2

1. Introducere

Cancerul de colon reprezintă o problemă importantă de sănătate publică, ocupând

locul 4 în lume în ceea ce priveşte frecvenţa. Distribuţia geografică este variabilă, incidenţa

fiind mai mare în ţările puternic dezvoltate cum sunt SUA, Europa de Vest şi de Nord,

Australia, Noua Zeelandă. Mai mult, în ultimii ani, incidenţa cancerului de colon s-a

dovedit a fi în continuă creştere. Acest fapt este înregistrat atât în ţările puternic dezvoltate

cât şi în ţările din Estul Europei, implicit şi în România, fapt datorat modificării

obiceiurilor alimentare şi stilului de viaţă ale populaţiei, care au devenit tot mai

„occidentale‖. Astfel, în SUA « un studiu publicat in numarul din iunie 2009 in revista

Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention din USA , efectuat pe o perioada de peste

10 ani, demostreaza peste 10 000 noi cazuri de cancer colonic atat la barbatii cat si la femeile

cu varsta cuprinsa intre 20 si 49 de ani»1. Totodată, noile cazuri şi morţi din cauza cancerului

colo-rectal în Statele Unite în 2012 se estimează a fi următoarele:

―- cazuri noi: 103,170 (colon); 40,290 (rectal)

- morţi: 51,690 (colon and rectal combinate)

Începând cu 2007, ultimul an pentru care avem statistici înnoite, procentajele anuale

ale incidenţei şi mortalităţii cancerului de colon în Statele Unite au scăzut considerabil

comparative cu cele din 1975: rata incidenţei era aproximativ de 45 de cazuri noi

diagnosticate la 100.000 de oameni, iar rata mortalităţii era aproximativ de 17 morţi la

100.000 de oameni. A fost estimate că jumătate din acest declin poate fi atribuit schimbărilor

în factorii de risc, şi jumătate dezvoltării screeningului pentru cancerul colo-rectal‖2.

Creşterea incidenţei cancerului de colon poate fi explicată şi printr-o evoluţie

şi perfecţionare rapidă a mijloacelor de diagnostic, prin creşterea accesibilităţii la centrele

de diagnostic şi/sau printr-o mai bună educaţie sanitară a populaţiei.

Introducerea şi răspândirea colonoscopiei ca metodă de diagnostic şi de

screening, utilizarea la scară largă a Tomografiei Computerizate şi a Rezonanţei Magnetice

Nucleare în diagnosticul şi stadializarea cancerului de colon au condus la identificarea unui

număr tot mai mare de pacienţi care necesită tratament de specialitate. Metode imagistice

moderne cum sunt laparoscopia de diagnostic sau colonoscopia virtuală pot asigura

depistarea mult mai precoce a cazurilor de cancer de colon pentru a permite un tratament

1http://www.gastromed.ro/Cancerul-de-colon.html, în data de 15.07.2012;

2 http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/cancer-advances-in-focus/colorectal, în data de 18.07.2012;

3

adecvat.

Evoluţia anesteziei şi a tehnicilor chirurgicale au permis efectuarea de

intervenţii chirurgicale cu intenţie de radicalitate la pacienţi care, până nu demult,

beneficiau doar de intervenţii paliative datorită gradului avansat de evoluţie a bolii sau

multiplelor tare asociate. Progresele tehnice cu aplicaţii în chirurgie includ dispozitive de

hemostază, de sigilare vasculară sau de sutură mecanică. Acestea au devenit rutină în

chirurgia cancerului de colon conducând la diminuarea timpului operator şi a

complicaţiilor postoperatorii locale sau generale. De asemenea, au contribuit la

extinderea indicaţiilor chirurgicale pentru cazurile local avansate, cu practicarea de

rezecţii multiviscerale în bloc şi pentru cazurile cu determinări secundare la distanţă,

cu metastazectomii sincrone sau metacrone efectuate în

condiţii sigure şi fără creşterea morbidităţii sau mortalităţii.

Şi în cazul intervenţiilor chirurgicale de urgenţă, atitudinea chirurgicală este mai

agresivă, cu intervenţii de rezecţie colică extinsă în caz de ocluzie intestinală şi/sau

peritonită sau intervenţiile seriate cu decomprimarea iniţială a colonului şi rezecţie colică

în timpul 2. În oricare din cele două variante, rezolvarea cazului presupune o

intervenţie chirurgicală cu intenţie de radicalitate, iar evoluţia ulterioară a

pacienţilor nu înregistrează diferenţe semnificative în privinţa morbidităţii, mortalităţii

sau a supravieţuirii la distanţă.

Un aspect foarte important este şi perfecţionarea tratamentelor adjuvante

folosite la pacienţii cu cancer de colon avansat. Chimioterapice noi ca Irinotecan-ul sau

Ralitrexed-ul folosite în stadiile III şi IV de cancer de colon asigură o supravieţuire

mai bună faţă de terapiile anterioare cu îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

Cu toate că progresele obţinute în anestezie şi chirurgie sunt rezultatul

cercetărilor ştiinţifice şi clinice, ele au fost influenţate şi de politici manageriale şi

guvernamentale de reducere a costurilor de spitalizare. Astfel «a apărut un nou concept –

fast track surgery sau ERAS (Early Rehabilitation After Surgery). Scopul acestui

concept este de a optimiza managementul perioperator al pacientului în vederea

reducerii morbidităţii, de a accelera recuperarea pacientului după o intervenţie

chirurgicală şi, nu în ultimul rând, de a reduce spitalizarea postoperatorie şi costurile »3.

Cu toate că programele de reabilitare rapidă pot reduce costurile, acestea nu sunt dezvoltate

3 Drd. Bică Marius, Managementul modern în tratamentul chirurgical al cancerului de colon – teză de doctorat,

Craiova, 2011;

4

pentru reducerea costurilor ca scop în sine ci pentru ca pacientul să beneficieze de un

status funcţional postoperator îmbunătăţit, externarea rapidă reprezentând doar un beneficiu

adiţional.

În România, cancerul colorectal creşte în incidenţă: 21 de cazuri noi/an /1000

locuitori la bărbaţi şi 11,4 cazuri noi/an/1000 la femei, prevalenţa de 54,6%/1000, iar

mortalitatea de 11,6%/1000. Incidenţa cancerului colorectal este considerată medie

(18,55%/1000 locuitori), constatându-se, în ultimii 10 ani, o creştere marcată a acesteia, de la

10,1%/1000 în 1989 la 18,55%/1000 în 1999. Mortalitatea prin cancer colorectal în România

a urmat o creştere constantă, de la 14/1000 pentru bărbaţi şi 18,3/1000 pentru femei, în anii

60-90, până la 22,2/1000 în anii 1995-20034. ―Informaţiile obţinute de la NIS (Institutul

Naţional de Statistică) au arătat o creştere a numărului de noi cazuri de CCR (cancer colo-

rectal) de la 2971 la 5185, care înseamnă o creştere cu 74,5%; în privinţa incidenţei

înseamnă o creştere de la 13,5/100000 la 23,57. Mai mult de jumătate (55.8%) din noile

cazuri de CCR au fost diagnosticate în 14 judeţe (mai puţin de o treime din populaţie). O

frecvenţă ridicată de CCR pare legată de raportul urban/rural, dezvoltarea economic, venitul

mediu, dar de asemenea şi de accesul la o unitate endoscopică. Informaţiile culese de la patru

centre universitare au arătat acelaşi ascendent al trendului epidemiologic‖5.

4 Drd. Ştefan gheorghe, Cancerul colorectal local avansat – teză de doctorat;

5 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17571541

5

2. Anatomia chirurgicală a colonului

Colonul este partea intestinului gros cuprinsa între cec si rect. Se întinde de la valva

ileocecală pâna în dreptul celei de-a treia vertebră sacrală unde se continuă cu rectul. În

traiectul său formează cadrul colic căruia i se disting patru părţi : colonul ascendent, transvers,

descendent şi sigmoid .

Cecul este prima porţiune a intestinului gros, cu o lungime medie de 6 cm, laţime 7 cm

, volumul de 200 – 400 ml. Peretele anterior al cecului vine în raport cu peretele anterior al

abdomenului, iar peretele posterior cu muşchiul iliac si muschiul psoas prin intermediul

peritoneului posterior. Inferior are raporturi cu unghiul format de peretele abdominal anterior

şi fosa iliacş dreaptă. Pe faţa postero-mediană în cec, la o distanţă de 2 – 3 cm de valva

ileocecală se deschide apendicele vermiform, un organ rudimentar , de forma cilindrică şi o

lungime ce variază între 2 – 20 cm .

Colonul

transversal

Colonul ascendent Colonul

descendent

Cecul Colonul sigmoid

Apendicele Rect

În ce priveşte vascularizatia cecului si apendicelui menţionăm că arterele sunt ramuri

ale arterei ileocolice, ramura dreaptă a arterei mezenterice superioare care la rândul ei se

ramifică în ramura recurentă ileacă, artera cecală anterioară şi posterioară şi artera

apendiculară . Venele sunt afluenţi ai venei ileocolice şi prin aceasta a venei mezenterice

superioare .

Limfaticele dreneaza limfa în ganglionii mezenterici superiori duodeno-pancreatici,

trunchiul celiac. Inervaţia se realizează prin fibre efectoare care provin din nervul vag şi

simpatic şi fibre receptoare care pătrund în măduvă prin rădăcinile posterioare.

6

Colonul ascendent are o lungime medie de 13 – 15 cm. Proiectat pe peretele anterior al

abdomenului, acesta corespunde flancului drept al peretelui abdominal. Iniţial este

intraperitoneal apoi se culcă pe peretele posterior al abdomenului devenind retroperitoneal.

Anterior, medial si lateral este acoperit de peritoneul parietal prin intermediul căruia vine în

raport cu ansele intestinului subţire. Medial şi posterior vine în raport cu muşchiul psoas şi

partea descendentă a duodenului lateral. La suprafaţa colonului ascendent se observă

hausterele, teniile şi apendicele epiploice .

Colonul transvers se întinde între flexura colică dreaptă şi flexura colică stângă, având

o lungime de circa 40 – 50 cm , o direcţie oblică şi puţin ascendentă, formând între cele două

flexuri o ansă cu concavitatea superioară. Flexura colică dreaptă, retroperitoneană, vine în

raport cu faţa posterioară a rinichiului drept, partea descendentă a duodenului şi parţial cu

capul pancreasului. Flexura colică stângă, retroperitoneană încrucişează faţa anterioară a

rinichiului stâng, în partea ei superioară. Între cele două flexuri colonul transvers este mobil,

fiind legat de peretele posterior prin mezocolonul transvers care este legat de curbura mare a

stomacului prin ligamentul gastrocoloic. Lateral, flexurile colice se leagă de peretele lateral,

respectiv de diafragmă prin ligamentul frenocolic drept (susţine marginea lobului drept

hepatic şi stâng) şi stâng (susţine splina). La nivelul colonului transvers, tenia mezocolică este

situată posterior sau posteromedial, tenia omentală anterior, iar tenia liberă inferior .

Apendicele epiploice sunt numeroase şi ataşate pe un singur rând în lungul teniei libere.

Colonul descendent are o lungime de 25 cm şi se întinde între flexura colică stângă şi

până în fosa iliacă stângă, fiind un organ retroperitoneal. Raporturi: este anterior cu ansele

intestinului şi omentul mare, posterior cu diafragmul şi marginea lateral a rinichiului stâng;

medial cu colonul inferior al rinichiului stâng şi cu ansele jejunale şi ileale; lateral în şanţul

paracolic stâng în partea superioară a acestuia se găseste ligamentul frenocolic stâng; inferior

ajunge în unghiul dintre fosa iliacă stângă şi peretele anterior al abdomenului .

Colonul sigmoid măsoară circa 40 cm şi se întinde de la strâmtoarea superioară a

pelvisului şi articulaţia iliacă stângă până la nivelul celei de-a treia vertebre sacrate unde se

continuă cu rectul. Este intraperitoneal şi mobil prin mezocolonul sigmoid. Prima parte vine

în raport cu peretele lateral stâng al pelvisului şi formaţiunile de la acest nivel ; a doua

porţiune este situată la bărbat în escavaţia recto – vezicală, iar la femeie în escavaţia recto –

uterină, având o direcţie transversală spre dreapta; a treia parte are un traiect posterior şi către

linia mediană continuându-se cu rectul. Se deosebeşte de restul colonului prin aceea că cele

trei tenii se reduc la nivelul său la două benzi late (una anterioară şi una posterioară), prin

7

prezenţa mai multor apendici epiploici, iar haustrele sunt mai şterse comparativ cu restul

colonului .

În ceea ce priveşte vascularizaţia şi inervaţia, amintim că arterele sunt ramuri din

artera mezenterică superioară şi inferioară. Artera mezenterică superioară participă la irigaţia

colonului drept prin artera ascendentă (ramura ileocolică), artera colică dreaptă şi artera colică

medie. Artera mezenterică inferioară participă la irigaţia colonului stâng prin artera colică

stângă şi arterele sigmoidene (superioară, medie, inferioară). În mezocolonul transvers, între

ramura stângă a arterei colice medii şi ramura dreaptă sau ascendentă a arterei colice stângi se

formează o anastomoză între ramura ascendentă a arterei sigmoidiene inferioare şi ramura

terminală a arterei mezenterice inferioare.

Venele însoţesc arterele amonime şi sunt afluenţii venelor mezenterică inferioară şi

mezenterică superioară, care împreună cu vena splenică participă la formarea venei porte.

Limfa este drenată de ganglionii epiploici, paracolici, intermediari şi în final

ganglionii mezenterici superiori şi inferiori .

Inervaţia autonomă a colonului este asigurată de fibre aferente simpatice şi

parasimpatice. Fibrele autonome preganglionare ajung în plexul celiac, mezenteric inferior şi

mezenteric superior, iar cele post-ganglionare simpatice ajung la colon prin plexurile

periarteriale. Plexurile autonome din peretele intestinal sunt în număr de trei: subseros,

mienteric şi submucos.

8

3. Stadializarea cancerului de colon

Majoritatea autorilor apreciază că cel mai important factor pentru supravieţuire şi

recidivă după rezecţia potenţial curativă este stadiul cancerului colorectal, care este

determinat, în principal, de adâncimea penetrării în peretele colorectal şi de prezenţa şi

numărul ganglionilor limfatici pozitivi.

Au fost identificaţi şi alţi factori de apreciere a prognosticului : aspectul macroscopic

al tumorii, invazia vaselor limfatice, invazia vaselor sanguine, caracterul invaziv al marginilor

tumorale şi tipul tumoral, vârsta, sexul, invazia venoasă, invazia perineurală şi altele.

Stadializarea cancerului colorectal s-a dovedit a fi dificilă, ea suferind în timp

numeroase modificări. Prima clasificare a făcut-o Dukes în 1932 şi de atunci clasificarea

cancerului colorectal a suferit în decursul a 60 de ani mai multe modificări.

În afară de clasificarea Dukes, care este încă larg folosită, mai sunt utilizate

clasificările Astler Coller, GITSG (Gastrointestinal Tumor Study Group), Gunderson & Sosin

şi clasificarea « tumor-node-metastases » (TNM) elaborată de Union Internationale Contre le

Cancer (UICC) şi de American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Stadializarea

Dukes

Stadializarea

Astler-Coller

9

Un system de stadializare folosind criteriul TNM a fost propus de AJCC şi UICC:

Tis – carcinom în situ, tumora se

găseşte doar la nivelul mucoasei; T1 –

tumora invadează submucoasa; T2 –

tumora invadează musculatura proprie; T3

– tumora invadează subseroasa sau ţesutul

neperitonealizat al colonului sau rectului;

T4 – tumora perforează peritoneul visceral

(seroasa) sau invadează direct alte ţesuturi

de vecinătate sau organe; N0 – nu sunt

metastaze limfoganglionare; N1 –

metastaze în 1-3 limfoganglioni pericolonici sau perirectali; N2 – metastaze în 4 sau mai

mulţi limfoganglioni pericolonici sau perirectali; N3 – metastaze în limfogangliomii de la

orice nivel al unui trunchi vascular sangvin major; M0 – nu sunt metastze la distanţă; M1 –

metastaze la distanţă prezente6.

Actualmente se utilizează a VII-a clasificare TNM, elaborată în 2010, care se prezintă

astfel:

―Tumora primară (T)

TX Tumora primară nu poate fi evaluată

T0 Nici o evidenţă a tumorii primare

6 Dr. M. Ţenovici, Stadializarea cancerului de colon, 113-118, în Cancerul de colon, op. cit.;

STADIU T N M

STADIUL 0 Tis N0 M0

STADIUL I T1-2 N0 M0

STADIUL II T3-4 N0 M0

STADIUL III Orice T N1-2 Mo

STADIUL IV Orice T Orice T M1

10

Tis Carcinom în situ: intraepitelială sau invadarea propriei mucoase; Tis include celule

canceroase restrânse în perimetrul membranei de bază glandulare (intraepitelială) sau în

mucoasa proprie (intramucoasă) fără nici o extensie în submucoasă prin musculatura.

T1 Tumora invadează submucoasa

T2 Tumora invadeză musculatura proprie

T3 Tumora pătrunde prin musculature proprie în ţesuturile pericolorectale

T4a Tumora pătrunde până la suprafaţa peritoneului visceral; invazia directă în T4

include invadarea altor organe sau altor segmente ale traiectului acolo-rectal ca un rezultat al

extensiei directe prin seroasă, după cum a fost confirmat la examinarea microscopică (de

exemplu, invadarea colonului sigmoid carcinom al cecului) sau, pentru cancere într-o locaţie

retroperitoneală sau subperitoneală, invadarea directă a altor organe sau structuri datorită

extensiei dincolo de musculatura proprie (asta fiind o tumoare pe peretele posterior al

colonului descendent ce invadează rinichiul stâng sau peretele abdominal lateral; sau un

cancer rectal situat la distanţă cu invadarea prostatei, veziculelor seminale, cervixului sau

vaginului).

T4b Tumora invadează direct sau este aderentă altor organe sau structure; Tumora care

este aderentă altor organer sau structuri, în general, este clasificată drept cT4b. Cu toate acestea,

dacă nici o tumoare nu este prezentă microscopic în adeziune, clasificarea ar trebui să fie

pT1-4a în funcţie de adâncimea invadării anatomice a peretelui. Clasificările V şi L ar trebui

folosite la identificarea prezenţei sau absenţei invaziei vasculare sau limfatice, pe când

factorul specific-local PN ar trebui folosit pentru invazia peineurală‖7.

Potrivit celor trei sisteme de stadializare rata supravieţuirii la 5 ani se prezintă in felul

următor:

7 Tradus din American Joint Committee on Cancer, Colon and Rectum Staging- 7-th edition;

11

AJCC/UICC DUKES ASTLER-COLLER

STADIUL 0 A (100%)

STADIUL I (T1) (100%)

(T2) (85%)

A (92-99%)

B1 (67%)

STADIUL II (T3) (70%)

(T4) (30%)

(T4) (30%)

B (72-78%)

B2 (54%)

STADIUL III (N1) (60%)

(N2) (30%)

C (30-37%)

C1 (45%)

C2 (12%)

C1 (43%)

C2 (22%)

STADIUL IV (3%)

12

4. Cancerul avansat al colonului

Cancerul avansat al colonului este definit ca fiind neoplazia malignă a colonului care,

la prezentare sau în momentul recidivei, poate fi, fie avansat loco-regional, fie metastazat (ficat,

plămân, os, creier, ovar, glandă adrenală, etc). Dacă ne referim la stadializarea Dukes a

cancerului colonului încadrăm, în aceste situaţii, stadiile B şi C sau stadiile B2, C şi D ale

stadializării Dukes - modificată Astler-Coller.

Dacă, clasic, cancerul colonului în stadiul avansat era privit sub aspectul obţinerii unei

rate de răspuns obiectiv, a controlului local sau al paleaţiei (controlul simptomelor şi mărirea

supravieţuirii), în prezent, progresele abordului terapeutic au adăugat şi alte obiective:

stabilizarea bolii, îmbunătăţirea calităţii vieţii, satisfacţia pacientului şi încrederea în

tratament şi, nu în ultimul rând, raportul cost eficienţă asociat terapiei.

Acest capitol ocupă un loc important în istoria naturală a bolii neoplazice a colonului, dat

fiind faptul că aprximativ 50% din pacienţii cu această localizare, mor prin boală recidivată loco-

regional sau la distanţă, în urma unei rezecţii aparent curative a tumorii colonice primare.

Din pacienţii care prezintă recidivă tumorală, la aproximativ 85% aceasta apare în primii

2 ani şi jumătate după intervenţia chirurgicală, la restul de 15% apărând după acest interval

de timp. Recidiva bolii la distanţă, cea mai frecventă prezentare, apare fie singulară, fie

concomitent cu recidiva loco-regională.

A) Loco-regional

Carcinoamele colorectale au, în general, o rată de creştere mică, timpul de dedublare

fiind în medie de 620 zile. Se pare că ulcerarea tumorii şi exfolierea celulelor în lumenul

intestinului determină creşterea înceată a tumorii primare. Extensia carcinomului colorectal

se face prin penetraţia directă a peretelui intestinal, prin invazia vaselor limfatice şi sangvine,

şi transparietal, când carcinomul traversează seroasa.

Extensia locală se face prin penetraţia progresivă a peretelui intestinal de-a lungul

traseelor de minimă rezistenţă. Submucoasa oferă o slabă rezistenţă, dar tunica musculară

este o structură densă pe care celulele tumorale o străbat de-a lungul vaselor care traversează

13

musculara. Căile de extensie locală sunt predominant circulare (consecinţă a circulaţiei

limfatice locale), fapt care determină îngustarea şi constricţia lumenului; căile paralele sau

perpendiculare pe peretele intestinal, precum şi cele perineurale sunt mult mai rare.

Peritoneul este, de asemenea, o barieră solidă pentru pătrunderea directă.

B) Metastazat

Diseminarea pe cale limfatică este dependentă de penetraţia peretelui intestinal,

incidenţa metastazelor în ganglionii limfatici crescând o dată cu extensia locală. Tumorile

care au pătruns în submucoasa prezintă un risc de 4% de implicare a ganglionilor limfatici.

Acest risc creşte la 12% pentru tumorile care invadează stratul extern al tunicii musculare.

Atunci când tumora a invadat în totalitate tunica musculară şi seroasa (fig. 11) sau grăsimea

mezenterică, riscul implicării ganglionilor limfatici creşte la 60%.

AJCC, în ediţia a şaptea privind stagierea cancerului de colon şi rect, propune

următoarea clasificare pentru nodurile limfatice locale care sunt afectate:

―Nodurile Limfatice Regionale: un nodul peritumoral satelit în ţesutul adipos

pericolorectal al unei tumori primare fără urme histologice ale nodului limfatic residual în

nodul poate reprezenta împânzirea discontinuă, invazia venoasă cu împânzirea extravasculară

(V1/2), sau un nod limfatic înlocuit total. Nodurile înlocuite ar trebui socotite separat ca

noduri positive în categoria N, pe când împânzirea discontinuă sau invazia venoasă ar trebui

clasificată şi socotită în Factorul Specific-Local categoria Depozite Tumorale.

NX Nodurile limfatice regionale nu pot fi evaluate

NO Nici un nod limfatic metastazat

N1 Metastaze în 1-3 noduri regionale limfatice

Nla Metastază într-un nod regional limfatic

Nib Metastaze în 2-3 noduri regionale limfatice

NIc Depozit(e) tumoral(e) în subseroasă, mezenteric, sau ţesuturi pericolice ne-

peritonealizate sau perirectale fără metastază nodală regional.

N2 Metastază în 4 sau mai multe noduri regionale limfatice

N2a Metastază în 4-6noduri regionale limfatice

14

N2b Metastază în 7 sau mai multe noduri regionale limfatice‖8.

Diseminarea pe cale limfatică afectează, de regulă, ganglionii situaţi la acelaşi nivel cu

tumora sau imediat sub tumora primară; răspândirea se face ulterior de la un ganglion la altul,

procesul fiind "în trepte" (fig. 12). Dacă diseminarea este foarte rapidă, procesul de

"localizare" a celulelor tumorale intr-unul sau mai mulţi ganglioni dintr-un nivel poate fi

depăşit. Excepţii de la această regulă apar în cazul limfaticelor aberante sau în cazul

blocajului curentului limfatic proximal de către tumoră (metastaze limfatice retrograde).

Carcinomul limitat la mucoasă nu este asociat cu metastaze la nivelul glionilor limfatici, şi, de

aceea, există practica multor anatomopatologi de a nu emite diagnosticul de cancer dacă nu

este evidentă invazia muscularei mucoasei. Neadoptarea acestei practici poate duce la operaţii

chirurgicale radicale inutile.

Diseminarea pe cale hematogenă se instalează mai frecvent în carcicinoamele

nediferenţiate (anaplazice) decât în cele diferenţiate (56% faţă de 23%), de asemenea, este

mai frecventă în formele stenozante decât în cele ulcerate (45% faţă de 31%).

Sediul cel mai frecvent al metastazelor viscerale este ficatul (75%). Plămânul (15%) şi

scheletul (5%) sunt mai rar interesate. Diseminarea prin implantarea celulelor carcinomatoase

spontan exfoliate sau a celor desprinse în cursul manevrelor chirurgicale explică.în parte,

apariţia carcinoamelor multiple în lumenui intestinal, precum şi apariţia carcinomului pe

liniile de incizie (abdominală, perineală, la locul colostomiei). Implantarea directă în cavitatea

peritoneală explică şi unele metastaze ovariene.

Un studiu realizat în Statele Unire consiliază în felul următor suferinzii de cancer de

colon, dându-le nădejdea descoperirii unui nou tratament: ―pentru o persoană cu cancer de

colon metastazat, care este cancer de colon care s-a răspândit dincolo de colon în alte părţi ale

corpului, sitaţia poate părea lipsită de speranţă şi covârşitoare. Dar o recenzie publicetă recent

des pre şansele supravieţuirii după diagnosticarea cu cancer de colon metastazat adduce

speranţă nouă că această boală poate fi stăpânită mai eficient cu opţiunile de tratament mai

noi. Rezultatele acestei recenzii, publicată online în Jurnalul Clinicii de Oncologie, pe 26 mai

2009, arată că în perioada de la 1990 până în 2006, şansele supravieţuirii după diagnosticarea

cu cancerul de colon metastazat s-au îmbunătăţit dramatic.

Între 1990 şi 1997, cercetătorii au notat că în general, lungimea medie a supravieţuirii

a stat constant la 14,2 luni. Cu toate acestea, în anii următori, supravieţuirea medie s-a

îmbunătăţit notabil, la 18 luni din 1998 până în 2000, şi apoi la 18,6 luni din 2001 în 2003.

8 Idem;

15

Lungimea medie a supravieţuirii s-a îmbunătăţit cel mai mult pânî la 29,2 luni pentru pacienţii

diagnosticaţi cu cancer de colon metastatic din 2004 până în 2006. Încurajator este de

asemenea că şansele supravieţuirii la 5 ani mai mult decât s-au dublat de la 9,1% în primii ani

ai studiului la 19,2% pentru pacienţii diagnosticaţi din 2001 până în 2003. Îmbunătăţirile în

supravieţuirii sunt datorită unei combinaţii de medicamentaţii chimioterapeutice mai eficiente

şi chirurgicale de a înlătura tumorile de colon care au răspândire la ficat.

Concluzia este că chiar după primirea unui diagnostic corect de cancer de colon

metastazat , un tratament correct poate permite pacienşilor să trăiască vieţi cu înţeles de-a

lungul anilor, şi nu săptămânilor sau lunilor. Acest lucru poate părea minor cuiva care

primeşte un diagnostic de cancer de colon metastazat, dar se îndreaptă spre ziua când cancerul

metastazat poate va deveni mai degrabă o condiţie cronică decât o boală ce scurtează viaţa.

Dacă aţi fost diagnosticaţi cu cancer de colon metastazat, asiguraţi-vă că vorbiţi cu doctorul

despre toate opţiunile tratamentului la care vă gândiţi. Noi descoperiri ştiinţifice sunt făcute

zilnic şi chiar puteţi afla dacă un tratament experimental este potrivit pentru dumneavoastră.

Fii pregătit să discuţi argumentele pro şi contra ale tratamentelor experimentale cu echipa

dumneavoastră de îngrijire a sănătăţii‖9.

a) Metastazele hepatice

Atitudinea standard actuală la pacienţii cu metastaze hepatice sincrone este rezecţia

simultană a tumorii primare şi a metastazelor hepatice sincrone, cu o bună selecţie a

cazurilor; obiectivul principal este rezecţia tuturor metastazelor cu margini de siguranţă

negative şi cu conservarea a cât mai mult parenchim hepatic funcţional. Consensul pan-

European recomandă această atitudine, rezultatele fiind comparabile cu intervenţiile seriate,

în ceea ce priveşte mortalitatea, morbiditatea şi rezultatele pe termen lung, dar cu o

spitalizare mult mai mică; pentru prevenţia diseminărilor secundare extrahepatice este

obligatorie asocierea chimioterapiei sistemice.

Ficatul reprezintă situsul metastazei sau al bolii neoplazice recidivate cu punct de

plecare cancerul colonului la 50% din pacienţi şi, de asemenea, constituie determinantul

primar al supravieţuirii pacientului.

9 http://coloncancer.about.com/b/2009/06/25/metastatic-colon-cancer-the-outlook-brightens.htm

16

Momentul descoperirii bolii metastaztice hepatice este, fie momentul prezentării iniţiale

pentru tumora primară (leziune sincronă) la 20-25% din pacienţii cu cancer al colonului, fie

după un interval fără semne de boală, şi frecvent sub 2 ani de la intervenţia chirurgicală a

tumorii colonice primare (leziune metacronă) la circa 60-75% din neoplasmele colonice

stadiul C Dukes.

În ce priveşte fiziopatologia metastazelor hapatice ale cancerului colonic amintim că

tumorile colonice sunt heterogene, constând din subpopulaţii celulare multiple, cu potenţial

metastatic diferit şi că procesul invaziei şi metastazării care conduce la o tumoră hepatică

secundară implică o serie de etape, legate secvenţial.

Pentru ca o metastază să se dezvolte, celula malignă trebuie, în primul rând, să se

desprindă de tumora primară, să invadeze matricea extracelulară şi, după ce călătoreşte prin

fluxul sanguin sau limfatic, trebuie să se reataşeze într –un rrnediu nou unde să crească

independent. Complexitatea procesului metastatic şi treptele care trebuie parcurse pentru ca

procesul să fie terminat, sugerează participarea unei varietăţi de proteine.

Interesarea, nu numai a moleculelor de adeziune celulă-celulă sau celulă-matrice, dar şi

a proteazelor care degradează matricea, a receptorilor de la nivelul celulelor endoteliale,

factorii de motilitate şi receptorii lor, factorii de creştere, au fost foarte bine postulaţi de

Ponta şi colaboratorii.

Predilecţia metastazării la nivelul ficatului a cancerului colonie se corelează, parţial, cu

faptul că tractul gastrointestinal este, în parte, drenat de vena portă, unde embolii tumorali

pot ajunge prin venele mezenterice.

Cercetările experimentale sugerează că majoritatea celulelor tumorale colonice

circulante supravieţuiesc traumatismului mecanic şi mecanismelor de apărare ale gazdei

întâlnite în drumul lor prin sistemul vascular, murind sau devenind „dormande" odată care se

adăpostesc în parenchimul hepatic. Dezvoltarea unei metastaze de către celulele tumorale

care supravieţuiesc depinde de controlul specific tisular faţă de creşterea celulelor

extravazate individual. În acest nou mediu ambiant, metastazele trebuie să dezvolte o nouă

reţea vasculară şi să evadeze din sistemul imun al gazdei.

Comparativ cu diseminarea hematogenă a neoplaziei maligne colonice, calea non-

hematogenă, cea limfatică, joacă doar un rol limitat în dezvoltarea metastazelor hepatice.

Deşi nu există canale limfatice care să dreneze direct de la colon la nivelul ficatului, între 4-

20% din cazuri este posbil să se nască un depozit metastatic prin diseminare secvenţială de la

ganglionii pericoloci spre cei para-aortici. Celule tumorale care invadează limfaticele pot, de

17

asemenea, disemina hematogen, spre circulaţia portă sau sistemică, prin comunicări veno-

limfatice sau direct prin vena cavă superioară prin duetul toracic.

Studiile clinice şi experimentale au demonstrat că metastazele hapatice au aport

sanguin, în principal din arterele hepatice. Există un oarecare aport al micro-metastazelor şi

de la nivelul venei porte, dar contribuţia, relativă, a aportului arterial creşte pe măsură ce

tumora se măreşte.

Studiile arteriografice a tumorilor hepatice secundare arată că există o mare variaţie în

vascularizaţă acestora. Unele tumori prezintă fixarea minimă a substanţei de contrast, în timp

ce altele sunt hipervasculare, cu hipertrofie asociată a aportului arterial al lobului hepatic

interesat. Aceste variaţii în aportul sanguin al metastazei hepatice, au implicaţii în modalităţile

terapiei locale, cum ar fi chimio-perfuzia, embolizarea sau dezarterializarea hepatică.

Pacienţii cu metastaze hepatice netratate au, în general, un prognostic prost,

supravieţuirea fiind mai mică de 12 luni. În ceea ce priveşte intervalul de supravieţuire

generală, din momentul confirmării histopatologice a metastazei hepatice, au fost identificaţi

de către mai mulţi autori următorii factori predictivi pentru o supravieţuire scurtă:

- prezenţa a minim două metastaze hepatice;

- modificări ale testelor funcţionale hepatice;

- diseminarea tumorii extrahepatice;

- prezenţa tumorii primare colonice nerezecate.

Grupul American de Studiu al Cancerului Colonului propune pentru pacienţii cu

metastaze hepatice nerezecate un sistem de clasificare simplu, bazat pe statusul de

performanţă al pacientului şi numărul de segmente interesate. Astfel că, statusul de

18

performanţă în limite normale asociat cu 3 sau mai puţin de 3 segmente interesate se corelează

cu o supravieţuire la 1 an de aproximativ 58%, comparativ cu numai 18% pentru pacienţii

simptomatici sau care prezintă mai mult de 3 segmente interesate tumoral.

Monitorizarea prelungită a pacienţilor cu metastaze hepatice cu punct de plecare

cancerul colonului, netratate, arată că supravieţuirea la peste 5 ani este rară, ceea ce

contrastează cu ratele supravieţuirii la 5 ani, de circa 25-35%, pentru pacienţii cu metastaze

hepatice tratate.

În ceea ce priveşte aspectele clinice ale metastazelor hepatice, acestea sunt descrise ca

sincrone dacă sunt depistate în momentul prezentării pentru tumora primară şi metacrone,

dacă sunt depistate la un anumit interval faţă de diagnosticul tumorii primare colonice. Din

nefericire, majoritatea metastazelor hepatice sunt inţial clinic silenţioase, fiind, de obicei,

diagnosticate într-un stadiu tardiv.

Pacienţii cu neoplasm colonie metastazat hepatic se pot prezenta cu simptome

nespecifice, precum pirexie de etiologie necunoscută şi evenimente tromboembolice

neexpilcate. Pe măsură ce metastazele evoluează se instalează durerea abdominală, scăderea

în greutate, indispoziţia şi anorexia. Sindromul algic este frecvent descris ca o durere surdă

continuări şi se poate datora creşterii rapide a metastazelor mari. Infarctul şi necroza centrală

a unei metastaze poate cauza, de asemenea, durere tranzitorie şi febră.

Excepţional, la pacienţii cu metastaze mari, durerea acută la nivelul cadranului

abdominal superior drept, poate precede ruptura unei tumori în cavitatea peritoneală,

eveniment însoţit, uneori, de hemoragie masivă. În acest stadiu, semnul fizic cel mai

semnificativ este hepatomegalia care poate fi nodulară.

Hepatomegalia clinică este indicatorul bolii avansate şi anunţă insuficienţa hepatică,

semnificând ritmul de creştere rapid al metastazelor. Argumentele insuficienţei hepatice

avansate, precum icterul, hiper-tensiunea portal, ascita şi encefalopatia sunt semne tardive cu

relevanţa unei supravieţuiri de scurtă durată.

Supravieţuirea medie, odată ce icterul şi ascita au apărut, de obicei se măsoară în

săptămâni. De aceea, în acest stadiu, se justifică numai o intervenţie chirurgicală paleativă

pentru eventualele complicaţii ale tumorii. Intraoperator, macroscopic, metastazele cu punct

de plecare cancerul colonului sunt, de obicei, mai slab colorate şi cu consistenţă mai fermă

decât a ţesutului hepatic normal adiacent.

Mărirea tumorală prin creşterea concentrică, cu extensie în toate direcţiile, mai ales

pentru leziunile dezvoltate pe suprafaţa ficatului, se poate însoţi de ombilicarea centrală,

probabil ca un rezultat al infarctului parţial, pe măsură ce creşterea tumorală depăşeşte aportul

19

sanguin. O metastază hepatică poate atinge dimensiuni enorme, câteodată ocupând mult din

parenchimul hepatic şi, ocazional, poate disemina în structurile adiacente, precum diafragmul,

pleura şi capsula Glisson, pe care o penetrează.

I. Evaluarea paraclinică a metastazelor hepatice suspicionate clinic

Testele biologice pot fi sau nu anormale la pacienţii cu metastaze hepatice datorită

enormei rezerve funcţionale a ficatului care poate fi alterat tardiv în cursul evoluţiei

metastazelor. Astfel, nivelele serice ale fosfatazelor alcaline, aspartat amino-transferazei, ale

y-glutamil-transferazei, ale antigenului carcinoembrionar seric şi, ocazional, ale oc-

fetoproteinei nu sunt indicatori optimi discriminatorii, aceştia putând fi anormali şi în bolile

hepatice benigne sau în boala metastatică extrahepatică.

Testele hepatice care combină cea mai mare sensibilitate (90%), cu cea mai mare

specificitate (93%) pentru metastaze hepatice rămân, însă, fosfataza alcalină serică şi y-

glutamil-transferaza serică. Astfel că, nivele serice semnificativ şi simultan crescute ale

fosfatazei alcaline şi Y-glutamil-transferazei sunt puternic predictive pentru metastazele

hegatice. Cu toate acestea, determinarea acestor enzime este rar folosita singular ca şi criterii

absolute.

Nivelele serice ale antigenului carcinoembrionar, frecvent folosit în monitorizarea

pacienţilor cu tumori primare colonice, sunt crescute la 80-90% din aceşti pacienţi cu

metastaze hepatice. Deoarece şi în cazul altor leziuni hepatice benigne şi maligne (carcinomul

hepatocelular), nivelele antigenului carcinoembrionar pot fi crescute, acest element singular

nu este specific metastazelor hepatice. Recent s-a dovedit că pacienţii cu metastaze hepatice

ale cancerului colonie au nivele crescute ale antigenului carcinoembrionar biliar, probabil ca

rezultat al secreţiei locale a celulelor tumorale metastazate. Alţi markeri tumorali, precum

antigenele CA 19-9, CA 15-3, CA 125, pot fi crescute ocazional în prezenţa metastazelor

hepatice, dar nu sunt specifice cancerului colonie10

.

Cea mai sensibilă metodă de depistare a metastazelor hepatice rămâne, însă,

imagistica. Rezoluţia tehnicilor imagistice convenţionale - ecografie, tomografie axială

computerizată, rezonanţă magnetică nucleară – s-a îmbunătăţit în ultimii ani, rămânând, însă,

limitate în diagnosticul metastazelor mici în special sub 1 cm diametru.

Ecografia transabdominală reprezintă metoda cea mai larg folosită în diagnosticul

metastazelor hepatice, relativ ieftină şi neivazivă, prezentând avantajul evaluării, în orice

10

Adriana Bădulescu, Cancerul de colon avansat în Cancerul de colon, op. cit., p.472;

20

moment, a relaţiei tumorii metastatice cu structurile biliare şi vasculare, dar având şi

dezavantajul că este subiectivă, dependentă de imagist, nefiind atât de reproductibilă ca

tomografia axială computerizată sau rezonanţa magnetică nucleară.

Problemele tehnice asociate ecografiei transabdominale pot să apară la pacienţii obezi

sau la cei care prezită ficatul situat în spatele rebordului costal, situaţii în care semnalele

ecografice proaste reduc abilitatea depistării leziunilor, în special a celor mici, situate

posterior. Metastazele hepatice ale cancerului colonului sunt, în general, ecogene, putând

deveni hipoecogene, atunci când există necroză tumorală extinsă. Un halou hipoecogen

perilezional este frecvent întâlnit, reprezentând parenchimul hepatic normal comprimat prin

creşterea tumorală.

Ecografia transabdominală preoperatorie are o sensibilitate de 94% în depistarea

leziunilor metastatice cu diametru mai mare de 2 cm, şi scade până la 50% în leziunile mici.

Examinarea ecografică intraoperator, prin aplicarea unei sonde de ecografie sterilă, pe

parenchimul hepatic direct, este o metodă mai sensibilă şi mai specifică pentru depistarea

metastazelor hepatice comparativ cu ecografia transabdominală, tomografia axială

computerizată sau palparea ficatului în timpul laparotomiei.

Ecografia intraoperatorie prezintă următoarele avantaje:

- depistarea leziunilor profunde de la nivelul parenchimului hepatic cu diametru chiar

mai mici de 10 mm;

- delimitarea clară a raporturilor anatomice ale tumorii (orice variaţie anatomică care ar

putea îngruena intervenţia chirurgicală, cum ar fi dispoziţia venelor hepatice sau

ramuri aberante ale pedicului, poate fi identificată);

- identificarea interesării tumorale a ţesutului extrahepatic, precum arfi ganglionii

limfatici ai pediculului portal, regiune dificil de vizualizat percutan;

- diferenţierea leziunilor mici neoplazice, de cele non-neoplazice, de la nivelul

ficatului;

- identificarea la o treime din pacienţii cunoscuţi cu metastaze preoperator, şi a altor

metastaze iniţiale suspecte preoperator;

- identificarea la până la 11% din pacienţii fără metastaze preoperatorii a metastazelor

hepatice oculte.

Recent s-a raportat ca fiind valoroasă pentru acurateţea stadializării preoperatorii, cu

influenţă terapeutică, ecografia folosită asociat laparoscopiei (sonda de ecografie se introduce

prin trocarele laparoscopice). Puncţia biopsie a leziunilor hepatice, astfel decelate, este

21

controversată, dat fiind riscul însămânţării tumorale la nivelul situsurilor de implantare al

trocarelor laparoscopice .

Tomografia axială computerizată cu substanţă de contrast identifică metastazele

hepatice ca leziuni hipodense care pot fi înconjurate de un inel hiperdens datorat substanţei

de contrast captată de parenchimul hepatic adiacent tumorii comprimat de aceasta.

Ocazional, o metastază hepatică poate să apară densă datorită hemoragiei sau calcifierii, iar

în cazul existenţei necrozei centrale extensive, aspectul lezional poate fi chistic. Cele mai

multe metastaze hepatice sunt hipovasculare şi, prin urmare, pot fi diferenţiate de leziunile

hepatice hipervasculare, precum carcinomul hepatocelular, adenoamele hepatice, hiperplazia

medulară focală şi hemangioamele.

Tomografia axială computerizată cu portografie arterială implică cateterizarea

selectivă a arterei mezenterice superioare, urmată de injectarea in bolus a substanţei de

contrast şi scanarea ficatului în timpul fazei venoase portale. Această variantă a tomografiei

corftputerizate, deşi folosită limitat din cauza necesităţii abordării arterei mezenterice

superioare, permite localizarea cu precizie a formaţiunilor tumorale în segmentele hepatice şi

este, în mod particular utilă, eviidenţiind leziuni cu diametru mai micde5 mm, care scapă

tomografiei computerizate standard.

Datele din literatura de specialitate au raportat o sensibilitate de 95-100% pentru

leziunile cu diamteru mai mare de 10 mm şi de 60% pentru leziuni cu diamel.ru mai mic de

10 mm. Raţiunea acestei explorări imagistice este aceeaşi ca pentru tumorile hepatice

primare, leziunile metastatice hepatice având principalul aport vascular din artera hepatică,

nu din vena portă. În altă ordine de idei, în timpul efectuării investigaţiei, se efectuează o

angiografie viscerală pentru a exclude interesarea de către tumoră a principalelor vase

sanguine, precum şi prezenţa unei anomalii ale arterei hepatice.

Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) implică depistarea semnalelor de radio-

frecvenţă emise de protonii din ţesuturi sub influenţa câmpului magnetic. Cu ajutorul RMN-

ului se obţin imagini tridimensionale ale tumorii, care includ relaţia ei cu structurile biliare şi

vasculare. Cel mai bun agent de contrast, preferenţial captat de sistemul reticulo-endotelial

hepatic, este particula supermagnetică de oxid feros care oferă cea mai bună sensibilitate

pentru RMN în diagnosticul metastazei hepatice; însă, costul ridicat al acestei investigaţii

limitează utilizarea sa în practica medicală.

Extensia interesării hepatice de către leziunea metastatică reprezintă un determinant

important pentru supravieţuire, astfel că, în vederea obţinerii unui ghid terapeutic, se

foloseşte un sistem de stadializare al leziunii metastatice recomandat de UICC şi AJCC.

22

Acest sistem se bazează pe următoarele elemente: diametrul tumorii, distribuţia tumorii,

numărul leziunilor metastatice şi extensia bolii extra-hepatice.

Stadiul T N M supravieţuirea la 5 ani (%)

1 mT1 NO MO 61

II mT2 NO MO 61

III mT3 NO MO 28

IVa mT4 N1 MO 20

IVb orice mT N1 MO, M1 0

NO, N1 M1

unde,

mT1 - tumoră solitară cu diametrul mai mic de 2 cm;

mT2 - tumoră solitară cu diametrul mai mare de 2 cm, unilobară; tumori multiple cu

diametrul mai mic de 2 cm, unilobare;

mT3 - tumori multiple cu diametrul mai mare de 2 cm, unilobară;

mT4 - tumoră solitară sau tumori multiple, bilobare, cu invazia ramurilor majore ale

venei porte şi hepatice şi ale duetelor biliare;

NO - fără semne de invazie ganglionară;

N1 - invazia ganglionilor limfatici abdominali;

MO - absenţa metastazelor la distanţă;

M1 - prezenţa metastazelor extrahepatice sau invazia directă a organelor adiacente.

II. Strategii terapeutice ale metastazelor hepatice

Abordul terapeutic ale metastazelor hepatice este multimodal presupunând ca atitudini

principale intervenţia chirurgicală (rezecţia metastazelor hepatice), procedeele nerezecţionale

(criochirurgia. ablaţia prin radiofrecvenţă. ligatura/ebolizarea hepatică, injectarea de etanol la

nivelul metastazei hepatice), cărora li se adaugă chimio- şi imunoterapia.

Rezecţia metastazelor hepatice s-a dovedit a oferi cea mai mare şansă de

supravieţuire la distantă, respectiv 20-28% la 5 ani pentru pacienţii selectaţi.

În cazul în care evaluarea diagnostică a bolii metastatice sugerează că aceasta este

izolată la nivel hepatic, trebuie să se determine dacă pacientul poate beneficia de rezecţia

chirurgicală. Din nefericire, numai 7-10% din bolnavii cu metastaze hepatice cu punct de

plecare cancerul colonului au indicaţie pentru intervenţia chirurgicală.

Condiţiile rezecţiei metastazei hepatice sunt:

- leziuni metastatice limitate la un lob hepatic, deşi rezecţiile extinse sunt, ocazional,

fezabile;

23

- funcţie hepatică normală:

- absenţa bolilor asociate cu morbiditate mare;

- localizarea tumorii primare să fie controlabilă;

- absenţa bolii neoplazice extra-hepatice.

În absenţa metastazei hepatice, rezecţia hepatică este luată în consideraţie dacă toate

metastazele (hepatice şi extra-hepatice) pot fi îndepărtate complet rezecându-se în limite de

siguranţă oncologică.

Contraindicaţiile relative pentru rezecţia hepatică sunt:

- vârsta peste 70 de ani;

- prezenţa unei boli asociate grave;

- nivel preoperator al antigenului carcinoembrionar mai mare de 200 ng/ml:

- leziuni metastatice cu diametru mai mare de 8 cm;

- prezenţa bolii neoplazice bilobare:

- localizarea tumorală ce face rezecţia dificilă, precum lobul caudat (segmentul I) sau

tumorile care interesează vena cavă inferioară.

Contraindicaţiile absolute pentru rezecţia hepatică includ:

- prezenţa interesării tumorale a căilor biliare principale şi a ganglionilor limfatici

celiaci;

- prezenţa a mai mult de 4 leziuni metastatice (chiar dacă toate sunt localizate în

acelaşi lob).

Înainte de rezecţia metastazei hepatice, pacienţii ar trebui supuşi colonoscopiei pentru

a exclude recidiva locală sau boala primară metacronă. Nivelul antigenului carcinoembrionar

are valoare mică ca ghid pentru controlul local al tumorii primare, putând fi crescut în

prezenţa metastazei hepatice. Se vor efectua testele funcţiei hepatice, testele coagulării,

interesându-ne cât din parenchimul hepatic este interest tumoral şi dacă pacientul tolerează

anestezia generală, cunoscută fiind agresivitatea drogurilor anestezice asupra ficatului. Se va

efectua radiografie toracică, tomografie axială computerizată toracică şi abdominală,

pentru a exclude metastazele pulmonare sau diseminarea metastatică abdominală

extrahepatică.

Dacă sunt disponibile, se pot efectua tomografie computerizată în timpul portografiei

arteriale (CTAP) sau rezonanţă magnetică nucleară, care pot localiza cu acurateţe

metastazele hepatice şi pot releva leziuni mici, adiţionale, nedepistate de ecografia

percutanată. Informaţii valoroase pre-rezecţionale se pot obţine printr-o laparoscopie de

stadializare care poate identifica cu acurateţe diseminarea locală sau metastazele peritoneale,

24

evitându-se astfel o laparotomie inutilă. Deşi puncţia biopsie a metastazei hepatice suspecte

nu este recomandată din cauza riscului diseminării tumorale, o puncţie aspirativă cu ac fin

preoperator, poate oferi informaţii valoroase în cazurile echivoce, riscul diseminării de-a

fungul traiectului acului de puncţie fiind foarte scăzut.

Odată ce metastaza hepatică a fost apreciată clinic şi paraclinic ca fiind potenţial

rezecabilă, pacientul trebuie supus unei laparotomii exploratorii. Se examinează colonul în

vederea excluderii unei recidive locale a tumorii primare. Se va avea în vedere şi eventuala

existenţă a bolii neoplazice extra-hepatice şi a invaziei ganglionilor celiaci şi ai pediculului

portal.

În primul rând, ficatul va fi examinat vizual şi prin palpare, urmat de ecografie

intraoperatorie, care va defini relaţia tumorii metastatice cu vena portă, cu venele hepatice şi

vena cavă inferioară. În plus, ecografia intraoperatorie poate identifica leziuni mici

nepalpabile şi omise şi de ecografia transabdominală. Zonele hepatice suspecte vor fi supuse

puncţiei aspirative în vederea obţinerii citologiei.

Explorarea completă, incluzând şi ecografia intraoperatorie, determină că aproximativ

jumătate din pacienţi să prezinte boală metastatică hepatică nerezecabilă. Peste două treimi

din aceşti pacienţi prezintă leziuni nerezecabile datorită limitelor anatomice:

- proximitatea tumorii faţă de vasele sanguine majore;

- interesarea bilobară de către formaţiune tumorală.

Tipul rezecţiei hepatice depinde de diametrul, numărul si localizarea leziunilor

metastatice. În toate cazurile, rezecţia trebuie să fie la cel puţin 1 cm de marginea liberă a

tumorii. Marginile de secţiune mai subţiri sunt, invariabil, asociate cu recidive locale şi

supravieţuire mai mică .

Leziunile solitare, sub 4 cm, pot fi extirpate, obişniut, fie printr-o rezecţie atipică, fie

printr-o segmentectomie hepatică. Leziunile metastatice mai mari trebuie abordate prin

lobectomie anatomică. Leziunile metastatice situate în proximitatea unor structuri vasculare

importante, intrahepatice, chiar de diametre mici, se îndepărtează cel mai corect printr-o

lobectomie.

Prezenţa metastazelor bilobare nu reprezintă, neapărat, o contraindicaţie pentru

rezecţia hepatică. Pacienţii cu metastaze multiple unilobare nu prezintă nici un avantaj şi nici

o supravieţuire, fără semne de boală, prelungită, comparativ cu pacienţii care prezintă un

număr comparabil de metastaze bilobare.

Rezecabilitatea este condiţionată, mai ales, de cantitatea de parenchim hepatic normal

funcţional, care rămâne după extirparea leziunilor. Leziunile mici sunt cel mai bine tolerate

25

prin multiple segmentectomii. Acestea se pot efectua în siguranţă în număr mare de până la 3

segmente izolate. Leziunile bilobare mai mari sau acelea care interesează mai mult de 3

segmente ar trebui îndepărtate prin trisegmentectomie, dacă localizarea lor şi rezerva

hepatică a pacientului permite acest procedeu.

Mortalitatea operatorie variază între 5-10%. Complicaţiile postoperatorii apar la 12-

43% din pacienţi.Cauzele cele mai frecvente ale morbidităţii sunt insuficienţa hepatică,

fistula biliară, hemoragia intraabdominală, abcesul subfrenic sau intraabdominal. Datele din

literatură estimează o supravieţuire la 5 ani de 25-40%. În pofida îndepărtării întregii tumori

macroscopice, 60-70% din pacienţi prezintă recidivă tumorală. Ficatul (47%) şi plămânul

(23%) au fost cele mai frecvente localizări ale recidivei tumorale postrezecţionale.

În literatura de specialitate există multiple controverse asupra valorii rezecţiei

metastazelor hepatice identificate sincron cu leziunea primară. Metastazele hepatice sincrone,

identificate în timpul intervenţiei chirurgicale pentru o tumoră malignă colonică, pot fi

rezolvate prin rezecţie hepatică, în prim timp, dacă sunt de diametre mici, de preferat solitare,

localizate periferic, la un pacient stabil hemodinamic. În această situaţie se admite că o

rezecţie cuneiformă ar include o margine de siguranţă oncologică de minim 1 cm.

Argumentele care susţin rezecţiile hepatice în prim timp sunt:

- asigurarea unui confort de viaţă mai mare;

- suprimarea diseminării celulelor tumorale;

- îmbunătăţirea răspunsului imun al gazdei, determinând creşterea celulelor limfatice Natural

Killer (NK);

- creşterea răspunsului ulterior la chimioterapie, prin volum tumoral mic.

Contraindicaţiile pentru rezecţia hepatică în prim timp sunt reprezentate de: -

complicaţiile tumorii colonice primare (ocluzie, perforaţie);

- probleme cardiace;

- parenchimul hepatic afectat (hepatită cronică, etc.);

- prezenţa indicatorilor creşterii rapide tumorale.

Dacă metastazele hepatice sunt depistate întâmplător în timpul rezectiei tumorii

primare, decizia privind rezecţia hepatică în acelaşi timp operator ţine cont de localizarea

tumorii, disponibilitatea ecografiei intraoperatorie în vederea examinării complete a ficatului

şi experienţa chirurgului, astfel că, leziunile metastatice hepatice, cu diametre rnai mari, care

necesită o rezecţie hepatică majoră, sunt mai bine abordate în timpul doi, după o evaluare

ulterioară şi, implicit, stadializare în primul timp. Mulţi pacienţi supuşi rezecţiei hepatice

pentru metastaze vor dezvolta, eventual, boală recidivată, situsul cel mai frecvent fiind ficatul.

26

Aproximativ 20% din aceşti pacienţi au recidivă doar hepatică şi de aici ideea că se pot preta

din nou rezecţiei.

Recidiva intrahepatică după rezecţia unei metastaze poate apărea de la un clearance

neadecvat al tumorii sau se poate datora bolii micrometastatice reziduale oriunde în ficat. Într-

un studiu multicentric condus de Asociaţia Chirurgilor Francezi, 23% din pacienţi au fost

supuşi hepatectomiei repetate, iar jumătate din aceştia au avut rezecţii segmentare sau

subsegmentare ca al doilea procedeu. Boala recidivată a apărut de aceeaşi parte ca rezecţia

originală, la 28% din pacienţi, şi în partea contralaterală a ficatului, la 35%. Ficatul are o

capacitate mică de a se regenera după o rezecţie largă. De asemenea, şansa unei rezecţii

hepatice ulterioare este crescută dacă primul procedeu a fost conservator şi recidiva a apărut

la lobul contralateral.

Hepatectomia repetată este mai dificilă decât procedeul iniţial din cauza aderenţelor

din cavitatea abdominală, mai ales din jurul ficatului însuşi. Acesta poate face controlul

vascular al pediculului portal şi al venei cave retrohepatice dificil. În plus, limitele externe

pentru a ghida disecţia sunt frecvent distorsionate, iar parenchimul hepatic poate fi mai friabil

sau mai fibrotic după regenerare sau după chimioterapie. În astfel de cazuri, ecografia

intraoperatorie poate fi foarte valoroasă în localizarea tumorii şi determinarea relaţiei ei cu

vasele sanguine şi duetele biliare principale.

Surprinzător, ratele de morbiditate şi mortalitate raportate după rezecţia metastazelor

hepatice repetate sunt similare celor raportate după hepatectomia iniţială. Însă, un risc crescut

d e sângerară după repetarea rezectiei a fost raportat de unele grupuri de studii. Majoritatea

pacienţilor care dezvoltă recidivă după rezecţia hepatică a metastazelor carcinomului

colonului fac recăderi î n 2 ani de la intervenţia chirurgicală, ceea ce sugerează că

supravegherea după rezecţie prin determinarea periodică a antigenului carcinoembrionar seric

şi efectuarea tomografiei axiale computerizate abdominale şi toracice sau a ecografiei

convenţionale, pot îmbunătăţi mult depistarea bolii recidivate.

Trialurile clinice multicentrice au relevat că pacienţii cu metastaze hepatice rezecate

chirurgical, la care s-a adminstrat chimioterapie adjuvantă post-operator, au avut o

supravieţuire generală de 33%, comparativ cu cea de 29% a pacienţilor care n-au beneficiat de

acest tratament medicamentos. În ceea ce priveşte administrarea chimioterapicelor, aceasta

poate fi, fie sistemică, fie loco-regională.

În ce priveşte chimioterapia sistemică cel mai utilizat chimioterapic antineoplazic este un

antimetabolit 5-fluorouracilul (5-FU), care, după ce este metabolizat celular până la forma

activă citotoxică, inhibă enzima cheie pentru metabolismul celulelor tumorale, timidilat

27

sintetaza (TS). Deşi are un efect redus asupra ratei de supravieţuire, utilizarea sistemică numai

a acestui medicament, determină un răspuns obiectiv al metastazei hepatice în 5-18% din

cazuri. Acidul folic asociat 5-fluorouracilului, îi potenţează citotoxicitatea generală,

obţinându-se rate medii ale răspunsului obiectiv tumoral la aproximativ 30% din cazuri, cu

supravieţuiri medii de 12 luni, semnificativ mai bune decât la pacienţii netrataţi postoperator

sau numai cu monochimioterapie cu 5-fluorouracil.

Actual, «un medicament experimental pentru cancerul colorectal avansat pe care

tratamentele disponibile au eşuat în a-l stopa, s-a dovedit promiţător într-un experiment

medical, susţine Bayer HealthCare, compania care-l produce. Rezultatele fazei a treia a

experimentului arată că în comparaţie cu placebo, regorafenib a încetinit creşterea tumorii şi a

mărit supravieţuirea.

Într-o declaraţie [...], Bayer a anunţat că Etapa III CORRECT (cancer colo-rectal tratat

cu regorafenib sau placebo după eşuarea terapiei standard) experimentală ―îşi atinge scopul,

arătând statistic îmbunătăţiri demnificative în supravieţuirea medie ... la pacienţii care au

primit medicamentul comparativ cu cei care au primit placebo‖.

Rezultatele experimentului arată că mai multe din efectele secundare întâlnite în mod

obişnuit sau ocazional cu chimioterapie au apărut cu medicamentul decât cu placebo,

incluzând oboseală, reacţii alergice la pielea de pe mâini şi picioare, diaree, anorexie,

presiunea ridicată a sângelui, mucozităţi orale ( inflamaţia alinierii gurii) şi mâncărimi/

decuamarea pielii. Experimentul a fost prezentat târziu în 2011 după ce un comitet

independent de monitorizare a informaţiei a afirmat că medicamentul arăta îmbunătăţire

semnificativă în supravieţuirea medie şi că pacienţilor care primesc placebo ar trebui să li se

ofere posibilitatea de a-l urma. A fost desfăşurat în America de Nord, Europa, China, Japonia

şi Australia şi a numărat 760 de pacienţi.

Bayer a anunţat că va căuta aprobarea Administraţiei pentru Mâncare şi Medicamente

pentru regorafenib în următoarele 12 luni. Dacă va fi aprobat, va fi primul tratament nou

pentru cancer colorectal în peste cinci ani»11

.

Dat fiind aportul sanguin al metastazelor hepatice, exclusiv din artera hepatică (spre

deosebire de hepatocitele normale, al căror aport este, mai ales, din vena portă), perfuzia

regională a metastazelor hepatice permite eliberarea unor doze mari de chimioterapice direct

la nivelul tumorii, evitând nivele sistemice mari. Anumite medicamente au extracţie

hepatică înaltă la prima trecere prin ficat, ceea ce implică obţinerea unei concentraţii locale

11

http://www.medicalnewstoday.com/articles/240428.php, îndata de 21.17.2012;

28

crescute asociată , cu o concentraţie sistemică scăzută. Ficatul reprezintă, frecvent, prima şi

singura localizare a bolii metastatice a cancerului colonului.

Agenţii frecvent folosiţi în perfuzia arterei hepatice sunt 5-fluorouracilul (5-FU) şi 5-

fluoro-2-deoxiuridina (FUDR). Deşi 5-fluorouracilul este chimioterapicul favorit în

chimioterapia sistemică, clearence-ul lui la prima trecere hepatică este scăzut. În consecinţă,

creşterea relativă a expunerii hepatice la acest medicament prin perfuzie arterială hepatică

este, estimativ, de 5-10 ori. Un antagonist înrudit cu pirimidina, 5-fluoro-2-deoxiuridina

(FUDR), are o extracţie mult mai mare la prima trecere hepatică. Creşterea estimată a

expunerii ficatului la acest medicament administrat prin perfuzie arterială hepatică este de

100-400 de ori mai mare, fapt ce-l impune ca fiind idea pentru acest tip de abord.

Răspunsul tumoral şi supravieţuirea pacientului după chimioterapia loco-regională s-a

dovedit a depinde de extensia interesării tumorale la nivel hepatic şi de anumiţi parametrii de

laborator, precum lactico-dehidrogenaza (LDH), şi antigenul carcinoembrionar (CEA). Astfel

că, pacienţii cu interesare tumorală hepatică sub 20% şi cei ale căror valori serice pentru

lactico-dehidrogenaza şi antigenul carcinoembrionar sunt normale, supravieţuiesc mai mult

decât pacienţii cu interesare hepatică peste 20% şi cu valori biologice ale LDH-ului şi CEA-

ului, iniţial patologice. Preoperator, se recomandă efectuarea unei angiografii în scopul

identificării variantelor anatomiei arteriale, în special ale arterei hepatice drepte care emerge

din artera mezenterică superioară.

Cateterul necesar administrării chimioterapicelor se montează printr-o laparotomie

(efectuată, fie în prim timp asociat intervenţei de exereză a tumorii colonice, fie în timpul II,

la distanţă de controlul tumorii primare) la nivelul proximal al arterei gastro-duodenale, chiar

la desprinderea acesteia din artera hepatică comună. Artera gastrică dreaptă şi orice artere

accesorii distale de artera gastroduodenală trebuie ligaturate pentru a preveni colecistita

cronică, complicaţie frecventă a chimioterapiei loco-regionale. Perfuzia hepatică

satisfăcătoare poate fi confirmată intraoperator prin injectarea fluoresceinei sau albastrului-

metilen. Cateterul montat astfel la nivelul arterei gastroduodenale va fi abordat prin

puncţionarea unei camere cauciucate poziţionată într-un buzunar subcutanat în cadranul

abdominal drept inferior.

Complicaţiile chimioterapiei regionale relatate de literatura de specialitate sunt

scleroza biliară, hepatita chimică, tromboza arterială, infecţiile, deplasarea cateterului,

geritonita sau inflamaţia gastro-duodenală. Astfel că, după ce pacienţii sunt supuşi perfuziei

arteriale hepatice, se impune monitorizarea atentă a acestora şi, cel mai important este testarea

29

funcţiei hepatice care, atunci când devine anormală şi, mai ales, când se constată o creştere a

bilirubinemiei serice, indicator al toxicităţii hepatocitelor, se cere sistarea tratamentului.

Lipsa răspunsului la chimioterapia regională se poate corela cu perfuzia proastă a

întregii tumori sau a unei porţiuni din ea. Ratele de răspuns la chimioterapia intraarterială

sunt, în general, mai bune decât cele la chimimioterapia sistemică, respectiv rata de răspuns la

chimioterapia sistemică este de 6-8 luni în 10-49% din cazuri şi de 10-12 luni în 42-62% din

cazuri.

Ca terapie adjuvantă, se foloseşte un agent imunostimulant, interleukina-2, care induce

un număr crescut de limfocite în perioada postoperatorie, asociindu-se cu un nivel scăzut,

acceptabil de toxicitate. Indicaţiile imunoterapiei le reprezintă lipsa bolii metastatice

extrahepatice şi pacienţii care conform clasificării Okuda au un scor mai mic sau egal cu 1.

bilirubinemie < 2 mg% scor 1

albuminemie > 3 mg% scor 1

prezenţa ascitei scor 1

tumoră care ocupă 60% din ficat scor 1 tromboza venei porte scor 1

Clasificarea Okuda

În tratamentul metastazelor hepatice nerezecabile cel mai folosit procedeul

terapeutic este crioablaţia. Această metodă presupune distrucţia focală ―in situ‖ nespecifică a

metastazelor hepatice care se realizează în timpul unei taparotomii, asistată de ecografia

intraoperatorie care foloseşte sonde cu azot lichid cu ajutorul căruia se obţin temperaturi

mai mici de 0 grade Celsius. Indicaţie pentru crioterapie au pacienţii care prezintă metastaze

hepatice nerezecabile, fie din cauza interesării bilobare, fie din cauza localizării anatomice

dificile, dar care pot tolera anestezia generală. O altă indicaţie o reprezintă tratamentul

leziunilor metastatice mici din lobul controlateral, în timpul rezecţiei unei metastaze mai mari.

Avantajul acestei terapii este acela al unui tratament regional, focalizat, care cruţă

ţesutul hepatic normal mai mult decât printr-o rezecţie hepatică. Această particularitate

explică tratarea leziunilor metastatice multiple, care pot interesa şi ambii lobi hepatici. Ca

o particularitate pentru această metodă este volumul ariei tisulare îngheţate care este corelat

direct cu durata îngheţării şi cu aportul sanguin al ţesutului tratat. Această particularitate

impune limitarea intervenţiei la leziuni metastatice care ocupă mai puţin de 50% din

ficat.

O serie de studii relevă că diametrul maxim al unei singure leziuni trebuie să fie de 6

cm, pentru ca, respectând limita ablaţiei tumorale, ca şi într-o rezecţie chirurgicală de cel

30

puţin 1 crn la marginea metastazei, să poată fi creată o sferă de gheaţă cu diametrul maxim de

8 cm.

Tumorile situate în vecinătatea venei cave inferioare, a ramurilor mari portale sau a

ramurilor mari ale venelor hepatice, pot face crioterapia dificilă, contraindicând o îngheţare

adecvată pentru a nu leza aceste structuri vasculare importante. Cu alte cuvinte, leziunile mari

situate central la nivelul parenchimului hepatic nu sunt compatibile cu crioterapia. O altă

contraindicaţie pentru crioterapie o reprezintă boala metastatică extrahepatică. Complicaţiile

care însoţesc acest procedeu terapeutic sunt următoarele:

- sângerarea la nivelul situsului de inserţie al sondei de crioterapie (este frecventă şi se rezolvă

prin tamponament compresiv, uneori prelungit);

- leziuni ale duetelor biliare;

- hipotermia;

- trombocitopenia;

- exudatul pleural;

- mioglobinuria;

- necroza tubulară acută;

- abcesul hepatic.

Sunt studii care au raportat decese datorate unei coagulopatii necontrolabile şi, uneori,

datorită unei insuficienţe pluriorganice, aşa numitul fenomen „cryoshock‖.

Recidiva după crioterapia metastazelor hepatice nerezecabile se întâlneşte frecvent şi

poate fi datorată bolii reziduale la nivelul localizării tumorale tratate sau dezvoltării bolii

micrometastatice, oriunde în parenchimul hepatic. Nivelele antigenului carcinoembrionar pot

fi folosite ca element de monitorizare a controlului eficient al bolii, constatându-se scăderea

după crioterapia metastazelor hepatice ale cancerului colonului.

În ceea ce priveşte supravieţuirea generală la 5 ani a pacienţilor cu metastaze hepatice,

comparativ cu o rată de 44% obţinută prin rezecţie, pentru crioterapie, literatura medicală

prezintă o valoare relativ apropiată, respectiv 36%. '

Injectarea percutanată a etanolului reprezintă o altă metodă terapeutică folosită pentru

paleaţia pacienţilor cu metastaze hepatice nerezecabile. Injectarea percutanată a etanolului

produce, obişnuit, numai un răspuns tumoral parţial, ceea ce explică recidivele frecvente.

Cel mai mare studiu relatat de literatura medicală este studiul Giovannini care a cuprins 40

de pacienţi, cu câte 1-2 sau 3 metastaze hepatice nerezecabile, totalizând 55 de leziuni, fiecare

cu diametrul maxim de 5 cm. Protocolul terapeutic presupune injectarea la nivelul leziunii,

sub anestezie generală şi ghidată ecografic, a 30 ml de etanol absolut, Rezultatele obţinute

31

au relevat necroză tumorală completă la 56,3% din leziuni, necroză parţială la 29,1% din

leziuni, nici un răspuns la 14,6% din leziuni, neînregistrându-se complicaţii.

Particularitatea care caracterizează această metodă este răspunsul mai slab prin acest

abord pentru leziunile hepatice metastatice, comparativ cu răspunsul obţinut în terapia

leziunilor hepatice primare (carcinomul hepato- celular), explicat prin existenţa unei strome

mai fibroase, în primul caz, care limitează distribuţia alcoolului.

Ablaţia tumorală prin radio-frecvenţă reprezintă o altă metodă terapeutică propusă

pentru metastazele hepatice nerezecabile şi constă în realizarea unei necroze de coagulare prin

energia termică generată de un electrod de radio-frecvenţă implantat la nivel tumoral. Factorii

limitanţi ai aceste metode sunt reprezentaţi de:

- diametrul limitat prin coagulare, respectiv de 1,5 cm, ceea ce permite tratarea doar a

tumorilor cu diametrul mai mic de 3 cm (s-a obţinut în clinică mărirea diametrului necrozei

până la 3,5 cm prin penetrarea leziunii prin injectarea unei soluţii saline);

- leziunile tumorale hipervascularizate şi cele situate în vecinătatea vaselor mari, coagularea

prin radio-frecvenţă fiind dependentă de temperatură. În urma aplicării acestei metode

terapeutice s-a obţinut un răspuns complet în 50% din cazuri, respectiv o supravieţuire, fără

semne de boală, de 9 luni.

Chimio-embolizarea arterei hepatice a fost susţinută ca metodă terapeutică prin faptul

că metastazele, au, după cum s-a menţionat şi anterior, principalul aport sanguin de la nivelul

arterei hepatice. Metoda constă în folosirea unor perle de aelfoam (burete gelatinos absorbant)

asociat cu diferite medicamente citotoxice care induc o devascularizaţie prelungită a tumorii

şi, implicit, cel puţin o încetinire a evoluţiei bolii neoplazice, obţinută, de fapt, prin două

forme de tratament local:

- ischemia indusă de embol;

- localizarea chimioterapicului la nivel hepatic.

Embolizarea arterei hepatice are, însă, rolul cel mai important în tratamentul de

urgenţă al unei tumori hepatice şi, respectiv, în controlul unei hemoragii care poate apărea rar,

ca şi complicaţie a rupturii unei metastaze hepatice. Rolul metodei, ca şi alternativă

terapeutică, în afara complicaţiilor hemoragice, este limitat de revascularizaţia tumorală care

apare frecvent, prin comunicări arteriale peritoneale şi tributare venoase portale. Pe de altă

parte, practica medicală descrie şi o serie de accidente în urma acestei metode terapeutice,

precum:

- colecistită secundară embolizării arterei hepatice;

- reflux al materialului embolie în artera gastrică, cu dezvoltarea unei ulceraţii septice;

32

- insuficienţa hepatică cu tot cortegiul ei: icter, ascită, encefalopatie.

La aceste metode terapeutice nerezecţionale s-a asociat adjuvant, în scopul ameliorării

calităţii vieţii şi a prelungirii supravieţuirii pacientului chimio-imunoterapia.

b) Metastazele pulmonare

Acestea apar la 10% din pacienţii cu cancer al colonului, f iind cel mai frecvent

întâlnite în contextul unui volum tumoral hepatic mare sau al bolii metastastice extensive.

Identificarea unei leziuni solitare pe radiografia toracică ar trebui, prompt, evaluată cu

tomografie axială computerizată toracică sau prin bronhoscopie cu examen bioptic pentru o

leziune localizată central. Leziunile periferice se pot preta unei puncţii biopsie ghidată

tomografie.

O proporţie de 50% din pacienţii cu noduli pulmonari solitari prezintă, mai

degrabă, tumori pulmonare primare, decât metastaze de la cancerul colonului. Pacienţii cu

tumori primare controlate local, fără dovada vreunei alte metastaze şi cu un status de

performanţă bun, sunt pretabili la rezecţia formaţiunii tumorale secundare pulmonare; însă,

dacă în fiecare plămân există cel puţin o leziune, se contraindică excizia chirurgicală.

Rata supravieţuirii generale la 5 ani în urma rezecţiei metastazelor pulmonare

variază între 20 şi 30%. Ratele supravieţuirii la 2 ani pot ajunge la 70%. Intervalul de la

rezecţia leziunii primare până la dezvoltarea bolii pulmonare este cel mai important factor

prognostic, privind evoluţia la distanţă. Pacienţii cu intervale fără semne de boală (timpul de

la rezecţia tumorii primare până la dezvoltarea metastazelor pulmonare) mai mici de 2 ani au

perioadă de supravieţuire fără semne de boală de 20 de luni după rezecţia metastazelor

pulmonare. Pacienţii cu intervale mai mari de 2 ani au perioadă de supravieţuire fără semne

de boală de peste 40 de luni.

Această localizare a bolii metastatice cu punct de plecare cancerul colorectal se

însoţeşte, în urma unei rezecţii chirurgicale cu intenţie curativă, de rate de supravieţuire

semnificativ de mari pentru a justifica efortul diagnostic şi terapeutic.

c) Metastazele peritoneale

Printre modalităţile principale de metastazare ale cancerului colonului avansat, în afara

celor hematogene şi limfogene, este şi însămânţarea de celule tumorale pe suprafaţa

peritoneală. Eliminarea diseminării prin suprafaţa peritoneală are un impact semnificativ

33

asupra supravieţuirii pacienţilor a căror cauză majoră a morţii este carcinomatoza peritoneală

sau sarcomatizarea.

Mecanismele diseminării peritoneale:

- emboli tumorali liberi intraperitoneali - invazia întregii structuri parietale viscerale;

- scurgerea celulelor maligne din canalele limfatice secţionate în timpul exerezei tumorii

primare;

- diseminarea celulelor maligne prin traumatism, în disecţia chirurgicală;

- cheagurile de sânge rămase în abdomen pot conţine celule neoplazice viabile care să-şi

continue evoluţia;

- prinderea ―în capcană‖ a embolilor tumorali intra-abdominali de către fibrină, pe

suprafeţele peritoneale traumatizate - promoţia tumorii din aceste celule.

Pentru cuantificarea bolii metastatice de la nivelul peritoneului se foloseşte indexul

cancerului peritoneal (PCI - peritoneal cancer index).

PCI = însumarea clinică a diametrului leziunii şi a distribuţiei neoplaziei maligne pe suprafaţa

peritoneală.

Pentru a evalua distribuţia bolii pe suprafaţa peritoneală se utilizează regiunile

abdomino-pelvine: pentru fiecare din cele 13 regiuni se determină scorul LS (lesion size -

mărimea leziunii):

- suma scorului pentru fiecare regiune = PCI;

- scorul maxim = 39 (13 x 3).

-

Regiuni Mărimea leziunii (lesion size - LS)

0 - mezogastru

1 - hipocondru drept

2 - epigastru

3 - hipocondru stâng

4 - flancul stâng

5 - fosa iliacă stângă

6 - hipogastru

7 - fosa iliacă dreaptă

8 - flancul drept

9 - jejunul superior

10 - jejunul inferior

11 - ileonul superior

12 - ileonul inferior

34

Scorul LS, unde:

LS 0 - fără tumoră vizibilă;

LS 1 - tumoră mai mică de 0,5 cm;

LS 2 - tumoră cuprinsă mai mare de o,5 cm, dar mai mică de 5 cm;

LS 3 - tumoră mai mare de 5 cm.

Datele literaturii medicale conturează câteva din particularităţile indexului cancerului

peritoneal:

- existând unele boli (pseudomixomul peritoneal, sarcom G1, mezoteliom peritoneal)

neinvazive, PCI 39 poate fi convertit la PCI 0 printr-o citoreducţie completă;

- cancerul invaziv în situsurile anatomice cruciale are prognostic prost, în ciuda PCI-ului

scăzut:

- cancer nerezecabil al căilor biliare primitive;

- diseminări neoplazice în numeroase situsuri ale intestinului subţire;

- ganglioni limfatici rezecaţi, fără legătură cu cancerul primar; diseminare

de la cancerul suprafeţei peritoneale (metastaza metastazei).

Supravieţuirea la 5 ani în funcţie de PCI este următoarea:

PCI<10=50%; PCI 11-20=20%; PCI >20%=0.

Ţinând cont de caracterul invazival acestei neoplazii maligne peritoneale, în funcţie de

PCI, se testează, în prezent, ca şi metode terapeutice, intervenţia chirurgicală citoreducţională

în vederea obţinerii controlului local al bolii neoplazice, la care se asociază chimioterapia

intraperitoneală.

Chirurgia citoreducţională constă în stripping-ul suprafeţei peritoneale unde este

vizibilă tumora metastatică. Scopul acestui procedeu de peritonectomie este obţinerea unei

citoreducţii cât mai ample posibile, adică un volum tumoral restant mai mic şi, implicit, un

răspuns superior la polichimioterapia antineoplazică. În urma aplicării acestor procede

terapeutice, un studiu efectuat pe 45 de pacienţi cu cancer primar al colonului sau

recidivat cu carcinomatoză peritoneală, !a care s-a obţinut o citoreducţie completă, relevă o

supravieţuire la 3 ani la 41% din cazuri.

Parte integrantă a tratamentului chirurgical cu scop oncologic s-a impus, pentru

această localizare a bolii neoplazice maligne, chimioterapia intra- peritoneală. Indicaţiile

curente ale chimioterapiei intraperitoneale asociate intervenţiei chirurgicale citoreducţionale

sunt următoarele:

- volum mare de carcinomatoză peritoneală non-invazivă sau sarcomatoză;

- mezoteliom peritoneal;

35

- însămânţare peritoneală - volum redus - prin cancer invaziv;

- cancer gastro-intestinal perforat;

- cancere gastro-intestinale cu citologie intraperitoneală pozitivă;

- cancere gastro-intestinale cu interesare ovariană;

- cancere aderente la organe sau structuri adiacente;

- împrăştierea tumorii intraoperatorii;

- paleaţia pacienţilor cu ascită malignă.

Ameliorarea calităţii vieţii şi îmbunătăţirea supravieţuirii pacienţilor cu boală

neoplazică peritoneală secundară cancerului colonului s-a realizat prin asocierea la

chimioterapia intraperitoneală a chimioterapiei sistemice. Societatea Chirurgilor Oncologi

Americani a impus un protocol classic: Chimioterapie intraperitoneală cu 5-fluorouracil şi

mitomicină i.v.

Chimioterapia intraperitoneală se administrează, cel mai eficient, după tehnica

Coliseum care presupune administrarea chimioterapicelor într-un fluid încălzit cu ajutorul

unui dispozitiv special la 44-46 grade Celsius, asigurând pentru lichidul intraperitoneal o

temperatură de 42-43 grade Celsius. Astfel că, după realizarea citoreducţiei chirurgicale

complete, se plasează un cateter Tenckhoff şi tuburi de dren la nivelul cavităţii peritoneale.

Acest cateter este de tip special multiplu perforat care se plasează cel mai eficient la nivelul

unghiului duodeno-jejunal, punct din care mobilitatea anselor devine cea mai mare,

asigurând circularea chimioterapicului. Fluidul încălzit, care conţine chimioterapicele, se

perfuzează timp de 90 de minute, după care se aspiră, iar, ulterior, se realizează eventuala

intervenţie de reconstrucţie (de exemplu, refacerea tranzitului intestinal în cazul în care

peritonectomia a impus şi enterectomia).

Câteva din avantajele administrării chimioterapiei intraperitoneale au fost bine

evidenţiate de studiile clinice şi anume:

- concentraţie crescută a terapiei antineoplazice pe suprafaţa peritoneală;

- manipularea manuală a suprafeţei peritoneale distribuie uniform căldura şi substanţele

medicamentoase;

- lavajul abdominal postoperator cu chimioterapice apare înainte ca vindecarea plăgii să

determine aderenţe;

- folosirea unui volum mare de lichid contactează majoritatea suprafeţei peritoneale şi irigă

orice cheag hematic sau de fibrină;

36

- administrarea chimioterapicelor se face după ce întreaga neoplazie, cu excepţia bolii

microscopice reziduale, este îndepărtată chirurgical; penetrarea limitată a chimioterapicelor,

aproximativ 1 mm în ţesut, va fi adecvată să distrugă toate celule tumorale.

- chimioterapia se va utiliza înainte de construcţia oricărei anastomoze, ceea ce elimină

recidiva pe tranşa de anastomoză.

Beneficiile aduse de modificarea abordului pentru administrarea chimioterapiei în

neoplazia malignă a peritoneului pot fi sistematizate astfel:

momentul intraoperator - termo-chimioterapie:

- căldura creşte penetrarea medicamentului în ţesuturi;

- căldura accentuează citotoxicitatea anumitor agenţi neoplazici;

- căldura prezintă efecte antitumorale prin ea însăşi;

- chimioterapia intraperitoneală intraoperatorie permite distribuţia manuală a medicamentului

şi a căldurii uniform la toate suprafeţele abdomenului şi pelvisului;

- toxicitatea renală a chimioterapiei se evită prin monitorizarea debitului urinar;

greţurile şi vărsăturile pot fi evitate, pacientul fiind sub anestezie generală.

momentul postoperator precoce:

- lavajul abdominal îndepărtează ţesuturile moarte şi produşii sanguini, minimalizând

acumularea fibrinei care înglobează embolii tumorali;

- lavajul menţine funcţionalitatea tuburilor de dren;

- chimioterapia intraperitoneală precoce elimină celulele tumorale înaintea

fixării lor de ţesutul de fibroză care rezultă prin vindecarea plăgii;

- lavajul îndepărtează şi leucocitele, diminuând capacitatea abdomenului de a rezista la

infecţii; se impune tehnica aseptică.

Studiile retrospective au permis identificarea factorilor prognostici care controlează

tratamentul pacienţilor cu carcinomatoză peritoneală:

- gradding tumoral;

- prezenţa sau absenţa metastazelor (hematogene sau limfatice);

- îndepărtarea chirurgicală completă a neoplaziei maligne din abdomen; pentru tumora

malignă invazivă se practică citoreducţia completă (după intervenţia chirurgicală nu mai

există nici un nodul tumoral vizibil).

37

d) Metastaze la diferite organe

Celulele tumorale mai pot afecta şi alte organe, extinzându-se uneori, în cazul

pacienţilor cu cancer colonic, la ovare, la pelvis şi cauzând metastaze osoase şi cerebrale.

Din pacienţii cu cancer colonic, o proporţie de 3-8% au boală ovariană sincronă sau

metacronă. Ooforectomia bilaterală este tratamentul de elecţie la pacientele post-

menopauzale cu boală care interesează fie unul din ovare, fie amândouă. Rolul ooforectomiei

profilactice la acest grup de paciente este controversat, nici un studiu nedemonstrând

beneficiu asupra supravieţuirii prelungite după ooforectomia profilactică. S-a raportat o

supravieţuire medie în 77% din cazuri în urma ooforectomiei profilactice, faţă de 79% la

pacientele care nu au fost supuse ooforectomiei. Supravieţuirea la 5 ani fără semne de boală a

fost echivalentă pentru pacientele cu sau fără ooforectomie (71%).

Recidiva locală în pelvis este o problemă majoră după tratamentul cancerului rectal.

Aceşti pacienţi sunt rar salvaţi de o nouă reintervenţie Radioterapia (RT) permite o bună

paleaţie, însă, dacă pacientul a primit anterior RT adjuvantă, RT externă nu mai poate fi o

opţiune. Rezecţia chirurgicală radicală care include exenteraţia pelvină şi sacrectomia poate fi

un beneficiu pentru un anumit grup de pacienţi a căror boală (tumoră) poate fi complet

extirpată prin aceste procedee. Radioterapia intraoperatorie şi brahiterapia pot fi adjuvante

utile, în contextul intervenţiei radicale pentru boala recidivată.

Boala metastatică cerebrală nu este frecventă şi, de obicei, apare după interesarea

pulmonară. Leziunile simptomatice solitare pot fi tratate prin craniotomie şi rezecţia paleativă

a acestora. Într-un lot subpopulaţional foarte mic, boala cerebrală poate fi singurul loc de

interesare şi excizia, în acest context, poate creşte durata de supravieţuire.

Metastazele osoase sunt rare şi sunt tratate prin radioterapie paleativă.

38

5. Factori de pronostic ai cancerului colo-rectal12

În pofida progreselor înregistrate în ultimii ani în tehnica chirurgicală şi terapia

adjuvantă a neoplasmului colorectal, supravieţuirea medie totală la 5 ani a pacienţilor cu

rezecţii curative pentru cancer colorectal rămâne de doar 62%, iar recidivele locale

şi/sau metastazele carcinomatoase în limfoganglionii regionali survin în peste 90% din

cazurile la care terapia a eşuat.

Prognosticul cancerului colorectal depinde de o multitudine de factori care pot fi

grupaţi în mai multe categorii: factori care ţin de stadiul tumorii, factori clinici, factori

histopatologici şi factori biologici (oncogenetici şi moleculari).

a) Factori de prognostic care ţin de tumora primară

I. Stadiul tumoral

Începând cu clasificarea Dukes, toate sistemele de clasificare ale cancerului colorectal

au constituit cel mai important predictor al supravieţuirii, stabilirea prognosticului fiind şi

motivul pentru care au fost create. Cel mai folosit şi mai fiabil sistem de clasificare este

sistemul TNM adoptat de AJCC şi UICC.

Fără îndoială, cei mai importanţi factori pentru prognosticul supravieţuirii îl constituie

gradul invaziei tumorale în perete şi prezenţa metastazelor în ganglionii regionali - stadiul în

care a fost diagnosticat cancerul colorectal. Evident, cu cât stadiul cancerului de colon sau

de rect este mai avansat cu atât speranţa de viaţă este mai mică.

Astfel, dacă în stadiul 0 - TNM supravieţuirea la 5 ani este de peste 95 %, în stadiul

IV, când sunt prezente metastazele la distanţă, aceasta scade dramatic la sub 7%.

Gradul invaziei tumorale a peretelui colonic (T) afectează prognosticul independent de

statusul limfoganglionilor regionali (N). Totuşi, gradul invaziei peretelui se poate corela în

aprecierea prognosticului, cu numărul de ganglioni regionali metastazaţi. În ediţia a

şasea a stadializării TNM conform AJCC, stadiul II este subîmpărţit în două substadii IIA şi

IIB, iar stadiul III este subîmpărţit în substadiile IIIA, IIIB, and IIIC pe baza atât a extensiei

tumorale în grosimea peretelui intestinal cât şi a numărului de limfonoduli regionali invadaţi.

Aceste schimbări în stadializare au fost implementate ca urmare a unor studii care au

demonstrat diferenţe semnificative în supravieţuirea acestor subgrupuri, studii efectuate pe un

12

Capitol sintetizat din două articole: a) Doctor Bărbulescu Marius, Factorii prognostici ai cancerului acolo-

rectal, în Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2, pp.117-129;

b) Mogoş D., Păun M., Prognosticul cancerului de colon în Cancerul de colon, op.cit., pp. 503-519;

39

lot de peste 50.000 pacienţi.

Astfel, în stadiul III, metastazarea în 1-3 respectiv 4 sau mai mulţi limfonoduli

regionali (N1 sau N2) are semnificaţie prognostică separată, direct proporţională cu numărul

acestora.. Supravieţuirea la 5 ani observată în stadiul III A (T1,2 N1) a fost de 59,8 %, în

stadiul III B (T3,4 N1) de 42,0 %iar în stadiul III C (orice T N2) de doar 27,3%.

Supravieţuirea la 5 ani în funcţie de stadiul TNM în cancerul colorectal

STADIUL

TNM

PARAMETRII TNM SUPRAVIEŢUIRE

LA 5 ANI

Stadiu 0 Tis N0 M0 >95%

Stadiu I T1

T2

N0

N0

M0 80-95%

Stadiu IIA T3 N0 M0 72-75%

Stadiu IIB T4 N0 M0 65-66%

Stadiu IIIA T1

T2

N1

N1

M0

M0

55-60%

Stadiu IIIB T3

T4

N1

N1

M0

M0

35-42%

Stadiu IIIC oricareT N2 M0 25-27%

Stadiu IV oricareT N~ M1 0-7 0-7%

II. Dimensiunea tumorii

Clasificarea TNM pentru carcinoamele umane este bazată în parte pe observaţia

faptului că, pentru majoritatea cancerelor, dimensiunea tumorii se corelează direct

proporţional cu invazia locală şi diseminarea la distanţă, deci implicit cu prognosticul.

Numeroase studii sugerează însă că o excepţie de la această regulă este reprezentată de

cancerul colorectal, dimensiunea tumorii maligne primare necorelându-se cu prognosticul.

Nu s-a găsit nici o legătură semnificativă între dimensiunea longitudinală sau diametrul

tumorii şi supravieţuirea la 5 sau 10 ani. Mai mult, s-a considerat la un moment dat că

tumorile mari decelate clinic ar putea avea un prognostic mai bun. O posibilă explicaţie l-ar

constiutui faptul că volumul tumorii apreciat clinic este adesea amplificat de fenomene

inflamatorii peritumorale de apărare ale organismului, în realitate volumul tumoral propriu-

zis fiind mai mic. Acestă apreciere clinică eronată poate duce uneori la încadrarea greşită într-

un stadiu evolutiv sau aprecierea falsă a inoperabilităţii.

III. Invazia seroasei peritoneale

Conform clasificării TNM, pT4 reprezintă cel mai avansat stadiu al evoluţiei

tumorale locale în cancerul colorectal, incluzând atât invazia tumorală directă a organelor

adiacente (pT4a) cât şi invazia peritoneului visceral cu/fără invazia structurilor adiacente

40

(pT4b) incluzând aici şi perforaţia liberă în cavitatea peritoneală. Dintre caracteristicele

tumorilor colorectale care se încadrează în T4 cea mai importantă şi mai nefastă în privinţa

prognosticului o reprezintă invazia seroasei peritoneale. O serie întreagă de studii care au

evaluat invazia tumorală a seroasei peritoneale ca o variabilă anatomopatologică separată au

demonstrat pe analize multivariate că aceasta este un factor independent de prognostic

negativ. Astfel, supravieţuirea mediană după rezecţia chirurgicală a cancerului colorectal este

semnificativ mai mică pentru tumorile care penetrează seroasa (pT4b) comparativ cu cele fără

invazia seroasei peritoneale (pT4a), cu sau fără metastaze la distanţă prezente; rata de

supravieţuire la 5 ani în cazul asocierii prezenţei invaziei seroasei şi a metastazelor fiind de

0%.

Semnificaţia prognostică a invaziei tumorale a seroasei în cancerul colorectal

Rata supravieţuirii

la 5 ani (%)

Supravieţuirea

mediană (luni)

pT4a,M0 49 58,2

pT4b,M0 43 46,2

pT4a,M1 12 22,7

pT4b,M1 0 15,5

Un studiu anatomopatologic privind invazia locală peritoneală intreprins de Shepherd

în 1997 arăta că importanţa prognostică a prezenţei invaziei seroasei poate inlocui

prezenţa metastazelor tumorale în ganglionii limfatici (N1), aceasta din urmă având, de

asemenea, un prognostic negativ asupra supravieţuirii.

Au fost definite trei pattern-uri histologice ale invaziei tumorale peritoneale locale: 1)

o reacţie inflamatorie şi/sau hiperplastică a mezoteliului, tumora fiind subjacentă dar fără

expresie pe seroasă; 2) tumora prezentă la suprafaţa seroasei peritoneale cu reacţie

inflamatorie, hiperplazie mezotelială şi/sau eroziune/ulceraţie; 3) celule tumorale libere

prezente la suprafaţa seroasei cu ulceraţii adiacente ale peritoneului visceral. Toate cele trei

aspecte sunt asociate cu o supravieţuire scăzută, dar în special ultimele două.

În pofida importanţei sale prognostice deosebite, invazia seroasei peritoneale în

cancerele colorectale este adesea subdiagnosticată histopatologic, un diagnostic corect

necesitând o analiză meticuloasă a specimenului rezecat pe secţiuni multiple seriate, ceea ce

scapă la o examinare de rutină. Astfel, unele studii au arătat că 26%dintre tumorile

colorectale încadrate ca T3 la examinarea histopatologică simplă, la examinări detaliate

citologice din seroasa supraiacentă au fost decelate cu celule maligne prezente (deci T4b).

Este posibilă încadrarea tumorii ca T4b numai pe baza găsirii de celule maligne în citologia

41

din raclajul intraoperator al seroasei de deasupra tumorii.

IV. Invazia organelor adiacente

Cu toate că organele şi structurile adiacente sunt invadate macroscopic prin

contiguitate în circa 10%din cazurile de cancer colorectal, unele studii au arătat că extirparea

lor nu a avut influenţă asupra ratei supravieţuirii la 5 ani. Acest lucru s-ar explica prin

faptul că multe cazuri în care macroscopic organele adiacente par invadate, în realitate ele

sunt acoperite de un ţesut inflamator şi nu se decelează histopatologic microscopic invazie

tumorală. Astfel, un studiu pe un lot de pacienţi încadraţi iniţial în stadiul B3 Astler-Coller

modificat (echivalentul stadiului IIB TNM - T4N0M0) cei confirmaţi întradevăr cu invazia

tumorală a organelor adiacente au avut o rată de supravieţuire la 5 ani de 27%, pe când cei la

care histopatologic s-a infirmat invazia, supravieţuirea a fost de 88%.

V. Aspectul macroscopic al tumorii primare

Forma anatomopatologică macroscopică este un parametru în formularea

prognosticului, aspectul tumorii reflectând natura biologică a acesteia. Pacienţii cu tumori

exofitice sau polipoide par să aibă un prognostic mai bun comparativ cu cei cu tumori

ulcerate sau infiltrative. Grinnell, care clasifica tumorile în protruzive (exofitice,vegetante),

intermediare şi infiltrative, constata încă din 1939, că 83%dintre pacienţii cu tumori

vegetante supravieţuiesc la cinci ani, în timp ce procentajul scade la doar 38%pentru cei cu

tumori infiltrative sau 48%pentru cei cu tumori intermediare. Explicaţia acestor diferenţe de

supravieţuire ar consta în procentajul mai scăzut de penetrare a peretelui intestinal în cazul

tumorilor vegetante comparativ cu cele ulcerate (24%faţă de 39%), în frecvenţa mai mică de

metastazare ganglionară şi/sau hematogenă a tumorilor vegetante (circa 24% faţă de 31%

pentru tumorile ulcerate) şi în faptul că, în general, cele vegetante sunt mai limitate ca grad de

profunzime la peretele intestinal decât cele ulcerativ-infiltrative [12].

De asemenea, are importanţă prognostică şi gradul în care tumora obstruează lumenul

intestinului gros; cu cât tumora este mai obstructivă cu atât prognosticul este mai rezervat.

VI. Tumora reziduală — marginile de rezecţie

Acest indicator prognostic se referă la rezecţiile chirurgicale pentru cancer colorectal,

fiind mai important în cancerul rectal. Dacă în trecut se considera ca sigură oncologic o

margine distală de rezecţie de 5 cm, actualmente s-a constatat că numai 2% dintre cancerele

colorectale au o extindere mai mare de 2 cm [12]. Şansa rămânerii unei tumori reziduale

şi/sau apariţiei unei recidive locale precoce este însă semnificativ crescută în cazul unei

margini de rezecţie indemne sub 1 mm; prin aceasta, prognosticul este influenţat în sens

negativ.

42

În cancerul rectal, se considera clasic, că pentru securitate oncologică marginea de

rezecţie distală indemnă trebuie să fie de cel puţin 5 cm . Studiile au arătat că sunt suficienţi 2

cm de marginea distală indemnă histopatologic fără a influenţa negativ nici supravieţuirea şi

nici apariţia recidivei locale [15]. În ultimii ani, odată cu avântul procedurilor „sphincter

saving‖, s-a constatat că este suficientă chiar şi o margine distală negativă microscopic de

numai 1 cm, la pacienţii care primesc radiochimioterapie adjuvantă.

Importanţa invaziei marginii laterale (radiale) în cancerul rectal nu a fost recunoscută

decât relativ recent, odată cu descrierea tehnicii de excizie totală a mezorectului, fiind

considerată unicul factor important de predicţie a recidivei locale. Astfel, 85% dintre pacienţii

cu margini radiale pozitive fac recidivă locală, comparativ cu numai 3% dintre cei cu margini

radiale negative. Mai mult, studiindu-se bolnavii cu recidivă locală s-a constatat că între 20 şi

33% din pacienţii cu cancer rectal care aveau margini distale şi proximale negative

microscopic aveau margini radiale pozitive.

Invazia tumorală laterală a mezorectului este considerată a fi un predictor atât pentru

recidiva locală cât şi pentru supravieţuirea la distanţă după rezecţia potenţial curativă din

chirurgia cancerului rectal; de asemenea, se asociază cu o creştere a riscului de

metastazare la distanţă. Marginile radiale negative mai mici de 2 mm sunt asociate cu

creşterea riscului de a face recidivă locală iar în aceste cazuri, radioterapia adjuvantă nu

poate compensa acest risc.

b) Factori clinici cu importantă prognostică

I. Vârsta

Multe studii au raportat un prognostic nefast la pacienţii tineri cu neoplasm colorectal.

Totuşi, numai aproximativ 3% dintre carcinoamele colorectale apar la pacienţi cu vârsta sub

30 de ani, iar dintre aceştia doar 11% au stări precanceroase în antecedente cum ar fi polipoza

adenomatoasă familială sau colita ulcerativă. Prognosticul este mai nefavorabil decât al

pacienţilor vârstnici şi dramatic la copii. S-au publicat supravieţuiri de 19% pentru

pacienţii sub 30 de ani, în timp ce pentru loturi neselectate în funcţie de vârstă, aceasta atinge

valori cel puţin duble.

Bolnavii tineri se pare că au un prognostic rezervat datorită asocierii cu prezenţa mai

frecventă a unor tumori slab diferenţiate cu un grad înalt de malignitate (53% la tineri faţă de

20% în loturile neselectate după vârstă). Majoritatea acestor pacienţi tineri se prezintă într-un

stadiu avansat datorită diagnosticării tardive, gradului slab de diferenţiere tumorală şi

prezenţei în număr mare a celulelor tumorale mucinoase şi „în inel cu pecete‖, elemente de

prognostic nefast. Oricum, la analiza supravieţuirii corelată cu stadiul

43

cancerului colorectal, nu se constată diferenţe semnificative în prognosticul grupelor tinere de

vârstă.

La bolnavii cu vârste peste 70 de ani prognosticul este influenţat negativ de rata

scăzută a rezecabilităţii datorită stadiului avansat şi/sau patologiei asociate dar şi datorită

mortalităţii postoperatorii mai ridicate; în ultima perioadă însă, s-a raportat şi la aceste grupe

de vârstă o îmbunăţăţire a prognosticului datorită schemelor moderne de tratament.

II. Sexul

Cele mai multe studii statistice atribuie un prognostic mai bun femeilor cu cancer

colorectal, la fel ca şi pentru alte localizării ale cancerului. Riscul de cancer de colon

proximal

ar fi invers proporţional cu paritatea.

III. Obstrucţia şi perforaţia

Obstrucţia şi perforaţia înrăutăţesc semnificativ supravieţuirea în neoplasmele

colorectale, unele studii apreciindu-le ca factori de prognostic independenţi de stadiul Dukes.

Asocierea acestor doi factori care influenţează negativ prognosticul la aceeaşi pacienţi

face ca, după unele studii, supravieţuirea la 5 ani să scadă la doar 6%, iar recidiva bolii

neoplazice după rezecţie să fie crescută.

În condiţii de chirurgie de urgenţă, cum se întâmplă în cazul tumorilor obstructive cu

ocluzie intestinală, se consideră că numai 50% din pacienţi sunt candidaţi pentru gesturi cu

intenţie curativă, morbiditatea şi mortalitatea postoperatorie fiind evident mai mare faţă de

operaţiile programate. Chiar dacă se poate efectua o chirurgie oncologic „curativă‖

supravieţuirea la 5 ani în aceste cazuri este rareori mai mare de 30%.

În cazul tumorilor maligne colorectale perforate în cavitatea peritoneală, aceasta este

însămânţată cu celule tumorale, ceea ce face ca gestul terapeutic chirurgical să nu mai poată

fi considerat curativ şi prin aceasta, speranţa de supravieţuire este diminuată considerabil. Pe

un lot de 99 de cazuri cu perforaţie tumorală liberă sau acoperită s-a constatat o supravieţuire

la 5 ani de 41,4% pentru sublotul de 58 pacienţi cu perforaţie acoperită, şi de numai 7,3%

pentru cei 41 pacienţi cu perforaţie liberă.

IV. Localizarea tumorii primare

Sunt opinii divergente cu privire la modul în care localizarea cancerului colorectal pe

diverse segmente ale intestinului gros ar influenţa sau nu, supravieţuirea. Un studiu arăta că

localizarea cancerului sub reflexia peritoneului pe rect (rectul

subperitoneal) ar diminua supravieţuirea la 5 ani comparativ cu localizările deasupra acestei

reflexii (rectul intraperitoneal) şi pe colon; deci cancerul de rect ar avea un prognostic

44

mai nefast decât cancerul de colon. S-ar părea că localizările pe colonul drept ar avea un

prognostic mai pesimist decât cele la nivelul colonului stâng, supravieţuirea „disease-free‖ la

3 ani postrezecţie fiind mai mare cu 2-14 %pentru cancerele colonului stang comparativ cu

cele localizate pe colonul drept [9], probabil prin disecţia mai dificilă tehnic a staţiei limfatice

centrale de la nivelul originii arterei mezenterice superioare.

V. Simptomatologia

Programele de screening pentru cancerul colorectal au arătat că tumorile diagnosticate

la pacienţii asimptomatici sunt mai puţin avansate şi au un prognostic mai bun.

Supravieţuirea la 5 ani este mai bună la aceşti pacienţi - 71%, comparativ cu pacienţii

simptomatici - 49%, posibil datorită diagnosticării în stadii mai timpurii a neoplaziei prin

screening. Corelându-se procentajul supravieţuirii peste 5 ani cu semnele clinice

predominante, Copeland găseşte următoarele date: 37% - anemie, 35% - tumoră palpabilă,

24% - semne de obstrucţie. Este logic că atunci când sunt prezente complicaţiile şi/sau

cancerul este depistat în stadiu avansat este afectat atât prognosticul imediat postoperator cât

şi supravieţuirea la distanţă.

VI. Durata simptomatologiei

Unii autori au raportat în trecut, la pacienţii cu o simptomatologie mai lungă de 6 luni

o rată de supravieţuire la 5 ani mai ridicată, posibil datorită creşterii mai lente a tumorii.

Totuşi, numeroase studii mai recente au arătat că nu există o corelaţie între durata scurtă a

simptomatologiei şi o îmbunătăţire a supravieţuirii postoperatorii şi nici între o suferinţă

clinică de mai lungă durată şi o agravare a prognosticului la distanţă. Se poate presupune

că o simptomatologie mai scurtă ar trăda o tumoră mai agresivă, pe când o simptomatologie

întinsă pe un interval de timp mai lung ar fi apanajul unor tumori mai puţin virulente, deci cu

un posibil prognostic mai bun; însă trialurile randomizate, cu analize multivariate corelate cu

stadiul neoplaziei colorectale, nu au arătat nicio asociere între durata simptomelor şi

supravieţuire.

VII. Rectoragia

Rectoragia sau hemoragia digestivă inferioară asociată cu cancerul colorectal, spre

deosebire de complicaţiile acute cum ar fi obstrucţia sau perforaţia, se corelează cu un

prognostic mai bun, posibil datorită faptului că duce la alarmarea pacientului cu diagnostic şi

tratament mai precoce. Un studiu statistic efectuat pe un lot de 267 cazuri de cancer de colon

drept, constata că supravieţuirea la 5 ani a fost de 54% pentru pacienţii care prezentau clinic

hemoragie, 28% pentru cei cu obstrucţie şi doar 11% pentru cei cu perforaţie. Alte lucrări

ce includ analize multivariate nu atribuie o semnificaţie prognostică rectoragiei.

45

VIII. Transfuziile de sânge perioperatorii

Administrarea de sânge perioperator este asociată conform unor autori cu creşterea

ratei de recidivă, reducând intervalul liber de boală, sau chiar cu scăderea supravieţuirii

totale. Se crede că, de fapt, sunt responsabile pentru aceasta motivele pentru care a fost

necesară transfuzia de sânge. Totuşi se poate deduce că trebuie acordată o atenţie mai mare

faptului de a nu recurge la transfuzii de sânge perioperatorii decât dacă acest lucru este

temeinic motivat.

c) Factori de prognostic histopatologici

I. Invadarea limfonodulilor regionali

Constituie fără îndoială unul dintre cei mai importanţi factori de prognostic negativ

independenţi. Acest factor prognostic se poate corela pentru o mai bună predicţie cu gradul de

diferenţiere tumorală şi prezenţa invaziei limfatice sau vasculare. Un studiu al lui Dukes

şi Bussey din 1958 efectuat pe un lot de peste 2000 de cazuri de cancer rectal constata o

supravieţuire la 5 ani de doar 32% pentru pacienţii cu ganglioni pozitivi comparativ cu 83%

pentru cei cu ganglioni negativi microscopic. Absenţa invaziei ganglionare pe

specimenele rezecate corect analizate microscopic, poate prezice o supravieţuire de 90% la 5

ani.

Topografia limfonodulilor invadaţi joacă şi ea un rol prognostic, prinderea statiei

limfatice centrale (ganglionii apicali) înrăutăţeşte prognosticul, preconizând diseminarea

celulelor tumorale la distanţă. Astfel, implicarea ganglionilor intermediari se corelează cu o

supravieţuire la 5 ani de 41%, pe când metastazarea în ganglionii centrali duce la scăderea

supravieţuirii la 13%.

Numărul nodulior limfatici metastazaţi este, de asemenea, foarte important pentru

prognosticul supravieţuirii şi al recidivei tumorale. În clasificarea TNM a cancerului

colorectal conform AJCC, ediţia a VI-a, se încadrează separat prezenţa histopatologică a

metastazelor tumorale în 1-3 limfonoduli regionali (N1) faţă de invazia a peste 4 limfonoduli

(N2), datorită constatării diferenţelor semnificative în ratele de supravieţuire în cele două

cazuri,independent de gradul invaziei în peretele intestinal. Aceasta a dus, de fapt, şi la

subîmpărţirea stadiului III în cele 3 substadii A,B şi C. S-a stabilit că pentru o evaluare cu

acurateţe a prezenţei/absenţei metastazelor ganglionare este necesară examinarea

microscopică a minimum 12-18 ganglioni, 12 limfonoduli examinaţi fiind consideraţi ca

numărul minim acceptat.

Datele privind diferenţele de evoluţie şi supravieţuire sunt elocvente. Astfel, Morson

arăta că supravieţuirea la 5 ani este de 60% când sunt invadaţi 1-4 ganglioni şi

46

scade la 20% când sunt invadaţi tumoral 5 sau mai mulţi ganglioni. Studiul GITSG

(Gastrointestinal Tumour Study Group) din 1975, raporta că la un interval median de 5,5 ani

de la rezecţia chirurgicală pentru cancer colorectal, recidiva tumorală era prezentă la 35% din

pacienţii cu 1-4 limfonoduli pozitivi faţă de 61% la pacienţii cu mai mult de 4 limfonoduli

pozitivi. Greene, analizând peste 50000 de pacienţi diagnosticaţi între 1987 şi 1993 cu

cancer colonic în stadiul III (cu prezenţa metastazelor în nodulii limfatici) a observat că rata

de supravieţuire la 5 ani pentru pacienţii care prezentau 1-3 limfonoduli invadaţi şi tumora

extinsă în profunzimea peretelui până la musculara proprie (T1,2 N1) era de 59,8%, pe când a

celor care prezentau metastaze limfatice în 4 sau mai mulţi limfonoduli regionali, indiferent

de extensia tumorii în perete, era de doar 27,3%.

Micrometastazele. În ultimul timp, atenţia cercetătorilor a fost orientată spre

detectarea prin tehnici speciale performante a unor metastaze ganglionare de foarte mici

dimensiuni, care altfel ar scăpa atenţiei prin metode microscopice uzuale, ganglionii

respectivi examinaţi prin tehnici uzuale fiind catalogaţi ca fiind „negativi‖. Acestea pot merge

de la prezenţa doar a unor celule tumorale izolate („isolated tumor cells‖ - ITC) cu

dimensiunea sub 0,2 mm diametru, până la prezenţa unor „micrometastaze‖ cu dimensiunea

între 0,2 şi 2 mm. Se pare că micrometastazele sunt răspunzătoare de reducerea ratei de

supravieţuire a unor cazuri catalogate eronat ca N0 prin tehnicile uzuale şi care au dezvoltat

ulterior metastaze la distanţă. Detectarea ITC sau a micrometastazelor, necesitând tehnici

costisitoare şi scumpe (cum ar fi imunohistochimia, tehnici PCR pentru identificarea

ARN/AND tumoral etc.), nu se face de rutină deocamdată, cel puţin până când studii

randomizate viitoare nu vor stabili importanţa lor prognostică.

Adenopatia limfatică reactivă. Face parte din răspunsul imun de apărare al

organismului la agresiunea tumorală care se petrece la nivelul limfonodulilor regionali

tumorii primare. Se consideră că o reacţie imunologică la nivelul ganglionilor limfatici

regionali (histiocitoza sinusală şi reacţia imunoblastică paracorticală, hiperplazia

paracorticală) se corelează cu un prognostic mai bun al supravieţuirii.

Un studiu al lui Patt din 1975, efectuat pe specimenele rezecate în cancerul

sigmoidian releva următoarele date de supravieţuire la 5 ani după tratamentul chirurgical:

74% pentru cazurile cu infiltraţie abundentă imunoblastică a grupelor ganglionare

mezocolonice faţă de numai 35% la cazurile în care prezenţa imunoblaştilor în ganglionii

respectivi este scăzută sau absentă; 77% la bolnavii cu histiocitoză sinusală comparativ cu

50% la cei fără histiocitoză sinusală; dacă se asociau şi infitraţia imunoblastică şi histiocitoza

sinusală supravieţuirea atingea peste 83%. Prezenţa hiperplaziei paracorticale la nivelul

47

ganglionilor limfatici regionali pe mai mult din 15% din suprafaţa ganglionului secţionat

influenţează favorabil supravieţuirea.

II. Gradul de diferenţiere al tumorii (grading-ul histopatologic)

Importanţa prognostică a grading-ului histopatologic ca factor independent este de

netăgăduit şi a fost relevată în multe studii, de mai mult timp. Dukes, încă din 1949,

constata că există o corelaţie între grading-ul tumorii rectale şi metastazarea la nivelul

ganglionilor limfatici exprimată într-un prognostic mai nefavorabil. Se consideră că

adenocarcinoamele slab diferenţiate sunt asociate în peste 50% din cazuri cu prezenţa de

metastaze ganglionare. În contrast, tumorile moderat şi bine diferenţiate au rata

metastazării ganglionare inferioară.

Gradul de diferenţiere tumorală are influenţă prognostică şi prin corelarea cu invazia

locală la nivelul peretelui intestinal şi organele adiacente, cu invazia venoasă şi invazia

limfatică. Este demonstrată o relaţie evidentă între rata supravieţuirilor şi grading-ul

histopatologic al tumorii colorectale; astfel, cu cât grading-ul este mai ridicat, deci tumora

este mai nediferenţiată, cu atât tumora este mai agresivă şi scad şansele de supravieţuire la

distanţă. După Morson, supravieţuirea peste 5 ani în formele bine

diferenţiate, moderat diferenţiate şi cele nediferenţiate este de 80%, 60%, respectiv 25%.

Există însă dificultăţi în interpretarea studiilor datorită diferitelor sisteme de grading

mai vechi, iar pe de altă parte, prin greutatea de a încadra tumorile în stadializarea actuală,

care include 4 grade de la G1 (bine diferenţiat) la G4 (nediferenţiat - anaplazic). De altfel

tumorile au zone de diverse grading-uri care alternează (G1-G2, G3-G4 etc.). Pot exista şi

greşeli de încadrare stadială prin faptul că majoritatea tumorilor invazive au în faţa zonei de

invazie zone focale de celule nediferenţiate, dar care totuşi nu sunt edificatoare pentru

gradingul întregii tumori.

III. Aspectul histopatologic al tumorii primare

Are semnificaţie prognostică negativă dovedită doar în cazul unor tipuri speciale de

adenoarcinoame: carcinomul coloid (mucinos), carcinomul cu celule „în inel cu pecete‖,

carcinomul cu celule mici şi carcinomul schiros.

Carcinomul coloid (mucinos)

Este o variantă de adenocarcinom colorectal (10-20% din cazuri), în care componenta

mucinoasă reprezintă peste 50% din tumoră, mucusul fiind localizat predominent

extracelular.Spre deosebire de cele nonmucinoase, carcinoamele mucinoase sunt tumori

agresive, descoperite de obicei într-un stadiu evolutiv mai avansat; au o invazie pericolonică

extinsă, prezentând o incidenţă crescută a metastazelor ganglionare şi având un mare grad de

48

malignitate, deci, implicit, o supravieţuire la distanţă mai scăzută. Grinnell remarcase că

prognosticul prost al acestor tumori se manifestă chiar şi atunci când tumora este bine

diferenţiată şi când nu există implicarea ganglionilor limfatici. Antigenele componentei

mucinoase joacă un rol în proliferarea tumorală şi metastazarea celulelor neoplazice ale

cancerului de colon.

Carcinomul cu celule „în inel cu pecete”

Reprezintă o variantă de adenocarcinom coloid (0,1-2,4%din totalul neoplaziilor

colorectale), în care componenta mucinoasă (coloidă) secretată de structurile glandulare

neoplazice se acumulează intracelular, înlocuind citoplasma şi determinând aspectul

histopartologic caracteristic de „inel cu pecete‖ la peste 50% din celulele tumorale. Sunt

tumori agresive, cu un grad înalt de invazivitate, diagnosticate frecvent în stadii avansate

histologic fiind tumori slabe sau nediferenţiate. Au un impact negativ asupra

prognosticului. Deşi o treime din aceste tumori sunt asociate cu o instabilitate înaltă a

microsateliţilor (MSI-H), considerată un factor independent de prognostic favorabil, această

asociere nu are nici un efect asupra supravieţuirii la distanţă, ci numai de stadiul TNM în care

au fost diagnosticate. După alţi autori această asociere semnifică un prognostic favorabil

chiar şi la aceste tumori.

Carcinomul cu celule mici

Este o varietate rară, de tumoră malignă neuroendocrină, reprezentând mai puţin de

1% din carcinoamele colorectale. Are un prognostic extrem de nefavorabil, fiind foarte

agresive; metastazează precoce mai ales în ficat şi ganglioni. Pe o serie de 20 de astfel de

tumori colonice, publicată de Redman, 85% aveau metastaze la distanţă la diagnosticare,

aproape toţi pacienţii supravieţuind sub un an.

Carcinoamele cu celule mici şi carcinoamele cu celule „în inel cu pecete‖ sunt

considerate singurele tipuri histologice cu semnificaţie prognostică nefavorabilă, independent

de stadiul TNM.

Carcinomul schiros

Are un prognostic nefavorabil. Supravieţuirea pacienţilor cu acest tip de carcinom este

de 18% la 5 ani, după unele statistici. Este diagnosticat tardiv, în stadii avansate,

obstructive, adesea cu tumori nerezecabile, clinic nemanifestându-se decât rar prin sângerare.

Histologic este frecvent nediferenţiat (circa 40% din cazuri).

Carcinomul medular

Este un tip histologic aparte de carcinom colorectal, care era încadrat până în anul

2000 în categoria carcinoamelor nediferenţiate, dar care este actualmente asociat cu prezenţa

49

instabilităţii microsateliţilor şi/sau cancerul de colon ereditar nonpolipozic (HNPCC).

Are o influenţă prognostică favorabilă, histopatologic având un bogat infiltrat limfocitar

peritumoral.

IV. Invazia perineurală

Diseminarea malignă de-a lungul spaţiilor perineurale ajunge până la 10 cm de locul

tumorii primare, invazia perieurală având o incidenţă care variază între 14 şi 32%, fiind

semnificativ mai crescută la pacienţii în stadiul III TNM, la care prezenţa acesteia se traduce

printr-o rată a recidivelor locale semnificativ crescută şi o supravieţuire la 5 ani mai

scăzută comparativ cu cei fără invazie perineurală prezentă (7% respectiv 35%). Pe

analize multivariate invazia perineurală a fost considerată un factor de prognostic

independent

negativ.

V. Invazia vaselor limfatice

Invazia limfatică neoplazică este considerată a fi un factor independent de prognostic

negativ pentru supravieţuire conform analizelor multivariate efectuate de Minsky şi echipa

lui. Incidenţa invaziei vaselor limfatice (IVL) variază între 8 şi 73 %, fiind proporţională cu

stadiul tumoral şi gradul de diferenţiere. În analiza unui lot de 462 pacienţi cu cancer

colorectal, Minsky a constatat o incidenţă mai mare a IVL în tumorile colonului faţă de cele

ale rectului şi rectosigmoidului (15% faţă de 10%) dar şi o diminuare semnificativă a ratei de

supravieţuire la 5 ani la pacienţii cu tumori IVL pozitive comparativ cu pacienţii cu tumori

IVL negative atât în localizarea colonică (57% respectiv 84%) cât şi în cea rectală (38%

respectiv 71%). Prezenţa IVL se corelează deasemenea cu frecvenţa crescută a

recidivelor locale.

Dacă toţi autorii sunt de acord că gradul invaziei limfatice este invers proporţional cu

supravieţuirea, nu este clar dacă această variabilă este independentă prognostic faţă de gradul

invaziei tumorale parietale sau metastazele limfatice regionale. O problemă în aprecierea

la justa valoare a IVL o reprezintă dificultatea anatomopatologilor de a identifica vasele

limfatice datorită artefactelor de fixare, sau de a face distincţia între un mic vas sangvin

(venulă) sau unul limfatic. Pentru a evita această dilemă se foloseşte termenul de invazie

limfovasculară, ţinând cont de faptul că ambele variante au prognostic nefavorabil.

VI. Invazia vaselor sangvine (venoasă)

Deşi anatomic sunt două feluri de vase de sânge, termenul de invazie a vaselor

sangvine (IVS) se foloseşte pentru a desemna invazia vaselor venoase (a venulelor), invazia

arterială neoplazică având o incidenţă mai mică de 1%. IVS include atât invazia vaselor

50

sangvine din interiorul peretelui intestinal (invazie vasculară intramurală), cât şi invazia

vaselor de sânge exterioare intestinului, din grăsimea pericolonică şi perirectală (invazie

vasculară extramurală).

Invazia vaselor sangvine (IVS) în cancerul colorectal se corelează în majoritatea

studiilor cu recurenţa locală după rezecţie, cu metastazele viscerale şi scăderea semnificativă

a supravieţuirii. Astfel un studiu realizat de Minsky arată că pacienţii cu tumori IVS pozitive

au avut o rată de supravieţuire semnificativ scăzută comparativ cu cei cu tumori IVS negative

(74% faţă de 85%). Acest autor a constat şi că localizarea IVS la nivel extramural are o

importanţă prognostică deosebită în sens nefavorabil supravieţuirii, remarcând ca rata

supravieţuirii la 5 ani a scăzut marcat în cazul pacienţilor cu tumori cu IVS extramurală în

comparaţie cu cei cu IVS extramurală negativă sau doar cu IVS intramurală (35% faţă de

72%). Într-o altă lucrare a lui Inoue şi Krasna, care spre deosebire de alţi autori, au

catalogat separat IVS de IVL, rata de supravieţuire la 3 ani la pacienţii cu tumori IVS pozitive

a fost marcat diminuată faţă de pacienţii cu tumori IVS negative (30% faţă de 62%), iar

incidenţa metastazelor extraganglionare a fost mult mai mare la primul grup (30% faţă de

62%).

Conform unor studii, IVS ar reprezenta un factor independent de prognostic a

supravieţuirii, dar se pare că nu şi pentru tumorile limitate la peretele intestinal.

Această inconstanţă în aprecierea rolului prognostic al IVS poate ţine şi de identificarea

microscopică dificilă a vaselor sangvine invadate neoplazic care au lumenul obliterat, dar mai

ales prin neutilizarea unor coloraţii specifice pentru ţesutul elastic, caz în care doar în 16-41%

dintre cazuri se diagnostichează corect invazia vasculară. Incidenţa IVS creşte odată cu

stadiul şi grading-ul tumoral.

VII. Reacţia imună peritumorală

Organismul gazdă reacţionează faţă de tumora malignă şi printr-o reacţie inflamatorie

locală întâlnită în circa 50-75% din cazuri. Prezenţa acestei reacţii inflamatorii la nivelul

tumorii primare, constând într-un infiltrat limfocitar manşonând celulele mononucleare

situate la nivelul marginii apicale a carcinoamelor colorectale invazive, reprezintă un

indicator de prognostic favorabil, îmbunătăţind supravieţuirea. În raport cu gradul infiltraţiei

limfoplasmocitare peritumorale, unii autori au raportat că proporţia bolnavilor care

dezvoltă metastaze este zero în cazul tumorilor cu infiltraţie marcată, scăzută (31%), în cazul

infiltraţiei peritumorale moderate sau ridicată (circa 77%) şi în cazul celor fără infiltrat

limfocitar peritumoral. Reacţia stromei limfatice s-a stabilit că este un element de prognostic

pentru recidiva locală în cancerul rectal, pe când infiltrarea limfocitară reprezintă un factor de

51

prognostic al supravieţuirii în cancerul colonic.

Un aspect particular îl constituie prezenţa unor agregate limfoide numeroase la nivelul

muscularei proprii sau în ţesuturile grase pericolice în jurul carcinoame invazive,

asemănătoare cu cele din boala Crohn („reacţie Crohn-like‖), care se corelează cu o

îmbunătăţire a supravieţuirii. Acest pattern histologic se acociază frecvent cu tumorile

care exprimă o instabilitate a microsateliţilor, considerat factor de prognostic favorabil.

Efectele principalilor factori de prognostic histopatologici şi clinici în cancerul

colorectal sunt redate în tabelul cu factorii de prognostic hispatologici şi clinici, cu semnul ?

marcându-se semnificaţiile prognostice pentru care studiile efectuate sunt contradictorii).

Cei mai importanţi factori predictivi ai supravieţuirii rămân gradul de invazie

tumorală în peretele intestinal şi prezenţa metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici şi/sau

ladistanţă, parametrii incluşi în stadializarea TNM al neoplaziei la diagnostic, încadrarea

stadială de certitudine realizându-se doar histopatologic, de regulă, după rezecţie.

d) Factori de pronostic biologici

Se iau în considerare şi se măsoară antigenul carcinoembrionic, colagenul, morfologia

nucleară, parametrii ciclului celular şi ploidia (conţinutul de ADN), oncogenele şi markerii

moleculari, factorii de creştere, antigenii grupei sangvine şi antigenul CA 19-9.

Factori de prognostic independenţi:

- volumul tumoral (atenţie cel al tumorii canceroase nu cel clinic);

- invazia venoasă;

- invazia vaselor limfatice;

- invazia perineurală;

- grading-ul histopatologic;

- obstrucţia şi/sau perforaţia

Factori de prognostic adiţionali

1. Factori anatomopatologici adiţionali:

- aspectul tumorii - vegetant favorabil, infiltrativ nefavorabil;

- invazia organelor vecine - nefavorabil;

- tipul anatomopatologic al marginii tumorale rezecate - infiltrativ nefavorabil;

- tipul histopatologic al tumorii - adenocarcinoamele coloide nefavorabil;

- răspunsul imun al organismului faţă de tumoră: eozinofilie şi mastocite prezente în

patul tumoral - nefavorabil; infiltraţie limfocitară peritumorală -favorabil;

- reacţia imună a ganglionilor limfatici - hiperplazia paracorticală şi histiocitoza

52

prezentă - favorabil.

2. Factori biologici adiţionali:

- nivelul CEA preoperator - sub 5 ng/ml - favorabil;

- colagen interstitial-tip IV favorabil;

- modificări cromozomiale - tumorile aneuploide nefavorabil;

- oncogenele-nefavorabil: C-MYC, KI-RAS, Ha-RAS, alterarea genelor supresoare; -

favorabil: catepsina b, MDR-1;

- factori de creştere - TGFd - nefavorabil.

3. Alţi factori de prognostic adiţional nefavorabili:

- stare socio-economică precară;

- transfuzii sanghine perioperatorii;

- secvenţe şi manevre terapeutice inadecvate.

53

-

.

FACTORII DE PROGNOSTIC EFECTUL ASUPRA PROGNOSTICULUI

FACTORI HISTOPATOLOGICI

Stadiul pTNM postrezecţie

(documentat histopatologic)

creşterea stadiului diminuează semnificativ

prognosticul

gradul invaziei peretelui intestinal profunzimea invaziei afectează negativ prognosticul

numărul limfonodulilor metastazaţi prognostic semnificativ mai bun în cazul a 1-3 faţă

de peste 4 limfonoduli invadaţi (N1>N2)

Histologia tumorii primare

gradul de diferenţiere tumorile bine diferenţiate au prognostic mai bun

decât cele slab- sau nediferentiate

carcinom mucinos (coloid) sau cu celule

„în inel cu pecete” prognostic nefavorabil

carcinom schiros prognostic nefavorabil

invazia venoasă prognostic nefavorabil

invazia limfatică prognostic nefavorabil

invazia perineurală prognostic nefavorabil

reacţia inflamatorie şi imunologică locală prognostic favorabil

Morfologia tumorii primare tumorile polipoide/exofitice au prognostic mai bun

decât cele ulcerative/infiltrative

mărimea tumorii primare nici un efect în majoritatea studiilor

FACTORI CLINICI

diagnosticarea tumorii la pacienţii

asimptomatici prognostic favorabil ?

durata simptomatologiei nici un efect demonstrat

rectoragiile ca simptom de debut prognostic favorabil

tumorile obstructive prognostic nefavorabil

tumorile perforate prognostic nefavorabil

localizarea tumorii pe intestinul gros

prognostic mai bun pentru tumorile de colon

comparativ cu tumorile rectale ?

prognostic mai bun pentru localizările pe colonul

stâng comparativ cu cele de pe colonul drept ?

vârsta pacientului la diagnostic mai mică

de 30 de ani prognostic nefavorabil

prezenţa metastazelor la distanţă înrăutăţeşte marcat prognosticul

54

6. Statistici privind atitudinea chirurgicală

în cancerul de colon local avansat

Mulţumită studiului efectuat de doctorandul Bică Marius în cadrul Facultăţii de

Medicină al UMF Craiova putem analiza situaţia cazurilor de cancer de colon local avansate

pe parcursul a 9 ani (2001-2009 inclusiv)13

întâlnite în Secţia I Chirurgie a Spitalului Clinic

Judeţean de Urgenţă din Craiova.

Din totalul de 315 pacienţi supuşi intervenţiilor chirurgicale s-au înregistrat: stadiul I –

3 pacienţi, reprezentând 1%, stadiul II – 85 de cazuri, reprezentând 27%, stadiul III – 145 de

cazuri ceea ce reprezintă 46%, stadiul IV – 82 de cazuri, reprezentând 26%; din ultimul stadiu

cazurile local avansate, cu invazia extrinsecă a organelor învecinate (T4) au reprezentat 25%

(79 de pacienţi).

Invazia extrinsecă a fost constatată în următoarele organe: stomac – 6 cazuri (7,5%),

duoden – 2 cazuri (2,5%), ficat – 2 cazuri (2,5%), vezicula biliară – 2 cazuri (2,5%), splină –

8 cazuri (10%), pancreas – 5 cazuri (6,3%), intestin subţire – 16 cazuri (20,2%), apendice – 6

cazuri (7,5%), vezica urinară – 11 cazuri (13,9), rinichi/ureter – 6 cazuri (7,5), peretele

abdominal – 36 de cazuri (29,1), diafragm – 3 cazuri (3,8) şi organele genitale interne – 3

cazuri (3,8%); 65 de pacienţi au prezentat invazie extrinsecă într-un singur organ vecin iar în

14 cazuri invazia extrinsecă a cuprins două organe învecinate.

Din 79 de cazuri local avansate, 45 de pacienţi au beneficiat de intervenţii chirurgicale

de mare amploare, cu rezecţia în bloc a tumorii împreună cu organul sau segmentul de organ

invadat, aceştia reprezentând 57%. Din 45 de pacienţi cu rezecţii multiviscerale, 39 de cazuri

au necesitat rezecţia totală sau parţială a unui singur organ invadat, iar în 6 cazuri s-a practicat

rezecţia a două organe sau segmente de organ invadate tumoral.

S-au efectuat următoareleintervenţii chirurgicale: hepatectomie (8,8%),

colecistectomie (4,4%), enterectomie (24,4%), rezecţie gastrică (8,8%), splenectomie

(17,7%), rezecţie VU (15,5%), excizie perete (24,4%), excizie diafragm (4,4%), anexectomie

(4,4%).

Din cele 45 de cazuri de rezecţii multiviscerale, un procent semnificativ au fost

grevate de apariţia unor complicaţii postoperatorii mai mult sau mai puţin grave. Au fost

13

Op. cit.;

55

înregistrate 16 cazuri de supuraţie a plăgii operatorii (35,5%), 8 cazuri de fistule anastomotice

(colice, enterale sau gastrice) (17,7%), din care 3 cazuri au prezentat peritonită postoperatorie

(6,6%). Alte complicaţii generale (renale, pulmonare, cardio-vasculare) au fost prezente la 14

cazuri, reprezentând 31,1% din cazuri. Mortalitatea înregistrată în acest lot a fost de 8,8%

înregistrându-se 4 cazuri de deces. De asemenea, s-a constatat o creştere a ratei anuale de

rezecţii multiviscerale.

De asemenea, într-un studiu14

al Departamentului de Ştiinţe Chirurgicale din Parma,

Italia, s-a încercat să se răspundă eficient la întrebarea dacă rezecţia paleatică a cancerului

colo-rectal îmbunătăţeşte şansele de supravieţuire ale bolnavului. Rezumatul acestui studiu se

prezintă în felul următor: «Teza: Încă mai este de dezbătut dacă chirurgia rezecţională a

tumorii primare poate prelungi supravieţuirea pacienţilor afectaţi de cancer colo-rectal (CRC)

nevindecabil. Principalul ţel al acestui studiu retrospectiv, desfăşurat pe pacienţi nesupuşi la

altă terapie decât chirurgia, a fost de a cuantifica beneficiul înlăturării tumorii primare în

pacienţi cu diferite stadii de prezentare în CRC. Metode: O sută treisprezece pacienţi

consecutivi au fost operaţi pentru CRC nevindecabil (83 au urmat proceduri rezecţionale şi 43

ne-rezecţionale). Cu scopul de a compara populaţia omogenă şi de a identifica pacienţi care

pot beneficia din rezecţia tumorii primare, pacienţii au fost clasificaţi conform stadiului bolii,

bazat pe schema metastatică şi rezectabilitatea tumorii primare. Rezultate: la pacienţi cu

tumori primare rezectabile, procedurile de rezecţie sunt asociate cu o supravieţuire medie mai

lungă decât după cele lipsite de rezecţie(9 luni versus 3). Doar pacienţi cu răspândire la

distanţă fără ascite/carcinoze beneficiază de pe urma înlăturării tumorii primare

(supravieţuirea medie: 9 luni versus 3). Morbiditatea şi mortalitatea procedurilor rezective nu

este diferită semnificativ de cea a chirurgiei ne-rezective, fie în populaţia studiată fie în orice

alte grupuri propuse. Concluzii: rezecţia paliativă a CCR primar ar trebuie urmată în pacienţi

cu metastaze la distanţă ne-rezectabile (fără carcinomatoză), şi, intraoperator, oricând tumora

primară este tehnic rezectabilă». Prin urmare, rezecţia rămâne ca măsură standard atât în

cazurile când tumora principală este rezecabilă, cât şi în cazurile cu metastaze la distanţă

nerezecabile, dar fără carcinomatoză.

14 Palliative Resection of Colorectal Cancer: Does It Prolong Survival?, publicat în Annals of surgical oncology, Vol.

14, Nr. 9, 2007, http://www.annalssurgicaloncology.org;

56

7. Parte personală: statistici şi cazuri clinice

din secţia III Chirurgie, Spitalul Sf. Spiridon, Iaşi

A) Statistici

În Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon‖ din Iaşi, la Secţia III Chirurgie, în

perioada 2 ianuarie 2009 - 14 august 2012 au fost internaţi 460 de bolnavi cu cancer colo-

rectal; dintre aceştia, 75 au fost diagnosticaţi cu cancer avansat de colon, metastazat. Pe acest

lot vom efectua diferite statistici.

Localizarea tumorii primare relevă următorul procentaj: colonul sigmoid (26 cazuri –

34,66%), unghiul hepatic (9 cazuri – 12%), colonul transvers (7 cazuri – 9,33%), colonul

ascendent (7 cazuri – 9,33%), colonul descendent (7 cazuri – 9,33%), unghiul splenic (6

cazuri – 8%%), cec (6 cazuri – 8%), mai multe segmente ale colonului (7cazuri - 9,33%).

Extensia la diferite organe se prezintă astfel: la ficat (45 cazuri – 50%), la

retroperitoneu şi peritoneu (31 – 34,44%), la plămân (4 cazuri – 4,44%), la aparatul digestiv

(4 cazuri – 4,4%), la organele genitale (2 femei – 4,44%), la pancreas(1 caz - 1,11%), la

TOŢI BOLNAVII

CANCER METASTAZAT

LOCALIZAREA TUMORII PRIMARE

COLON ASCENDENT

COLON TRANSVERS

COLON DESCENDENT

COLON SIGMOID

UNGHIUL SPLENIC

UNGHIUL HEPATIC

CEC

MAI MULTE SEGMENTE

57

rinichi şi bazin (1 caz -1,11%), la creier (1 caz – 1,11%), la măduva osoasă (1 caz – 1,11%).

La unii pacienţi sunt prezente metastaze la mai multe organe, dar în acest caz le-am trecut

separat.

Cei mai afectaţi în acest lot, ca număr, au fost bărbaţii (47 de cazuri – 62,66%),

comparativ cu femeile (28 de cazuri – 37,33%). Mediul din care provin pacienţii, însă, nu

apare relevant, 36 provenind din mediul urban şi 39 din cel rural.

Un aspect important este cel al vârstei, majoritatea covârşitoare a pacienţilor fiind cu

vârste cuprinse între 50 şi 70 de ani:

EXTENSIA LA DIFERITE ORGANE

FICAT

PERITONEU

PLĂMÂN

APARAT DIGESTIV

ORGANE GENITALE

PANCREAS

RINICHI

CREIER

MĂDUVA OSOASĂ

PE SEXE

BĂRBAŢI

FEMEI

ÎN FUNCŢIE DE MEDIU

URBAN

RURAL

58

Varietatea cea mai mare o întâlnim la tipul intervenţiei chirurgicale:

Excizia limitată cu anastomoză 10 cazuri – 13,33 %

a intestinului gros cu exteriorizare în stomă 10 cazuri – 13,33%

stângă cu colostomie 2 cazuri – 2,66%

Hemicolectomie cu anastomoză 8 cazuri – 10,66%

dreaptă cu anastomoză 9 cazuri – 12%

Colectomie: 4 cazuri – 5,33%

Gastroenterostomie: 2 cazuri – 2,66%

Alte enterostomii: 3 cazuri – 4%

Rezecţia intestinului subţire cu anastomoză: 2 cazuri – 2,66%

Excizia leziunii ficatului: 3 cazuri – 4 %

Cecostomomia: 2 cazuri – 2,66%

Laparatomia exploratorie: 1 caz – 1,33%

Biopsie hepaticăintraoperatorie: 1 caz – 1,33%

Ablaţia redicală a tumorilor intraabdominale: 1 caz – 1,33%

Ileostomie temporară: 1 caz – 1,33%

Anexectomie unilaterală: 1 caz – 1,33%

Alte proceduri pe abdomen, peritoneu: 2 cazuri – 2,66 %

pe intestinul subţire: 1 caz – 1, 33%

pe intestinul gros: 2 cazuri – 2,66%

La acestea se adaugă 10 cazuri care au solicitat externarea (13,33%) şi au fost

marcate cu NULL.

Din păcate, nu toţi pacienţii au supravieţuit, 4 persoane fiind trecute ca decedate la

tipul externării; totuşi, pentru lotul ales, rata supravieţuirii este încurajatoare (94,66%).

0

10

20

30

39-50 ANI (9,33%)

51-60 ANI (33,33%) 61-70 ANI (28%)

71-80 ANI (24%)81-87 ANI

(5,33%)

7

2521

18

4

REPARTIZAREA PE VÂRSTE

59

B) Cazuri clinice

Caz clinic 1

Pacienta B.E., în vârsta de 88 de ani, pensionară, provenită din mediul rural, se

internează la urgenţă în data de 13.02.2012 pentru dureri în epigastru şi în HD, scaun melenic,

vărsaturi cu debut de circa 3 zile, în vederea diagnosticului şi tratamentului de specialitate.

Pacienta nu are antecedente personale patologice semnificative. Neagă consumul de alcool şi

ţigări.

Examinul clinic local: abdomen suplu, plin cutanat persistent, mobil cu respiraţia,

depresibil, dureros spontan şi la palpare în epigastru şi HD unde se decelează o formaţiune

tumorală de circa 8 cm de consistenţă dură, bine delimitată; scaun intestinal absent de circa 3

zile.

Examenul clinic şi investigaţiile paraclinice emit diagnosticul principal de neoplasm

colon ascendent în stadiul IV. Între diagnosticele secundare amintim: sindrom anemic sever

secundar, metastazele hepatice, hipoproteinemie, cardiopatie ischemică şi casexie.

Se recomandă tratament chirurgical dar cu luarea de precauţii privind starea de anemie

a pacientei.

Pacienta refuză tratamentul chirurgical şi solicită externarea la cerere. Recomandări:

- regim igieno-dietetic conform indicaţiilor;

- evitarea efortului fizic;

- medicaţie conform Rp.

Se externează în 17.02. 2012, după 5 zile de spitalizare.

Caz clinic 2

Pacientul T.C., în vârstă de 69 de ani, pensionar, provenit din mediul rural, se

internează la urgenţă în data de 24.01. 2012 pentru formaţiune tumorală dureroasă pe peretele

abdominal, absenţa tranzitului pentru materii fecale de 48 de ore, greaţă şi vărsături, în

vederea diagnosticării şi urmarea tratamentului de specialitate. Între antecedentele patologice

se numără o colectomie a segmentului transvers în 2008 şi o eventraţie postoperatorie

operabilă în 2009. Neagă consumul de alcool şi ţigări.

Examen clinic local: abdomen deschis, mobil cu repiraţia, depresibil, dureros spontan

şi la palpare în mezogastru unde se decelează o formaţiune tumorală voluminoasă cu un

diametru de aproximativ 8 cm, durerosă, relativ mobilă, cu tegumente supraiacente

eritematose. Ficat, splină – nepalpabile. Tranzit intestinal absent pentru materii fecale.

60

Diagnostic hispatologic

Macroscopie: 105298-piesa de rezecţie: A-fragment tisular de 15/11/7.5 cm, cu

lambou cutanat de 8.5/3.5 cm. La nivelul hipodermului – o formaţiune tumorală de

13.5/11/7.5 cm, multinodulară. Pe secţiune – întinse arii de necroză. B-fragment tisular de

6/5/47 cm, cu lambou cutanat de formă triunghiulară de 6/4 cm, cu arii de hemoragie.

Microscopie: 105298-Fragment musculo-cutanat cu infiltraţie de adenocarcinom,

slab diferenţiat, cu întinse arii de necroză şi hemoragie; 105299-Ţesut adipos cu depozite

fibrino-hemoragice şi infiltrat inflamator polimorf asociat.

Rezultatul buletinului radiologic: examinare dificilă, meteorism exagerat, masă solidă

localizată în flancul drept, cu dimensiunea de 8,5/5 cm. Imag. în FIS. Lichid intra-peritoneal

vizibil în etajul abdominal inferior VU-dimensiunea max.=4,3 cm. Prostata nu poate fi

vizualizată.

Buletinul de analize medicale arată valori foarte mari în sânge la uree (163mg/dl) şi

creatinină (5.58mg/dl) şi valori foarte mici la HGB (6.3g/dl). TA = 130/70 mmHg; FC =

64/min, ritmice. ECG: RS=75/min, igrs=+45°, morfologie normală. Pacientul prezintă

insuficienţă cardiacă cronică de clasa III, alternanţă aortică, anemie hipocromă, microcitară,

boală renală cronică de stadiul III.

Diagnostic clinic: tumoră perete abdominal, cancer de colon operabil.

Se intervine chirurgical prin excizia formaţiunii tumorale de pe peretele abdominal.

Epicriza: Pacient în vârstă de 69 de ani cu antecedente de AVC ischemic frontal drept

şi HTA stadiul IV, cu neoplasm colon transvers operat în 2008 – colectomie de colon

transvers şi eventraţie postoperatorie mediană operată în 2009; se internează în prezent în

urgenţă şi este diagnosticat clinic şi paraclinic cu recidivă tumorală abcedată pe peretele

abdominal. Se intervine chirurgical, laparotomia exploratorie confirmând diagnosticul de

recidivă parietală tumorală şi decelând în carcinomatoză peritoneală. Se practică excizia

formaţiunii tumorale parietale dreaptă, aspirare tub, soluţia postoperatorie favorabilă iniţial,

ulterior nefavorabilă cu agravarea simptomelor de insuficienţă renală. Se externează în

02.02.2012, după 10 zile de spitalizare, la cererea familiei ce a fost informată asupra riscurilor

şi consecinţelor deciziei luate.

Recomandări şi tratament primit în spital: ME 1u

Voluven 500 + 20 mg furosemid

G 10t. 1000 + Morel 15

Tecl 20 500

Furosemid 20 mg

61

Sulref 2 g/12 h

Metronidazol 2g o.u.

Algocalmin 1g/8h

Controloc 40 mg/12 h

Metoclopramid 10 mg/12h

Clexane 0,4 ml s.c. orele 20

Paracetamol 1g/8 h

Caz clinic 3

Pacienta D.C., în vârstă de 58 de ani, pensionară, provenită din mediul rural, se

internează în 04.04.2012 cu trimitere de la medicul de familie, diagnosticul de trimitere fiind

sindrom subocluziv şi diabet zaharat de tip 2, prezentând dureri abdominale difuze, meteorism

abdominal intens şi absenţa tranzitului intestional pentru materii fecale şi gaze (reluat după

clisma evacuatorie) în urmă cu trei zile, în vederea investigaţiilor suplimentare şi a

tratamentului de specialitate. Între antecedentele personale semnificative amintim:

colecistectomie clasică, diabet zaharat de tip II tratat cu Siofor (2cps./zi) şi hipertensiune

arterială de tip 2. Neagă consumul de alcool şi ţigări.

Examenul clinic local: eventraţie linia mediană cu pierderea dreptului la domiciliu,

dureri difuze, spontan şi la palpare, superficială sau profundă, meteorism intens; ampula

rectală prezintă resturi de materii fecale cu aspect de neoplasm, fără leziuni decelabile până la

5 cm de m.e.

Diagnostic hispatologic

Macroscopie: Piesa de rezecţie – sigmoid de 23 cm ce prezintă, la 0,5 cm de capătul

distal de rezzecţie, o formaţiune tumorală, circumferenţială, de aprox. 6 cm, stenozantă,

ulcero-vegetantă. Seroasa corespunzătoare tumorii – cu sufuziuni hemoragice.

Microscopie: Adenocarcinom de colon, bine diferenţiat, infiltrativ în toată grosimea

peretelui intestinal, fără depăşirea seroasei. Procesul tumoral prezintă întinde arii coloide, cu

importantă reacţie inflamatorie acută asociată. 3 dein cei 21 de ganglioni limfatici prezintă

metastază de adenocarcinom. Limita de rezecţie chirurgicală se situează la circa 4 mm de

marginea de rezecţie.

Se impune diagnosticul principal de neoplasm de colon sigmoid stenozant cu ocluzie

intestinală.

62

Se intervine chirurgical printr-o electomie segmentară sigmoidiană cu anus iliac stâng

segmentar terminal. În urma operaţiei intervine o eventraţie postoperatorie mediană cu

pierderea dreptului la domiciliu, alături de diabetul zaharat şi hipertensiunea arterială.

Se externează în data de 13.09. 2012, după 10 zile de spitalizare, cu recomandările:

evitarea exerciţiilor fizice intense (6 luni), urmarea interdicţiilor conform indicaţiilor

tratamentului, va reveni la 14-21 zile pentru rezultatele examenului (se va adresa cabinetului

de oncologie), tratarea şi supravegherea afecţiunilor asociate.

Caz clinic 4

Pacienta C.V., în vârsta de 55 de ani, cu studii gimnaziale, cu asigurare CAS,

provenită din mediul rural, se internează la urgenţă în data de 18.04.2012 pentru dureri în FID

şi în HD, scădere ponderală, constipaţie, formaţiune pseudotumorală palpabilă, în vederea

diagnosticului şi tratamentului de specialitate. Pacienta nu are antecedente personale

patologice semnificative. Neagă consumul de alcool şi ţigări.

Buletinul echografic relevă colecist fără calculi, ficat omogen, pancreas, rinichi şi

splină fără modificări; cocardă foarte voluminoasă localizată subhepatic pe topografia

colonului ascendent bogat vascularizată, cu semnal predominant venos; ADP perilezionale

până la 16 mm diametru; VU evacuată, nu permite examinarea pelviană.

Efectuarea colonoscopiei relevă: hemoroizi externi, hemoroizi interni sângerinzi în

momentul evaluării, anastomoză ileo-colică fără modificări.

Diagnostic hispatologic

Macroscopie: 109862-piesa de rezecţie: hemicolectomie dreaptă cu ileon de 12 cm,

colon de 18 cm, apendice de 5,5 cm. La 2,5 cm de valva ileo-cecală – o formaţiune tumorală

de 8,5 cm, circumferenţială, ulcero-vegetantă, infiltrativă, brun-cenuşie cu depozite albicioase

pe suprafaţă. Seroasa corespunzătoare tumorii – cu aderenţe epiploice, îndurată şi ce sufuziuni

hemoragice. Profunzimea tumorii – 3 cm. Pe secţiune se observă arii de necroză.

Microscopie: 109861-fragmente de ţesut conjunctivo-vasculo-adipos cu abundent

proces inflamator polimorf ce prezintă la periferie un depozit fibrino-necrotico-hemoragic,

câteva resturi glandulare cu aspecte tumorale – adenocarcinom.

109862-Adenocarcinom moderat diferenţiat,ulcerat, cu masivă necroză, atât în baza

ulceraţiei cât şi intratumoral, însoţită de reacţie inflamatorie polimorfă abundentă cu tendinţa

de constituire a unor microabcese însoţite de zone hemoragice în special în ţesutul adipos

63

subseros. Procesul tumoral nu depăşeşte seroasa peritoneală. 16 ganglioni limfatici făfă

metastază tumorală. Fragmente apendiculare fără invazie tumorală.

pT3,N0-G2

Diagnosticul principal este de neoplasm colon ascendent cu invazie parietală. La

acesta se adaugă următoarele diagnostice secundare: anemie secundară, hemoroizi interni şi

externi nesângerânzi, tahicardie sinusală, insuficienţă venoasă cronică. I se recomandă şi i se

administrează în spital Voluven 500 + 10 mg furosemid, SR 500 ml, G10t 500 +20 mg

furosemid, Algocalmin 1g orele 16, Urgendol 50 mg orele 16, Paracetamol 1g orele 16,

Cefort 1g orele 18.

Se externează în 04.05.2012 după 17 zile de spitalizare, fără nici o intervenţie

chirurgicală.

Caz clinic 5

Pacientul L.V., în vârsta de 71 de ani, pensionar, provenită din mediul urban, se

internează la urgenţă în data de 17.03.2012 pentru dureri abdominale şi lipsa tranzitului

intestinal în vederea diagnosticării şi urmăririi ratamentului de specialitate. Între antecedentele

personale patologice semnificative se numără: apendicectomie în 1979, depistarea unei tumori

pe colonul transvers în 2003, rezecţia de polipi colonici şi o intervenţie chirurgicală pentru

metastazele hepatice în 2005, eventraţie postoperatorie în 2007. Neagă consumul de alcool şi

ţigări.

Examenul clinic local relevă un abdomen suplu, mobil cu mişcările respiratorii,

dureros la palpare în flancul drept, fără semne de iritaţie peritoneală, tranzit intestinal absent.

Buletinul radiologic menţionează examinarea ca fiind dificilă, cu meteorism intens.

Colecitul nu poate fi vizualizat, LDH neomogen, conţine multiple imagini nodulare

hiperecogene cu halou hipoecogen cu dimensiunile de maxim 35 mm. VP, CBP nedilatate;

pancreas, rinichi şi splină – fără modificări; VU evacuată, fără ascită.

Buletinul de examinare computer-tomografică precizează următoarele:

―Hemicolectomie stângă.

Formaţiune solidă expansivă localizată la nivelul porţiunii iniţiale a colonului

transvers şi unghiului hepatic, cu dezvoltare intramurală şi intraluminală, pe o distanţă de ~

100 mm cu o grosime de maxim 33 mm, cu priză de contrast intensă şi neomogenă, ce

determină obstrucţie cvasicompletă a lumenului. Aspect uşor infiltrat al grăsimii

perilezionale.

64

Multipli formaţiuni nodulare localizate la nivelul colonului sigmoid şi rectului

(obsevaţie polipi versus fecalom – colon insuficient pregătit).

Ficat mărit de volum pe seama LHD (diametrul AP ~ 178 mm); multiple imagini

nodulare hipodense nativ şi postcontrast, relativ imprecis delimitate, diseminate în tot

parenchimul hepatic, unele cu tendinţa la confluare, cu diametrul maximal 28 mm localizată

la nivelul segmentului Iva/b- obsevaţie leziuni secundare.

Vena portă nedilatată, permeabilă. Colecist cu conţinut lichidian, fără calculi

radioopaci. Căile biliare intra şi extrahepatice nedilatate.

Pancreas şi glande suprarenale cu aspect CT normal. Chisturi renale bilaterale, cel mai

mare cu diametrul de 10 mm pe partea dreaptă.

Splină cu contrastare relativ neomogenă şi cu contur boselat.

Vezica urinară în repleţie, cu aspect CT în limite normale.

Prostata cu dimensiuni 36/48/34 mm (AP/T/CC0 cu contrastare relativ neomogenă;

conţine câteva calcificări punctiforme la nivelul lobului median.

Câteva micropoliadenopatii la nivelul grăsimii pericardice.

Absenţa lichidului liber intraperitoneal identificabil CT.

Modificări artrozice la nivelul coloanei toraco-lombare‖.

Examenul de colonoscopie relevă că la 70 cm de la marginea anală se află o

formaţiune vegetant stenozantă foarte strânsă, aspect malign la 10, 12, 20, 30, 66 cm cu polipi

mici, sensibili cu dimensiunea maximă de 4-6 mm, aspect benign.

În urma investigaţiilor clinice şi explorărilor paraclinice se pune diagnosticul de

neoplasm colon unghi hepatic stenozant metastaze hepatice multiple. Se recomandă şi se

efectuează intervenţia chirurgicală de laparactomie exploratorie şi ileotrans-verso-

anastomoză. Evoluţia postoperatorie fiind favorabilă, se externează în 05.04.2012, după 20 de

zile de spitalizare, cu recomandările: regim igieno-dietetic, evitarea eforturilor fizice mari

pentru 3 luni, revine la control conform programării, dispensarizarea prin cabinetul de

oncologie.

65

8. Noi abordări dieto-terapeutice

privind suferinzii de cancer

Putem considera că cea mai valoroasă contribuţie a studiilor în domeniul nutriţiei este

prevenirea bolii canceroase; în stadiile precoce ale cancerului, o dietă vegetariană foarte

strictă sau posturi negre alternative pot vindeca unele cazuri chiar ca singură metodă. În cele

ce urmează nu vom căuta să susţinem vindecarea bolnavilor de cancer în stadiu avansat doar

prin nutriţie fiindcă această idee se prezintă utopică, ci vom căuta să prezentăm anumite

concepte şi principii terapeutice relativ noi care produc efecte binefăcătoare – la bolnavii care

nu sunt malnutriţi şi nu prezintă anemie severă – după măsura chirurgicală şi tratamentul

medicamentos adecvate.

Potrivit Doctorului Colin T. Campbell – savant consacrat, cercetător renumit, profesor

emerit în biochimie nutriţională la Universitatea Cornell şi unanim recunoscut ca unul dintre

marii nutriţionişti ai lumii contemporane – dieta pe bază de alimente integrale, de origine

vegetală, bogate în fibre, carbohidraţi „buni‖, antioxidanţi şi zero colesterol are efecte

benefice impresionante şi incontestabile în ceea ce priveşte prevenirea, controlarea sau cel

puţin reducerea din evoluţie a bolilor canceroase15

.

Ca o detaliere la cele de mai sus putem adăuga principiile terapiei Gerson16

, care

produc următoarele recomandări:

1. Timp de 6-12 săptămâni se recomandă regim exclusiv vegetarian:

- bea sucuri proaspăt preparate din fructe, frunze verzi comestibile şi legume;

- foloseşte canităţi mari de fructe şi zarzavaturi crude, ca atare sau rase fin,

- consumă leguminoasele fierte, înăbuşite în suc propriu;

- mănâncă pâine de secară.

2. După 6-12 săptămâni adaugă la dietă proteinele animale sub forma lactatelor

degresate şi fermentate. Adaugă peşte doar la recomandarea medicului.

3. Exclude complet sarea din alimentaţie.

4. Sunt interzise:

- tutunul, sarea, ceaiul, cafeaua, cacao, ciocolata, alcoolul, zahărul rafinat, făina

albă, dulciuirile;

15

Pavel Chirilă, Nu hrăni cancerul!, Ed. Christiana, Bucurrreşti, 2012, pp. 89-93;

16 Ibidem, pp. 92-4;

66

- alimentele afumate, sulfurate, conservate sau conserve metalice;

- alimentele conservate;

- grăsimile;

- gătitul în oale sub presiune sau de aluminiu.

5. Cartofii trebuie să-i găteşti (coci) în coaja lor. Legumele trebuie gătite la foc mic,

fără apă.

6. Sucul de fructe sau de zarzavaturi se bea progresiv.

7. Se recomandă clisme pentru drenaj biliar şi intestinal cu: cafea, ceai de muşeţel –

purgaţie cu efect laxativ.

8. Sucurile de fructe şi zarzavaturi vor fi îmbogăţite cu săruri de potasiu: gluconat de

potasiu, acetat de potasiu, fosfat monobazic de potasiu.

9. Sucurile recomandate pentru o zi: portocale, mere şi morcovi, frunze verzi,

struguri, grepfruit şi roţii.

10. Condimente permise: cuişoare, anason, frunze de afin, mărar, fenicul, nucşoară,

măghiran, rozmarin, salvie, şofran, cimbru, mărar, cimbrişor.

Un studiu asemănător este studiul Okinawa care propune următoarele principii:

1. Dieta hipocalorică – protejează în special împotriva cancerului de sân,

prostată şi colon; locuitorii insulei Okinawa consumă cu circa 40% mai puţine

calorii decât occidentalii.

2. Fructele şi verdeţurile – componentele active anti-cancer sunt: vitaminele,

mineralele, fibrele, sterolii de de origine vegetală (flavonoide), fitoestrogeni,

antioxidanţi; locuitorii din Okinawa consumă şapte porţii pe zi de fructe şi

verdeţuri.

3. Grăsimi bune – un studiu grecesc a demonstrat că o doză de ulei de măsline

consumat zilnic reduce cu 25% riscul de cancer al grecoaicelor; în Insula Okinawa

se consumă de 3 ori pe săptămână peşte.

4. Alimente cu un indice glicemic scăzut şi bogate în fibre – carbohidraţii naturali nu

au efecte cancerigene când sunt asociaţi cu alimentele bogate în fibre.

5. Flavonoizii: flavonoli, flavoni, isofalavoni, bioflavonoizi – nivelul de flavonoizi în

sângele japonezilor este de 50 de ori mai mare decât cel al tipului caucazian;

populaţia din Okinawa consumă cea mai mare concentraţie de flavonoizi din lume.

6. Consum moderat de alcool – se consideră abuz de alcool mai mult de două pahare

consumate pe zi.

67

7. Evitarea obezităţii – locuitorii din Okinawa continuă să fie slabi până la adânci

bătrâneţe.

8. Activitate fizică susţinută.

La toate cele expuse mai sus se mai poate adăuga metoda postului negru alternativ,

care recomandă să ţii post negru de 3 ori câte 24 de ore pe săptămână. De exemplu: - de

duminică seara până luni seara;

- de marţi seara până miercuri seara;

- de joi seara până vineri seara.

Poţi bea apă plată din abundenţă pe parcursul zilei de post.

68

9. Cancerul de colon - o problemă de sănătate publică

Drept „Concluzii‖ am ales acest titlu pentru a arăta importanţa subiectului şi a

evidenţia câteva idei.

Cancerul de colon constituie o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate în lume,

afectând 1 din 20 locuitori în ţările dezvoltate şi este a doua cauză de deces prin cancer, la

ambele sexe, în Europa. Din această cauză, cancerul de colon reprezintă o problemă de

sănătate publică în majoritatea ţărilor europene, în America şi chiar în Japonia. Schimbarea

obiceiurilor alimentare şi toxice în Japonia a dus la creşterea incidenţei de la 10,9 la %ooo

locuitori la bărbaţi şi 9,7 la %ooo locuitori la femei în 1975, la 42,3 la %ooo locuitori la

bărbaţi şi, respectiv, 24,4 la %ooo locuitori la femei, în 1998. La sfârşitul anului 2007, în

lume se vor înregistra aproximativ 1.000.000 cazuri noi de cancer colo-rectal şi peste 500.000

de decese. În ţara noastră, incidenţa cancerului colorectal a crescut de la 13 %ooo în 1994 la

23%ooo în 200217

.

Cercetările privind biologia moleculară a cancerului de colon, studiile de genomică tot

mai aprofundate întrezăresc speranţa controlului acestei boli. Singura şansă de a îmbunătăţi

supravieţuirea bolnavilor cu cancer de colon este diagnosticul precoce, managementul

adecvat fiecărui stadiu în echipă multidisciplinară şi supravegherea activă, sistematică,

postterapeutică a tuturor bolnavilor inventariaţi într-o bază de date.

Dacă rezecţia radicală cu limfadenectomie D3 oferă supravieţuire la 5 ani acceptabilă

în stadiile I-III, în cazurile descoperite în stadiul IV, chiar în cele mai performante statistici,

supravieţuirea nu depăşeşte 14%, după tratamente complexe, scumpe şi, pentru moment,

puţin eficace. Singur progres evident rămâne diagnosticul precoce. Studiile de genomică,

biologie moleculară descifrează cauzele acestei maladii şi modalităţile ei evolutive, iar

rezultatele lor ar trebui să poată controla boala.

Tratamentul trebuie diferenţiat pe stadii şi adaptat fiecărui bolnav, care dezvoltă o

formă particulară de boală. Cu toate acestea, ―aproximativ o jumătate din toţi pacienţii

dezvoltă boala cu metastază. Prognoza pentru aceşti pacienţi este săracă, deşi chimioterapia

paliativă a fost demonstrată ca capabilă să prelungească supravieţuirea şi să îmbunătăţească

calitatea vieţii dimpreună cu cea mai bună îngrijire de suport. Până la ora actuală nici un alt

17

Stanciu C, Trifan Anca, Cojocariu Camelia, Cancerul colorectal, în Stanciu C, editor, Ghiduri şi

protocoale de practică medicală în gastroenterologie, Vol. 1 - Cancere digestive, Editura Junimea, Iaşi,

2007, pp. 61-94;

69

agent singular nu s-a dovedit a fi mai eficientă ca terapie pe linia de atac ca antimetabolitul

fluoracil (5FU), care a fost disponibil pentru mai bine de 40 de ani. Modulaţia LV a 5FU

creşte rata de răspuns dar nu are nici un impact major asupra supravieţuirii‖18

.

Polipii malignizaţi în stadiul 0 (TisN0M0) sub 2 cm, cu infiltraţie submucoasă sub

1000 µm, rezecaţi endoscopic, cu margini neinfiltrate, cancer in situ bine diferenţiat sau

displazie severă, care au, de obicei, şansa să nu infiltreze limfonodulii, pot fi urmăriţi

colonoscopic. Dacă polipul pediculat este peste 2 cm sau ţesutul malign microscopic este slab

diferenţiat, dacă invazia submucoasă depăşeşte 1000 µm sau bănuim interesarea chiar a unui

singur limfonodul, se impune după polipectomie colectomia segmentară cu limfadenectomie.

În situaţia în care marginile rezecţiei endoscopice sunt pozitive, este obligatorie

colectomia imediată. În acest stadiu, colectomia laparoscopică este „gold standard‖19

.

În stadiile I şi II (orice T, N0, M0), în care apreciem că boala este localizată, chirurgia

este tratamentul standard. În cazul tumorilor T3 se impune o limfadenectomie D3, cu disecţia

completă a tuturor limfonodulilor regionali, paracolici, intermediari şi centrali (minim 14

limfonoduli extirpaţi şi examinaţi).

În stadiul III, în care se demonstrează invazia limfonodulară (orice TN1-3M0),

existând riscul recidivei locale sau la distanţă este necesară colectomia sectorială cu

limfadenectomie D3, care este importantă pentru o corectă stadializare, fiind completată de

chimioterapie adjuvantă. Chimioterapia adjuvantă este recomandată de unele studii chiar în

stadiul II. Chimioterapia adjuvantă standard foloseşte leucovorin şi oxaliplatin.

Cele mai dificile probleme le ridică bolnavii descoperiţi în stadiul IV (oriceT orice

NM1). Cel mai frecvent, metastazele colorectale se dezvoltă în ficat (11-50%), peritoneu

(6%), plămân (2%) şi alte organe (oase, creier - 1%).

Metastazele hepatice sincrone se întâlnesc la 10% din bolnavii cu cancer colonic şi

constituie peste 50% din bolnavii care vor dezvolta recidivă. Din păcate, doar 30% din

metastazele hepatice sunt rezecabile, indicaţiile rezecţiei fiind: tumoare primară extirpată,

absenţa diseminării în alte organe, cu excepţia metastazelor pulmonare, absenţa recidivelor

locale, absenţa invaziei limfonodulilor hepatici, operaţie fezabilă tehnic, rezervă funcţională

hepatică adecvată.

Rezecţia hepatică curativă asigură o supravieţuire la 5 ani între 10-52%, în funcţie de

gradingul metastazelor hepatice. Autorii japonezi împart metastazele hepatice în trei stadii:

18

http://jco.ascopubs.org/content/18/16/2938.long 19

E. Târcoveanu, Cancerul de colon – o problemă de sănătate publică, în Jurnalul de Chirurgie, Iaşi, 2007, Vol.

3, Nr. 4, p. 313;

70

- A - sub 4 metastaze hepatice, cea mai mare metastază să nu depăşească 5 cm, statusul

limfonodular al tumorii colice primare N0N1 - cu supravieţuire la 5 ani de 53%;

- C - peste 4 metastaze hepatice, cea mai mare depăşind 5 cm, status limfonodular al

tumorii primare Ne, metastaze sincrone - supravieţuire la 5 ani de 10%;

- B - metastaze diferite de A şi C, cu interesare limfonodulară N2 a tumorii colice primare

- supravieţuire la 5 ani de 30%.

Metastazele nerezecabile, care au primit alte terapii, au o supravieţuire la 5 ani de 7%

în clasa B şi 14% în clasa A20

.

Pentru tumorile nerezecabile s-au imaginat, de-a lungul timpului, mai multe tehnici

paleative care prelungesc supravieţuirea şi, uneori, ameliorează calitatea vieţii: alcoolizarea

metastazelor, termonecroza prin radiofrecvenţă, microunde, vapori cu apă, crioterapia etc.

Pentru metastazele pulmonare se recomandă metastazectomia în condiţiile în care nu

există şi alte localizări, funcţia pulmonară este normală şi pacientul are o condiţie medicală

bună.

Abordul laparoscopic câştigă tot mai mult teren în tratamentul chirurgical al

cancerului de colon. În stadiile 0, I şi II acesta reprezintă tratamentul standard. În stadiul III

abordul laparoscopic este indicat în condiţiile în care se realizează o disecţie D3 a

limfonodulilor după principiile oncologice. În stadiul IV, în unele cazuri se preferă abordul

laparoscopic al cancerului de colon şi rezecţia clasică sau laparoscopică într-un singur timp a

metastazelor hepatice.

Supravegherea activă a bolnavilor operaţi pentru cancer de colon, a bolnavilor cu risc

crescut de a dezvolta această neoplazie (cancer polipozic, cancer familial, cancere colice

multiple sincrone sau metacrone operate, polipectomii pentru cancer în stadiul 0) este

esenţială. Cea mai importantă cale de a detecta în timp util apariţia recidivelor şi, mai ales, a

metastazelor, este supravegherea sistematică a bolnavilor cu cancer de colon în stadiile I-III,

care au beneficiat de rezecţie radicală curativă, cu limfadenectomie D3, supraveghere care

are, în plus, şansa să descopere şi alte leziuni colice (polipi sau cancere metacrone).

Cea mai completă schemă de supraveghere este cea recomandată de Societatea

Japoneză pentru Cancerul Colorectal, adaptată de noi, care recomandă:

- examen clinic şi determinarea ACE (Antigenului Carcino-Embrionar) la fiecare 3 luni în

primii 3 ani şi la fiecare 6 luni până la 5 ani;

- ecografie abdominală şi radiografie toracică la 6 luni până la 5 ani;

20

Ibidem, p. 314;

71

- computer tomografie toraco-abdominală şi colonoscopie anual până la 5 ani.

Chirurgului, ca membru al echipei multidisciplinare care tratează cancerul de colon, îi

revine un rol important în diagnostic, tratament şi follow-up.

72

10. Bibliografie

1. Bică Marius, Drd,. Managementul modern în tratamentul chirurgical al cancerului

de colon – teză de doctorat, Craiova, 2011;

2. Dan Mogoş, Ion Vasile, editori, Cancerul de colon, Ed. Aius, Craiova, 2000;

3. Pavel Chirilă, Nu hrăni cancerul!, Ed. Christiana, Bucurrreşti, 2012;

4. Ştefan Gheorghe, Drd., cancerul colorectal local avansat – consideraţii terapeutice,

teză de doctorat;

5. American Joint Committee on Cancer, Colon and Rectum Staging- 7-th edition;

6. Doctor Bărbulescu Marius, Factorii prognostici ai cancerului colo-rectal, în

Jurnalul de Chirurgie,Vol. 3, Nr. 2, Iasi, 2007,

7. Stanciu C, Trifan Anca, Cojocariu Camelia, Cancerul colorectal, în Stanciu C,

editor, Ghiduri şi protocoale de practică medicală în gastroenterologie, Vol. 1 - Cancere

digestive, Editura Junimea, Iaşi, 2007;

8. E. Târcoveanu, Cancerul de colon – o problemă de sănătate publică, în Jurnalul de

Chirurgie, Vol. 3, Nr. 4, Iaşi, 2007;

Linkuri de pe internet

1. http://www.gastromed.ro/Cancerul-de-colon.html;

2. http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/cancer-advances-in-focus/colorectal;

3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17571541;

4. http://coloncancer.about.com/b/2009/06/25/metastatic-colon-cancer-the-outlook-

brightens.htm;

5. http://www.medicalnewstoday.com/articles/240428.php;

6. Palliative Resection of Colorectal Cancer: Does It Prolong Survival?, publicat în

Annals of surgical oncology, Vol. 14, Nr. 9, 2007,

http://www.annalssurgicaloncology.org;

7. http://jco.ascopubs.org/content/18/16/2938.long.