6. Barrington MJ, Watts SA, Gledhill SR, et al. Preliminary results of theAustralasian Regional Anaesthesia Collaboration: a prospectiveaudit of morethan 7000 peripheral nerve and plexus blocks for neurologic and othercomplications. Regional Anesth Pain Med 2009; 34:534–541.

7. Auroy Y, Benhamou D, Bargues L, et al. Major complications of regionalanesthesia in France: The SOS Regional Anesthesia Hotline Service.Anesthesiology 2002; 97:1274–1280.

8. Politi PK, Havaki S, Manta P, Lyritis G. Bupivacaine-induced regeneration ofrat soleus muscle: ultrastructural and immunohistochemical aspects. Ultra-structural Pathol 2006; 30:461–469.

9. Duguez S, Feasson L, Denis C, Freyssenet D. Mitochondrial biogenesis

during skeletal muscle regeneration. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;282:E802–E809.10. Zink W, Seif C, Bohl JR, et al. The acute myotoxic effects of bupivacaine and

ropivacaine after continuous peripheral nerve blockades. Anesth Analg 2003;97:1173–1179.

11. Nouette-Gaulain K, Dadure C, Morau D, et al. Age-dependent bupivacaine-induced muscle toxicity during a continuous peripheral nerve block in rat.Anesthesiology 2009; 111:1120–1127.

12. Nouette-Gaulain K, Bellance N, Prevost B, et al. Erythropoietin protectsagainst local anesthetic myotoxicity during continuous regional analgesia.Anesthesiology 2009; 110:648–659.

13. Lirk P, Haller I, Colvin HP, et al. In vitro, lidocaine-induced axonal injury isprevented by peripheral inhibition of the p38 mitogen-activated protein kinase,but not by inhibiting caspase activity. Anesth Analg 2007; 105:1657–1664.

14. Lirk P, Haller I, Colvin HP, et al. In vitro, inhibition of mitogen-activated proteinkinase pathways protects against bupivacaine- and ropivacaine-inducedneurotoxicity. Anesth Analg 2008; 106:1456–1464.

15. Perez-Castro R, Patel S, Garavito-Aguilar ZV, et al. Cytotoxicity of localanesthetics in human neuronal cells. Anesth Analg 2009; 108:997–1007.

16.

&&

Yang S, Abrahams MS, Hurn PD, et al. Local anesthetic Schwann cell toxicityis time and concentration dependent. Regional Anesth Pain Med 2011;36:444–451.

Local anesthetics induced Schawnn cell death in time and concentration-depen-dent manner. Prolonged extraneural infusion of bupivacaine results in nerve injury.17. Lirk P, Haller I, Myers RR, et al. Mitigation of direct neurotoxic effects of

lidocaine and amitriptyline by inhibition of p38 mitogen-activated proteinkinase in vitro and in vivo. Anesthesiology 2006; 104:1266–1273.

18. de Brito OM, Scorrano L. An intimate liaison: spatial organization of the endo-plasmic reticulum-mitochondria relationship. EMBO J 2010; 29:2715– 2723.

19. Zink W, Graf BM, Sinner B, et al. Differential effects of bupivacaineon intracellular Ca2þ regulation: potential mechanisms of its myotoxicity.Anesthesiology 2002; 97:710–716.

20. Komai H, Lokuta AJ. Interaction of bupivacaine and tetracaine with thesarcoplasmic reticulum Ca2þ release channel of skeletal and cardiac muscles.Anesthesiology 1999; 90:835–843.

21. Viner RI, Ferrington DA, Williams TD, et al. Protein modification duringbiological aging: selective tyrosine nitration of the SERCA2a isoform of

the sarcoplasmic reticulum Ca2þ

-ATPase in skeletal muscle. Biochem J1999; 340:657–669.22. Xu L, Eu JP,MeissnerG, Stamler JS. Activation ofthe cardiac calcium release

channel (ryanodine receptor) by poly-S-nitrosylation. Science 1998;279:234–237.

23. Nouette-Gaulain K, Sirvent P, Canal-Raffin M, et al. Effects of intermittentfemoral nerve injections of bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine onmitochondrial energy metabolism and intracellular calcium homeostasis in ratpsoas muscle. Anesthesiology 2007; 106:1026–1034.

24. Gold MS, Reichling DB, Hampl KF, et al. Lidocaine toxicity in primary afferentneurons from the rat. J Pharmacol Exp Therapeut 1998; 285:413–421.

25. Johnson ME, Saenz JA, DaSilva AD, et al. Effect of local anesthetic onneuronal cytoplasmic calcium and plasma membrane lysis (necrosis) in acell culture model. Anesthesiology 2002; 97:1466–1476.

26. Kanai A, Hiruma H, Katakura T, et al. Low-concentration lidocaine rapidlyinhibits axonal transport in cultured mouse dorsal root ganglion neurons.Anesthesiology 2001; 95:675–680.

27. Nouette-Gaulain K, Jose C, Capdevila X, Rossignol R. From analgesia tomyopathy: when local anesthetics impair the mitochondrion. Int J BiochemCell Biol 2011; 43:14–19.

28. Nouette-Gaulain K, Quinart A, Letellier T, Sztark F. La mitochondrie: rôles etimplications en anesthésie-réanimation. Annales francaises d’anesthesie etde reanimation 2007; 26:319–333.

29. Zink W, Graf BM. Local anesthetic myotoxicity. Regional Anesth Pain Med2004; 29:333–340.

30. Benard G, Faustin B, Passerieux E, et al. Physiological diversity of mitochon-drial oxidative phosphorylation. Am J Physiol Cell Physiol 2006; 291:C1172–C1182.

31. Johnson ME, Uhl CB, Spittler KH, et al. Mitochondrial injury and caspaseactivation by the local anesthetic lidocaine. Anesthesiology 2004;101:1184–1194.

32.

&

Arsac LM, Nouette-Gaulain K, Miraux S, et al. Acute and chronic effects ofbupivacaine on muscle energetics during contraction in vivo: a modularmetabolic control analysis. Biochem J 2012; 444:315–321.

Bupivacaine did notinduce a difference in elasticitiesand suggests theabsence ofdysfunction in energetic control of muscle contraction energetics.

Regional anesthesia



7/22

33. Cela O, Piccoli C, Scrima R, et al. Bupivacaine uncouples the mitochondrialoxidative phosphorylation, inhibits respiratory chain complexes I and III andenhances ROS production: results of a study on cell cultures. Mitochondrion2010; 10:487–496.

34. Galbes O, Bourret A, Nouette-Gaulain K, et al. N-acetylcysteine protectsagainst bupivacaine-induced myotoxicity caused by oxidative and sarcoplas-mic reticulum stress in human skeletal myotubes. Anesthesiology 2010;113:560–569.

35.

&

Lu J, Xu SY,ZhangQG, LeiHY. Bupivacaine induces reactive oxygenspeciesproduction via activation of the AMP-activated protein kinase-dependentpathway. Pharmacology 2011; 87:121–129.

Bupivacaine induced cell apoptosis via the ROS production and AMPK.36. Claret M, Smith MA, Batterham RL, et al. AMPK is essential for energyhomeostasis regulation and glucose sensing by POMC and AgRP neurons.J Clin Investig 2007; 117:2325–2336.

37. Marchi S, GiorgiC, Suski JM, et al. Mitochondria-roscrosstalkin the control ofcell death and aging. J Signal Transduction 2012; 2012:329635.

38. Werdehausen R, Fazeli S, Braun S, et al. Apoptosis induction by differentlocal anaestheticsin a neuroblastoma cell line. Br J Anaesth 2009; 103:711–718.

39. Werdehausen R, Braun S, Essmann F, et al. Lidocaine induces apoptosisvia the mitochondrial pathway independently of death receptor signaling.Anesthesiology 2007; 107:136–143.

40. Park CJ, Park SA, Yoon TG, et al. Bupivacaine induces apoptosis via ROS inthe Schwann cell line. J Dental Res 2005; 84:852–857.

41. Unami A, Shinohara Y, Ichikawa T, Baba Y. Biochemical and microarrayanalyses of bupivacaine-induced apoptosis. J Toxicol Sci 2003; 28:77–94.

42.

&

LuJ, XuSY,Zhang QG, et al. Bupivacaine induces apoptosis via mitochondriaand p38 MAPK dependent pathways. Eur J Pharmacol 2011; 657:51–58.

Bupivacaine induced reactive oxygen species leading to mitchondrial depolariza-

tion and the p38 MAPK activation.43. Maurice JM, Gan Y, Ma FX, et al. Bupivacaine causes cytotoxicity in mouse

C2C12 myoblast cells: involvement of ERK and Akt signaling pathways. ActaPharmacol Sin 2010; 31:493–500.

44. Ma R, Wang X, Lu C, et al. Dexamethasone attenuated bupivacaine-inducedneuron injury in vitro through a threonine-serine protein kinase B-dependentmechanism. Neuroscience 2010; 167:329–342.

45.

&

Jose C, Bellance N, Chatelain EH, et al. Antiproliferative activity of levobu-pivacaine and aminoimidazole carboxamide ribonucleotide on human cancercells of variable bioenergetic profile. Mitochondrion 2012; 12:100–109.

Effects of levobupivacaine were evaluated on human cancer cells. Bioenergeticstate of cell determines in part the impact of levopivacaine on cell viability.46. Nouette-Gaulain K, Bringuier S, Canal-Raffin M, et al. Time course of mito-

chondrial metabolism alterations to repeated injections of bupivacaine in ratmuscle. Can J Anaesth 2010; 57:836–842.

47. Muguruma T, Sakura S, Saito Y. Epidural lidocaine induces dose-dependentneurologic injury in rats. Anesth Analg 2006; 103:876–881.

48. Nakamura T, Popitz-Bergez F, Birknes J, Strichartz GR. The critical role ofconcentration for lidocaine block of peripheral nerve in vivo: studies offunction and drug uptake in the rat. Anesthesiology 2003; 99:1189–1197.

49. KasabaT, Onizuka S, Takasaki M. Procaine andmepivacainehave less toxicityin vitro than other clinically used local anesthetics. Anesth Analg 2003;97:85–90.

50. Radwan IA, Saito S, Goto F. The neurotoxicityof local anesthetics on growingneurons: a comparative study of lidocaine, bupivacaine, mepivacaine, andropivacaine. Anesth Analg 2002; 94:319–324.

51.

Yamashita A, Matsumoto M, Matsumoto S, et al.

A comparison of theneurotoxic effects on the spinal cord of tetracaine, lidocaine, bupivacaine,and ropivacaine administered intrathecally in rabbits. Anesth Analg 2003;97:512–519.

52. Malinovsky JM, Charles F, Baudrimont M, et al. Intrathecal ropivacaine inrabbits: pharmacodynamicand neurotoxicologic study. Anesthesiology 2002;97:429–435.

53. Sakura S, Kirihara Y, Muguruma T, et al. The comparative neurotoxicity ofintrathecal lidocaine and bupivacaine in rats. Anesth Analg 2005; 101:541–547.

54. Sztark F, Malgat M, Dabadie P, Mazat JP. Comparison of the effectsof bupivacaine and ropivacaine on heart cell mitochondrial bioenergetics.Anesthesiology 1998; 88:1340–1349.

55. Bouaziz H, Iohom G, Estebe JP, et al. Effects of levobupivacaine andropivacaine on rat sciatic nerve blood flow. Br J Anaesth 2005; 95:696–700.

56. Benard G, Trian T, Bellance N, et al. Adaptative capacity of mitochondrialbiogenesis and of mitochondrial dynamics in response to pathogenic respira-tory chain dysfunction. Antioxidants Redox Signal 2012 (in press).

57. Nouette-Gaulain K, Forestier F, Malgat M, et al. Effects of bupivacaine on

mitochondrial energymetabolism in heartof ratsfollowing exposure to chronichypoxia. Anesthesiology 2002; 97:1507–1511.

58. Wang X, Zhang X, Cheng Y, et al. Alpha-lipoic acid prevents bupivacaine-induced neuron injury in vitro through a PI3K/Akt-dependent mechanism.Neurotoxicology 2010; 31:101–112.

59. White JP, Baltgalvis KA, Sato S, et al. Effect of nandrolone decanoateadministration on recovery from bupivacaine-induced muscle injury. J ApplPhysiol 2009; 107:1420–1430.

60.

&

Richard BM, Newton P, Ott LR, et al. The safety of Exparel (R) (bupivacaineliposome injectable suspension) administered by peripheral nerve block inrabbits and dogs. J Drug Deliv 2012; 2012:962101.

Exparel is a sustained-releaseinjectionformulation of bupivacaine.Exparel inducedminimal to mild granulomatous inflammation around nerve roots.61. Padera R, Bellas E, Tse JY, et al. Local myotoxicity from sustained release of

bupivacaine from microparticles. Anesthesiology 2008; 108:921–928.




8/22

Emulsions lipidiques intraveineuses : où en est-on ?

Karine Nouette-Gaulain1, Xavier Capdevila2, Florian Robin1, Hélène Beloeil3

1. Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (MRGM), Université

Segalen Bordeaux 2, F-33076 Bordeaux, France; CHU Bordeaux, Pôle

d’Anesthésie Réanimation, Centre François Xavier Michelet, F-33076 Bordeaux

2. CHU Montpellier, Service d’Anesthésie Réanimation A

3. CHU Rennes, Pôle d’Anesthésie Réanimation

Les points essentiels

L’anesthésie régionale est en plein essor et le risque de toxicité systémique augmente

avec le nombre des indications.

L’intérêt des émulsions lipidiques intraveineuses a été souligné dans de nombreux cas

cliniques et études expérimentales. Une réduction du temps nécessaire pour un retour

à un état hémodynamique stable et une amélioration du taux de survie sont

classiquement décrits sur les modèles animaux. Le manque d’études chez l’homme estresponsable du faible niveau de preuve.

Le mécanisme d’action de l’interaction entre une émulsion lipidique intraveineuse (ELI)

et un anesthésique local (AL) est mal connu, et est à l’origine d’une controverse. Les

interactions ELI-AL pourraient être secondaires à un phénomène de piège lipidique

intravasculaire mais également pourraient s’expliquer par des modifications

métaboliques intracellulaires et par une modulation de l’action de l’anesthésique localsur le canal sodique.

L’interaction entre une émulsion lipidique intraveineuse et un anesthésique local

pourrait être modifiée par de fortes doses d’adrénaline, par une hypoxie et une acidose.

Les émulsions lipidiques intraveineuses sont recommandées par l’ASRA et par la SFAR

lors d’une réanimation d’un arrêt cardio-respiratoire induit par un surdosage systémique

en anesthésique local.


9/22

Les émulsions lipidiques intraveineuses pourraient probablement être utilisées lors d’un

surdosage en bêtabloquants, inhibiteurs calciques, amiodarone, psychotropes. Le

risque lié à l’utilisation d’une émulsion lipidique intraveineuse est peu décrit.


10/22

Les interactions entre les agents lipophiles et les émulsions lipidiques intraveineuses

(ELI) sont connues depuis 1962 : la durée d’une anesthésie par thiopental serait réduite

lors de l’administration d’une émulsion lipidique chez le rat [1]. En 1998, l’équipe de

Guy Weinberg décrit les premières interactions entre la bupivacaïne et les ELI [2].

Deux types de résultats sont obtenus :i) Après un prétraitement par Intralipid ®

chez desrats, la dose toxique de bupivacaïne entrainant un arrêt cardio-respiratoire est

significativement plus élevée que chez des rats contrôles recevant uniquement du

sérum salé, ii) Lors d’un arrêt cardio-respiratoire induit par une dose toxique de

bupivacaïne, le taux de mortalité des rats est significativement plus faible s’ils reçoivent

une solution d’Intralipid ® lors de la réanimation. Suite à ces résultats, de nombreux

travaux expérimentaux complémentaires ont exploré les mécanismes d’action qui

pourraient expliquer ces phénomènes et la littérature a été enrichie à partir de 2006 parla publication de nombreux cas cliniques soulignant les effets bénéfiques des ELI [3].

Les ELI ont ainsi trouvé progressivement une indication dans le traitement d’un

surdosage en anesthésique local (AL) puis dans les recommandations internationales

[4, 5]. Mais, l’absence d’étude humaine randomisée et l’hétérogénéité des résultats des

études expérimentales ont donné naissance à une controverse concernant les effets

bénéfiques des interactions ELI-AL. Ces différents points seront abordés

successivement dans cette revue.

1. Les mécanismes pouvant être impliqués dans l’interaction ELI-AL

Suite aux effets d’une injection d’ELI sur la toxicité induite par la bupivacaïne chez le

rat, ces résultats ont ensuite été retrouvés sur cœur isolé [6] et sur des chiens au cours

d’une anesthésie générale [7]. Les mécanismes impliqués dans cette prévention, voir

protection, ne sont pas clairement connus. Plusieurs hypothèses sont décrites, parfois

complémentaires les unes des autres.

Pharmacocinétique des anesthésiques locaux

Avant d’aborder ces hypothèses, faisons un bref rappel sur la pharmacocinétique des

AL. Les AL sont des molécules liposolubles, mais dont la liposolubilité varie en fonction

de la molécule. Dans le sang, les AL sont globalement soient liés à une protéïne

(l’albumine, l’alpha-1 glyco-protéine), soit libres et responsables de la toxicité

systémique. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Lors d’une administration


11/22

intravasculaire accidentelle d’AL, l’AL va dans un premier temps diffuser dans les

organes richement perfusés (le cœur, le cerveau), puis dans les organes peu perfusés

tels la graisse[8].

L’hypothèse du piège lipidiqueL’interaction entre l’ELI et les AL pourraient s’expliquer par la formation d’un piège

lipidique. En utilisant des méthodes de microcalorimétrie, le type de liaison entre ELI et

AL serait probablement de nature entropique [9].

Sur cœur isolé de rat, l’administration d’ELI est associée une récupération rapide de la

contraction cardiaque et à une diminution de la concentration tissulaire de bupivacaïne

radio marquée [6]. Des études in vitro basée sur la colorimétrie [10] et sur l’étude des

liaisons ELI-AL [9] sont en faveur de l’hypothèse du piège lipidique. Suite à des étudesexpérimentales, la modélisation pharmacocinétique d’une injection intravasculaire de

bupivacaïne suggère qu’une administration d’ELI diminue de 11% la concentration

tissulaire de bupivacaïne dans le cœur 3 minutes après l’injection d’ELI, et de 18%

dans le cerveau, 15 min après la fin de l’injection [8]. En revanche, la concentration de

bupivacaïne dans le tissu adipeux augmenterait. Dans ce modèle, l’injection d’ELI

s’accompagnerait d’une augmentation de la concentration plasmatique totale de

bupivacaïne associée à une diminution de la concentration de la fraction libre. Ces

résultats suggèrent une liaison des AL avec l’ELI. Tandis que le délai de 3 minutes est

compatible avec l’hypothèse du piège lipidique et avec les résultats décrits dans les cas

cliniques, le délai d’action de 15 minutes au niveau du cerveau laisse supposer

l’implication d’autres phénomènes in vivo .

L’implication probable du métabolisme cellulaire

En 1961, Shipp et al . démontre que les lipides sont les substrats énergétiques

essentiels pour le cardiomyocytes [11]. Les lipides sont métabolisés via le cycle de la

béta-oxydation et vont fournir les substrats essentiels pour la synthèse de l’ATP

mitochondrial.

Sur un modèle de rat in vivo et sur un cœur isolé de rat soumis à un phénomène

d’ischémie-reperfusion, l’administration d’une ELI va diminuer la taille de l’infarctus du

myocarde induite par l’ischémie, cet effet cytoprotecteur étant significativement plus

important que celui induit par la cyclosporine A [12]. Ce phénomène observé lors de la


12/22

reperfusion du myocarde est associé à l’activation de kinases favorisant la

cytoprotection, telles la phosphorylation de l’Akt et de la GSK-3béta.

Par opposition, les anesthésiques locaux à des fortes concentrations interagissent

également avec le métabolisme mitochondrial en inhibant le transport des acides gras à

chaîne longue, en diminuant le potentiel de membrane et la synthèse d’ATPmitochondriale [13, 14].

En combinant les différents effets, la charge rapide en acide gras apportée par

l’administration d’ELI pourrait compenser le blocage métabolique induit par les AL.

Cette théorie a été suggérée par les travaux de l’équipe de Stehr et al [15]. Sur cœur

isolé de rat, un apport supplémentaire en acide gras permettait de réduire l’altération de

la fonction cardiaque induite par la bupivacaïne. Cette théorie métabolique

mitochondriale vient d’être complétée par une étude évaluant l’effet d’un blocagespécifique du métabolisme lipidique en association à un surdosage en AL avec

administration d’ELI [16]. In vivo, un blocage spécifique du métabolisme lipidique par

une concentration élevée de CVT-4325 lors d’un protocole bupivacaïne(10mg/kg IV)-

ELI chez des rats induit un effondrement majeur de la fréquence cardiaque, de la

fraction d’éjection et de la fraction de raccourcissement. Cela suggère donc qu’un

prétraitement par CVT-4325 abolit l’effet d’une ELI et que le métabolisme des acides

gras est impliqué dans l’interaction protectrice ELI-AL.

Mais d’autres voies de signalisation peuvent également être impliquées.

L’administration d’ELI après une asystolie induite par une dose toxique d’AL chez le rat

pourrait permettre de préserver le métabolisme calcique et d’inhiber l’ouverture du PTP

[16]. De plus , les acides gras pourraient interférer sur l’action des AL sur le canal

sodique [17]. Sur culture cellulaire (HEK-293 cells), l’association acide gras-

bupivacaïne diminue significativement le bloc tonique et le bloc phasique, par

comparaison au bloc induit par la bupivacaïne seule. Cet effet direct sur le canal

sodique pourrait moduler également la toxicité induite par la bupivacaïne et pourrait

contribuer à une protection cellulaire.

L’effet de l’ELI sur les paramètres hémodynamiques

Lors d’un surdosage toxique systémique d’AL, les signes cardiovasculaires

couramment décrits sont les troubles de la conduction, les troubles du rythme, se

compliquant d’une asystolie, une diminution de la fraction d’éjection et de la fraction de


13/22

raccourcissement, un effondrement du débit cardiaque et des résistances vasculaires

systémiques.

En absence d’AL, l’administration isolée d’ELI chez le rat augmente significativement le

flux aortique et la pression artérielle par rapport à une administration de sérum salé

isotonique.

En conclusion, les interactions ELI-AL pourraient être secondaires à un phénomène de

piège lipidique intravasculaire mais également pourraient s’expliquer par des

modifications métaboliques intracellulaires et une modulation de l’action de l’AL sur le

canal sodique.

2. La controverse concernant les interactions entre des émulsions lipidiques etles anesthésiques locaux

Les résultats controversés des études expérimentales

Tandis que les résultats sur les modèles murins, lapins ou chiens sont assez

homogènes [18], les expérimentations réalisées chez le cochon ne mettent pas en

évidence un effet bénéfique de l’interaction ELI-AL. Dans ce dernier modèle, la liaison

ELI-AL n’est pas démontrée et aucune amélioration du taux de survie n’est observée

chez les animaux recevant une ELI [19].

Chez le volontaire sain au cours d’une étude prospective randomisée, une injection

intraveineuse de bupivacaïne 0,5 mg/kg a été réalisée en 20 minutes, suivie d’une

administration d’Intralipid ® 20% (bolus de 1,5ml/kg en 1min puis 29 min de perfusion

continue à 0,25ml/kg/min), le groupe contrôle recevait de la bupivacaïne et du sérum

salé isotonique [20]. La valeur de la concentration plasmatique de bupivacaïne (total et

libre) diminuait légèrement. Le seuil des concentrations toxiques de la bupivacaïne

n’étant pas atteint, les mécanismes de protection ne sont probablement pas saturés, et

la différence significative entre les traitements est donc probablement difficile à mettre

en évidence.

Le rôle du terrain


14/22

La toxicité des anesthésiques locaux est majorée en cas d’hypoxie et d’acidose. De

plus ces deux paramètres pourraient influencer l’action d’une injection d’ELI. Ainsi,

l’injection d’ELI doit s’intégrer dans une stratégie de réanimation avec injection d’agent

vaso-actif et des objectifs stricts.

Lors d’une asystolie induite par la bupivacaïne sur cœur isolé de rat, larécupération de la fonction cardiaque initiale est meilleure si l’organe bénéficie d’une

association adrénaline (0,15 mcg/kg) et ELI, plutôt que d’un seul des deux traitements

[21]. En revanche, l’équipe de Guy Weinberg démontre qu’une injection d’ELI a un effet

significativement meilleur que l’injection d’adrénaline (30 mcg/kg) au cours d’une

réanimation cardio-vasculaire chez le rat [22] . Ces résultats discordants pourraient

s’expliquer par la différence de posologies d’adrénaline utilisée et donc par l’effet use-

dependence démontré dans d’anciens travaux : les posologies d’adrénaline utiliséesseraient au delà d’un certain seuil, et donc trop élevées pour être bénéfiques. Cette

hypothèse a été confirmée dans une étude complémentaire où différentes posologies

d’adrénaline (1-2,5-10 et 25 mcg/kg) ont été évaluées[23]. Chez les rats, des doses

d’adrénaline supérieures à 10mcg/kg s’accompagnaient d’une élévation des lactates,

d’une acidose sévère, rendant la réanimation plus complexe et moins performante [23].

L’interaction ELI-AL semblerait modifiée en cas d’hypoxie. En effet, dans les

deux études suivantes, des doses d’adrénaline entre 40 et 200 mcg/kg se révèlent plus

efficaces que l’ELI si une période d’hypoxie est appliquée à l’animal. Ainsi, si l’injection

de 5 mg/kg de bupivacaïne 0,5% est suivie d’une période d’hypoxie d’une à deux

minutes, le taux de survie des rats est meilleur dans le groupe adrénaline-vasopressine

que dans le groupe ELI seule [24]. De même, sur un modèle de lapin avec clampage de

la trachée lors d’une injection toxique de bupivacaïne, la réanimation (ventilation,

massage cardiaque, adrénaline) d’un ACR est moins performante si une ELI est

administrée chez l’animal, le groupe témoin recevant du sérum salé [25].

Le pH pourrait également modifier l’interaction ELI-AL. Après injection de

10mg/kg de bupivacaïne chez le porc, une réanimation est réalisée avec ventilation,

massage cardiaque et adrénaline. Une injection d’ELI ou de sérum salé isotonique est

ensuite réalisée. Dans les deux groupes, le taux de survie n’est significativement

différent. En revanche, l’analyse des résultats révèle une acidose majeure lors de la

réanimation des animaux, suggérant une interaction entre l’acidose et l’administration

d’ELI possible [26].


15/22

L’ensemble de ces résultats suggère une titration des doses d’adrénaline, des

objectifs de normoxie et normocapnie lors d’une réanimation d’une asystolie induite par

les AL.

Propriétés biochimiques des ELI et AL : quel rôle ?Schématiquement, les ELI sont composées d’acides gras à chaîne longue (exemple

Intralipid ® ) ou d’un mélange chaîne longue et chaîne intermédiaire (exemple

Medialipid ® ). Les propriétés liposolubles sont différentes pour chaque AL. Des études in

vitro ont évalué l’interaction ELI-AL en fonction des propriétés de chaque solution. En

présence d’une solution tampon, la solubilité et la capacité de liaison d’une solution

d’acides gras à chaîne longue sont significativement meilleures que celles d’une

solution comprenant un mélange d’acide gras à chaîne longue et intermédiaire [9]. Enrevanche, en présence de sérum humain, une ELI composée d’un mélange d’acides

gras à chaîne longue et intermédiaire paraitrait plus performante pour séquestrer les

AL[27]. Il paraît donc difficile de conclure au vu des résultats très divergents de ces

études in vitro. Testée chez le rat, cette hypothèse serait en faveur d’une ELI composée

uniquement d’acides gras à chaîne longue : le taux de rats survivant à une réanimation

classique est supérieur dans le groupe Intralipid ® que dans le groupe recevant une ELI

composée d’un mélange acides gras à chaîne longue et intermédiaire [28]. Chez le

cochon, les deux ELI (Intralipid ® et un mélange acides gras à chaîne longue et

intermédiaire) permettaient une meilleure récupération des paramètres cardiaques et

hémodynamiques que dans le groupe sérum salé isotonique, mais le manque de

puissance de l’étude ne permet pas de mettre en évidence une différence significative

entre les ELI [29].

3. Place des émulsions lipidiques dans les recommandations professionnelles

lors d’un surdosage systémique en anesthésique local

Anesthésiques Locaux et risque de toxicité systémique

L’administration locale d’AL peut se compliquer d’une injection directe vasculaire ou

d’une diffusion vasculaire passive, les deux cas conduisant à un surdosage toxique

systémique d’AL. Ces surdosages sont caractérisés par des signes neurologiques et/ou

cardiaques dont les cas les plus sévères conduisent à des convulsions, un coma et/ou

un arrêt cardio-respiratoire.


16/22

Aujourd’hui, une quarantaine de cas cliniques publiés souligne l’effet bénéfique d’une

administration d’ELI lors de la survenue d’un surdosage en AL, tels que la bupivacaïne

et la ropivacaïne, chez la plupart des patients. Dans le premier cas clinique publié en

2006, un homme de 58 ans avait bénéficié d’un bloc interscalénique avec mépivacaïne

et bupivacaïne [3]. A la fin du bloc, le patient a présenté des signes neurologiquesgraves puis un arrêt cardio-respiratoire. Après 20 minutes de réanimation et la

persistance d’une instabilité hémodynamique, l’administration de 100 ml d’Intralipid ®

20% a été suivie par une amélioration très rapide des paramètres hémodynamiques et

électriques, le patient ne présentant par la suite aucune complication neurologique. Ces

résultats ont été décrits chez les adultes, mais également chez des enfants, dès la

période néonatale [30]. Très schématiquement, lors d’une réanimation standard

survenant après un surdosage en AL, tandis que le patient est massé avec injectiond’adrénaline, oxygéné et ventilé, l’administration complémentaire d’ELI s’accompagne

le plus souvent d’une amélioration des signes cliniques dans un délai rapide d’environ 5

à 10 minutes.

Nous devons cependant rester vigilants sur les relations de causes à effets car : i) une

sous-estimation du nombre d’échecs de la thérapie par ILE ne peut pas être exclues, ii)

les études prospectives et randomisées sur ce sujet ne sont pas possibles

Les Recommandations internationales

Ainsi depuis plusieurs années, l’ « American Society of Regional Anesthesia and Pain

Medicine » a publié une check list à suivre en cas d’arrêt cardio-respiratoire induit par

une injection toxique d’AL. Cinq points sont clairement identifiés en 2012 [4] :

Appel à l’aide

Démarche initiale

o Gestion des voies aériennes et ventilation avec 100% d’oxygène

o Prise en charge des troubles neurologiques graves : les benzodiazépines

en premier lieu, et ne pas injecter de propofol

o Organiser la possibilité d’une CEC

Prise en charge de l’asystolie

o Massage cardiaque prolongé

o Eviter la vasopressine, les inhibiteurs calciques, les béta-bloquants, ou

d’autres anesthésiques locaux

o Titration des doses d’adrénaline (


17/22

Traitement par ELI (20%)

o Bolus initial de 1,5 ml/kg IV en 1 minute

o Perfusion continue de 0,25 ml/kg/min

o Répéter le bolus une ou deux fois en cas de collapsus cardiovasculaire

persistanto Perfusion continue au moins 10 min après le retour à un équilibre

hémodynamique satisfaisant

o Eviter de dépasser la dose maximale de 10ml/kg au cours des 30

premières minutes

Déclaration de l’événement indésirable grave sur le site

http://www.lipidrescue.org/

Finalement, les auteurs proposent une surveillance prolongée supérieure à 12 heures,

justifiée par un risque de récidive à l’arrêt de l’ELI.

Les recommandations disponibles sur le site de la SFAR

(http://www.sfar.org/accueil/article/340/toxicite-systemique-aigue-des-anesthesiques-

locaux) diffèrent en quelques points, dont le recours non indispensable à la perfusion

continue et la durée de surveillance réduite à 6 heures.

4. Risques et perspectives

Perspectives

Aujourd’hui, la littérature a été enrichie de cas cliniques au cours desquels l’ELI a été

utilisée pour antagoniser des surdosages d’autres agents liposolubles [31]. Ainsi, les

ELI ont été utilisées en cas de surdosages en bêtabloquants, en amiodarone, en

inhibiteurs calciques, en psychotropes. Mais la description des interactions ELI-agents

liposolubles a les mêmes limites que celles décrites avec les AL : peu d’études sur

modèle animal, essentiellement des cas cliniques. De plus, se pose le problème du

patient qui arrive aux urgences pour une prise médicamenteuse dont la nature n’est pas

connue : existe t’il un risque à administrer une ELI ?

Risques liés à une perfusion d’ELI


18/22

En cas de surdosage systémique en AL, il est recommandé d’éviter de dépasser la

dose maximale de 10ml/kg au cours des 30 premières minutes. Cette recommandation

peut s’expliquer sur les arguments suivants. Sur modèle animal, la perfusion d’ELI lors

d’un arrêt cardio-respiratoire induit par un surdosage en AL va majorer la

vasoconstriction et l’hyperlactatémie induite par l’adrénaline [23]. Lors d’uneantagonisation d’un surdosage en amiodarone avec une ELI, une coloration cutanée

rouge est parfois décrite. Lors d’injection de grand volume d’ELI chez le rat, une

élévation des triglycérides est observée au cours des 48 premières heures, associée à

une élévation de l’amylase et des ASAT [32]. Ces résultats biologiques sont décrits

dans certains cas cliniques [5]. En histologie chez le rat, une administration de 60 à

80ml/kg en 30 minutes d’ELI s’accompagne de lésions histologiques au niveau des

poumons (infiltration de neutrophiles et microhémorragies intra-alvéolaires) et du foie(stéatose micro vasculaire) [32]. Si nous gardons en tête que le facteur de conversion

théorique des doses d’ELI entre le rat et l’homme recommandée par la FDA est de 6, il

est justifié de ne pas dépasser la dose maximale de 10ml/kg au cours des 30 premières

minutes [12].

5. Conclusion

Au vu des données issues des études expérimentales et des cas cliniques, les ELI font

aujourd’hui partie des recommandations à suivre lors d’un arrêt cardio-respiratoire

induit par un surdosage systémique en anesthésique local. Les ELI ne doivent pas être

substituées aux autres moyens de réanimation, mais sont un élément supplémentaire.

Des études expérimentales complémentaires et un registre de cas cliniques permettront

probablement de mieux caractériser l’interaction ELI-AL et de mieux connaître les

éléments qui aujourd’hui amènent parfois à des controverses. De même, des travaux

complémentaires permettront de mieux définir la place des ELI au cours de surdosages

avec d’autres agents liposolubles.


19/22

Références bibliographiques

1. Russell RL, Westfall, B.A. Alleviation of barbiturate depression. Anesthesia

Analgesia 1962; 41:582-5.2. Weinberg GL, VadeBoncouer T, Ramaraju GA, Garcia-Amaro MF, Cwik MJ.

Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to

bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology 1998; 88:1071-5.

3. Rosenblatt MA, Abel M, Fischer GW, Itzkovich CJ, Eisenkraft JB. Successful use

of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related

cardiac arrest. Anesthesiology 2006; 105:217-8.

4. Neal JM, Mulroy MF, Weinberg GL. American Society of Regional Anesthesiaand Pain Medicine checklist for managing local anesthetic systemic toxicity: 2012

version. Reg Anesth Pain Med 2012; 37:16-8.

5. Weinberg GL. Lipid emulsion infusion: resuscitation for local anesthetic and other

drug overdose. Anesthesiology 2012; 117:180-7.

6. Weinberg GL, Ripper R, Murphy P, Edelman LB, Hoffman W, Strichartz G,

Feinstein DL. Lipid infusion accelerates removal of bupivacaine and recovery from

bupivacaine toxicity in the isolated rat heart. Reg Anesth Pain Med 2006; 31:296-303.

7. Weinberg G, Ripper R, Feinstein DL, Hoffman W. Lipid emulsion infusion

rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity. Reg Anesth Pain Med 2003;

28:198-202.

8. Kuo I, Akpa BS. Validity of the lipid sink as a mechanism for the reversal of local

anesthetic systemic toxicity: a physiologically based pharmacokinetic model study.

Anesthesiology 2013; 118:1350-61.

9. Mazoit JX, Le Guen R, Beloeil H, Benhamou D. Binding of long-lasting local

anesthetics to lipid emulsions. Anesthesiology 2009; 110:380-6.

10. Papadopoulou A, Willers JW, Samuels TL, Uncles DR. The use of dye

surrogates to illustrate local anesthetic drug sequestration by lipid emulsion: a visual

demonstration of the lipid sink effect. Reg Anesth Pain Med 2012; 37:183-7.

11. Shipp JO, LH; Challoner,D. Fatty acid and glucose metabolism in the perfused

heart. Nature 1961; 189:1018-9.


20/22

12. Fettiplace MR, Ripper R, Lis K, Lin B, Lang J, Zider B, Wang J, Rubinstein I,

Weinberg G. Rapid Cardiotonic Effects of Lipid Emulsion Infusion*. Crit Care Med

2013; 41:e156-e62.

13. Nouette-Gaulain K, Bellance N, Prevost B, Passerieux E, Pertuiset C, Galbes O,

Smolkova K, Masson F, Miraux S, Delage JP, Letellier T, Rossignol R, Capdevila X,Sztark F. Erythropoietin protects against local anesthetic myotoxicity during continuous

regional analgesia. Anesthesiology 2009; 110:648-59.

14. Nouette-Gaulain K, Forestier F, Malgat M, Marthan R, Mazat JP, Sztark F.

Effects of bupivacaine on mitochondrial energy metabolism in heart of rats following

exposure to chronic hypoxia. Anesthesiology 2002; 97:1507-11.

15. Stehr SN, Ziegeler JC, Pexa A, Oertel R, Deussen A, Koch T, Hubler M. The

effects of lipid infusion on myocardial function and bioenergetics in l-bupivacaine toxicityin the isolated rat heart. Anesth Analg 2007; 104:186-92.

16. Partownavid P, Umar S, Li J, Rahman S, Eghbali M. Fatty-acid oxidation and

calcium homeostasis are involved in the rescue of bupivacaine-induced cardiotoxicity by

lipid emulsion in rats. Crit Care Med 2012; 40:2431-7.

17. Mottram AR, Valdivia CR, Makielski JC. Fatty acids antagonize bupivacaine-

induced I(Na) blockade. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49:729-33.

18. Jamaty C, Bailey B, Larocque A, Notebaert E, Sanogo K, Chauny JM. Lipid

emulsions in the treatment of acute poisoning: a systematic review of human and

animal studies. Clin Toxicol (Phila) 2010; 48:1-27.

19. Litonius ES, Niiya T, Neuvonen PJ, Rosenberg PH. Intravenous lipid emulsion

only minimally influences bupivacaine and mepivacaine distribution in plasma and does

not enhance recovery from intoxication in pigs. Anesth Analg 2012; 114:901-6.

20. Litonius E, Tarkkila P, Neuvonen PJ, Rosenberg PH. Effect of intravenous lipid

emulsion on bupivacaine plasma concentration in humans. Anaesthesia 2012; 67:600-

5.

21. Liu L, Xia Y, Chen Y, Wang Q, Shi T, Wang F, Small RH, Xu X. The comparative

effects of lipid, epinephrine, and their combination in the reversal of bupivacaine-

induced asystole in the isolated rat heart. Anesth Analg 2012; 114:886-93.

22. Weinberg GL, Di Gregorio G, Ripper R, Kelly K, Massad M, Edelman L, Schwartz

D, Shah N, Zheng S, Feinstein DL. Resuscitation with lipid versus epinephrine in a rat

model of bupivacaine overdose. Anesthesiology 2008; 108:907-13.


21/22

23. Hiller DB, Gregorio GD, Ripper R, Kelly K, Massad M, Edelman L, Edelman G,

Feinstein DL, Weinberg GL. Epinephrine impairs lipid resuscitation from bupivacaine

overdose: a threshold effect. Anesthesiology 2009; 111:498-505.

24. Mayr VD, Mitterschiffthaler L, Neurauter A, Gritsch C, Wenzel V, Muller T,

Luckner G, Lindner KH, Strohmenger HU. A comparison of the combination ofepinephrine and vasopressin with lipid emulsion in a porcine model of asphyxial cardiac

arrest after intravenous injection of bupivacaine. Anesth Analg 2008; 106:1566-71,

table of contents.

25. Harvey M, Cave G, Kazemi A. Intralipid infusion diminishes return of

spontaneous circulation after hypoxic cardiac arrest in rabbits. Anesth Analg 2009;

108:1163-8.

26. Hicks SD, Salcido DD, Logue ES, Suffoletto BP, Empey PE, Poloyac SM, MillerDR, Callaway CW, Menegazzi JJ. Lipid emulsion combined with epinephrine and

vasopressin does not improve survival in a swine model of bupivacaine-induced cardiac

arrest. Anesthesiology 2009; 111:138-46.

27. Ruan W, French D, Wong A, Drasner K, Wu AH. A mixed (long- and medium-

chain) triglyceride lipid emulsion extracts local anesthetic from human serum in vitro

more effectively than a long-chain emulsion. Anesthesiology 2012; 116:334-9.

28. Li Z, Xia Y, Dong X, Chen H, Xia F, Wang X, Dong H, Jin Z, Ding X, Papadimos

TJ, Xu X. Lipid resuscitation of bupivacaine toxicity: long-chain triglyceride emulsion

provides benefits over long- and medium-chain triglyceride emulsion. Anesthesiology

2011; 115:1219-28.

29. Candela D, Louart G, Bousquet PJ, Muller L, Nguyen M, Boyer JC, Peray PA,

Goret L, Ripart J, Lefrant JY, de La Coussaye JE. Reversal of bupivacaine-induced

cardiac electrophysiologic changes by two lipid emulsions in anesthetized and

mechanically ventilated piglets. Anesth Analg 2010; 110:1473-9.

30. Shah S, Gopalakrishnan S, Apuya J, Shah S, Martin T. Use of Intralipid in an

infant with impending cardiovascular collapse due to local anesthetic toxicity. J Anesth

2009; 23:439-41.

31. Rothschild L, Bern S, Oswald S, Weinberg G. Intravenous lipid emulsion in

clinical toxicology. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2010; 18:51.

32. Hiller DB, Di Gregorio G, Kelly K, Ripper R, Edelman L, Boumendjel R, Drasner

K, Weinberg GL. Safety of high volume lipid emulsion infusion: a first approximation of

LD50 in rats. Reg Anesth Pain Med 2010; 35:140-4.


22/22

Documents

C5. Chap10. Nouette-Gaulain