ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Marcelo A. Cabral

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9) QUIMIOTERAPIA DO CNCER

O cncer uma doena caracterizada pela multiplicao e propagao descontroladas no corpo de formas anormais das prprias clulas corporais.

Existem trs abordagens principais para o tratamento do cncer: exciso cirrgica, irradiao e quimioterapia.

Atualmente tm sido pesquisadas outras abordagens para o tratamento do cncer, tais como: imunoterapia, uso de inibidores da angiognese, terapia com genes e modificadores da resposta biolgica.

Ao ser comparada quimioterapia das doenas bacterianas, a quimioterapia do cncer apresenta um complicado problema. Em termos bioqumicos, os microrganismos diferem das clulas humanas tanto do ponto de vista quantitativo quanto qualitativo, ao passo que as clulas cancerosas e as clulas normais, por serem to semelhantes em inmeros aspectos, dificultam a pesquisa de diferenas bioqumicas gerais explorveis entre elas.

Para compreendermos como atuam os agentes antineoplsicos atuais, importante considerarmos mais detidamente as caractersticas especiais da clula cancerosa.

As clulas cancerosas apresentam em graus variveis quatro caractersticas que as distinguem das clulas normais: - proliferao descontrolada; - desdiferenciao e perda da funo; - poder de invaso; e - metstases.

Inicialmente as clulas normais so estimuladas a sofrer diviso pelos fatores de crescimento. Com isso, a progresso atravs do ciclo celular determinada por um sistema de controle do ciclo celular constitudo por duas famlias de protenas as ciclinas e suas respectivas quinases ciclina-dependentes (cdks) codificadas pelos proto-oncogenes nucleares. A ao das ciclinas e das cdks modulada por vrias foras negativas, como por exemplo o gene p53 e o gene do retinoblastoma (Rb). H dois pontos de controle, um entre G1 e S (ponto 1) e o outro entre G2 e M ( ponto 2). Se houver leso do DNA, esses inibidores interrompem o ciclo no ponto de controle 1, permitindo o reparo. Se o reparo falhar, inicia-se o processo de apoptose. A apoptose refere-se ao mecanismo intrnseco de autodestruio da clula, que consiste numa seqncia geneticamente programada de eventos bioqumicos que levam morte celular. Ela atua como defesa de primeira linha contra mutaes removendo as clulas com DNA anormal que poderiam se tornar malignas.

Nas clulas cancerosas, ocorre perda do controle do

ciclo celular em conseqncia de:

- anormalidade na funo dos fatores de crescimento; - funo anormal da ciclina e cdks; - sntese anormal de DNA em decorrncia da atividade de oncogenes; e -diminuio anormal das foras reguladoras negativas, devida a ocorrncia de mutaes dos genes supressores tumorais (p53/retinoblastoma).

Outra caracterstica das clulas cancerosas a perda da

capacidade de diferenciao, ocasionando a perda da sua funo. Alm disso, elas apresentam poder de invadir outros tecidos sem sofrer a ao dos fatores apoptticos. As clulas normais, ao invadirem outros tecidos seno aquele que lhe prprio, sofrem apoptose. As clulas cancerosas no apenas perdem os fatores de restrio (apoptose) que atuam sobre as clulas normais, como tambm secretam as enzimas (metaloproteinas) que decompem a matriz extracelular, permitindo sua introduo nesse espao e a criao de novos vasos sanguneos (angiognese) necessrios nutrio do tumor.

As metstases so tumores secundrios formados por clulas que foram liberadas pelo tumor inicial ou primrio e atingiram outros locais atravs dos vasos sanguneos e linfticos ou em decorrncia de sua descamao em cavidades corporais.

Uma clula normal transforma-se em clula cancerosa em conseqncia de uma mutao no seu DNA, que pode ser herdada ou adquirida com o tempo. Existem duas categorias principais de alteraes genticas que levam ao desenvolvimento de cncer: - inativao dos genes supressores tumorais (que identificam alteraes na formao do DNA, quando interrompem o ciclo celular para que haja o devido reparo, ou caso contrrio, defragam a apoptose exemplo protena p53); e - ativao de proto-oncogenes (que controlam o crescimento e a diferenciao normal) em oncogenes. Os oncogenes so os que conferem malignidade a uma clula.

As neoplasias que contm clulas bem diferenciadas, agrupadas em uma nica massa so consideradas benignas. J as neoplasias malignas so menos diferenciadas e tm a habilidade de se destacar, entrar nos sistemas circulatrio ou linftico, bem como formar tumores malignos em outros locais

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Os tumores benignos so designados por terminao

oma (por exemplos, adenoma, osteoma etc). Os tumores malignos so designados por carcinoma (por exemplo, adenocarcinoma). Os malignos de origem mesenquimal so designados por sarcoma (por exemplo, osteossarcoma).

As neoplasias benignas so caracterizadas por taxa lenta e progressiva de crescimento que pode se manter ou regredir, modo expansivo de crescimento, presena de cpsula fibrosa bem definida e por no formar metstases. So compostas por clulas bem diferenciadas que se assemelham s clulas do tecido de origem. Os tumores bengmos parecem ter perdido a habilidade de suprimir o programa gentico para replicao celular, mas conservam o programa para diferenciao celular normal.

As neoplasias malignas tendem a crescer independentemente de sua localizao original. Devido sua rpida taxa de crescimento, os tumores malignos tendem a comprimir vasos sanguneos e impedir o fluxo sanguneo, causando isquemia e necrose tissular; privar os tecidos normais dos seus nutrientes essenciais; e liberar enzimas e toxinas que destroem os tecidos tumoral e normal. A natureza destrutiva dos tumores malignos relacionada a sua falta de diferenciao celular, caractersticas celulares, taxa de crescimento e habilidade de se espalhar e formar metstases. Seu crescimento invasivo por infiltrao.

O termo anaplasia usado para descrever a falta de diferenciao celular no tecido canceroso.

Em muitos tipos de cncer, a primeira evidncia de doena disseminada a presena de clulas tumorais nos linfonodos que drenam a rea tumoral. Como os canais linfticos tm acesso ao sistema venoso, as clulas cancerosas que sobrevivem podem, eventualmente, soltar-se e passar ao sistema venoso. Um dos primeiros sinais de alerta do cncer colorretal o sangramento nas fezes.

O sistema de classificao TNM classifica o cncer em

estgios usando trs componentes tumorais:

T indica a extenso do tumor primrio: Tx = o tumor no pode ser avaliado corretamente; T0 = sem evidncia do tumor primrio; Tis = carcinoma in situ (existente no local); T1-4 = aumento progressivo em tamanho ou envolvimento do tumor. N indica o envolvimento dos linfonodos: Nx linfonodos no podem ser avaliados corretamente; N0 = sem evidncias de metstases; N1 3 = linfonodos regionais. M indica metstases: Mx = no avaliado corretamente; M0 = sem metstases distantes; M1 presena de metstases distantes. Princpios gerais de ao dos agentes antineoplsicos citotxicos:

Os agentes antineoplsicos so, em sua maioria, antiproliferativos, danificam o DNA e, portanto, desencadeiam o processo da apoptose. Eles agem somente no processo de diviso celular. Esses frmacos no exercem nenhum efeito

inibitrio especfico sobre o poder invasivo, a perda da diferenciao ou sobre a tendncia a sofrer metstase. Isso se torna um grande problema para a quimioterapia pois as clulas de um tumor slido podem ser divididas em trs compartimentos:

O compartimento A, que consiste em clulas em diviso que, possivelmente, esto continuamente no ciclo celular;

O compartimento B, que consiste em clulas em repouso (na fase Go clulas quiescentes) clulas que, apesar de no estarem se dividindo, so potencialmente capazes de faz-lo; e

O compartimento C, constitudo por clulas que no so mais capazes de sofrer diviso, mas que contribuem no volume do tumor. Praticamente apenas as clulas que se encontram no compartimento A, que podem constituir apenas 5% de alguns tumores slidos, so suscetveis aos principais frmacos atualmente disponveis. As clulas do compartimento C no representam um problema a existncia de clulas no compartimento B que torna difcil a quimioterapia do cncer, visto que essas clulas no so muito sensveis aos agentes citotxicos, mas tm tendncia a retornar ao compartimento A depois de um curso de quimioterapia.

Alm disso, como o efeito principal dos agentes antineoplsicos citotxicos exercido sobre a diviso celular, eles iro afetar todos os tecidos normais que se dividem rapidamente, podendo produzir, em maior ou menor grau, os seguintes efeitos txicos gerais: - toxicidade da medula ssea, com reduo da produo de leuccitos e, portanto, menor resistncia infeces; - cicatrizao deficiente de feridas; - queda dos cabelos (alopecia); - leso do epitlio gastrintestinal; - depresso do crescimento em crianas; - esterilidade; - teratogenicidade. - podem causar cncer; - deposio de uratos nos tbulos renais causando leso renal; - nuseas e vmitos. Exemplos de estratgias para contornar os principais efeitos indesejveis dos quimioterpicos: ANTINEOPLSICOS PLAQUETAS LEUCCITOS HEMCEAS TRANSFUSO FATOR DE ERITROPOETINA CRESCIMENTO ANTINEOPLSICOS MUCOSITE CANDIDASE NUSEAS DIARRIA BICARBONATO ANTIFNGICOS ANTIEMTICOS ATROPINA SDIO LOPERAMIDA SUCRALFATO

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As principais classes de frmacos utilizados na quimioterapia oncolgica so:

- Agentes alquilantes ciclofosfamida, lomustina e cisplatina esses frmacos se ligam ao DNA causando a ruptura da cadeia, ou a sua replicao defeituosa, o que deflagra a apoptose, Atuam durante todas as fases do ciclo celular. - Agentes antimetablicos metrotexato, fluorouracil, citarabina, mercaptopurina, fludarabina e pentostatina esses frmacos bloqueiam a sntese de DNA ao bloquear as enzimas necessrias a esse processo, ou ao fraudarem seus substratos. Agem na fase S do ciclo celular. - Antibiticos citotxicos doxorrubicina, bleomicina, dactnomicina e mitomicina inibem a sntese de DNA ao intervirem nas enzimas envolvidas no processo (DNA-girase, RNA polimerase) ou atravs da formao de um agente alquilante; - Derivados de vegetais - vincristina, etoposida, paclitaxel e irinotecano esses frmacos agem sobre a enzima topoisomerase, ou se ligam a tubulina ou aos microtbulos, inibindo a mitose ou a formao do DNA. Interferem na formao do fuso mittico durante a fase M do ciclo celular.

Com freqncia, embora o tumor primrio possa responder de modo satisfatrio quimioterapia, as clulas metastticas mais diferenciadas respondem de modo precrio. A disseminao metasttica frequentemente representa um sinal de prognstico sombrio.

De uma forma geral, os tumores so mais sensveis quimioterapia quando apresentam crescimento rpido. Alm disso, oc cnceres que expressam uma p53 selvagem so muito responsivos quimioterapia (cncer de testculos, leucemias e os linfomas). Por outro lado, os cneceres que apresentam uma mutao em p53 (cncer de pncreas, de pulmo ou de clon) exibem uma resposta mnima ou mesmo so resistentes aos frmacos que produzem leso ao DNA. Frmacos usados na quimioterapia do cncer: 1) Agentes alquilantes: esses frmacos possuem grupo alquil que pode formar ligaes covalentes com substituintes celulares; o intermedirio reativo um on carbnico, que altamente reativo e reagem instantaneamente com um doador de eltrons, como os grupos amina, -OH e SH que so encontrados no DNA. A maioria apresenta dois grupos alquilantes e pode formar ligaes cruzadas entre dois stios nucleoflicos, como o N7 da guanina no DNA. A ligao cruzada pode causar replicao defeituosa, devido ao pareamento de alquilguanina com timina, resultando em substituio de GC por AT, ou exciso da guanina e ruptura da cadeia.

Seu principal efeito observado durante a sntese de DNA; a leso resultante do DNA desencadeia o processo da apoptose. Os efeitos adversos incluem mielosupresso, esterilidade e risco de leucemia no linfoctica. Portanto, esses agentes alteram o DNA em formao provocando o processo apopttico da clula.

Os principais agentes alquilantes so:

- Mostardas nitrogenadas: por exemplo, a ciclofosfamida, a qual ativada produzindo aldofosfamida, que ento convertida em mostarda de fosforamida. A mielosupresso causada pela ciclofosfamida afeta particularmente os linfcitos. Devem ser usados doadores de sulfidrila, como N-acetilcistena ou mesna (sulfonato de sdio-2-mercapto-etano) para reduzir as nuseas e os vmitos. - Nitrosurias: por exemplo, a lomustina pode atuar sobre as clulas que no esto se dividindo; pode atravessar a barreira hematoenceflica; e causar mielotoxidade cumulativa tardia. J a cisplastina provoca ligao intra-filamento no DNA resultando na ruptura das pontes de hidrognio entre as bases guanina e citosina o que impede a duplicao do DNA que essencial diviso celular; possui baixa mielotoxidade, mas provoca nuseas e vmitos intensos (o que pode ser contornado com ondasetrona antagonista dos receptores 5-HT3) e pode ser nefrotxica. Revolucionou o tratamento de tumores nas clulas germinativas (ovrios e testculos). 2) Agentes Antimetablicos: Esses frmacos bloqueiam ou subvertem a sntese de DNA. - antagonistas do folato os folatos so essenciais para a sntese de nucleotdeos de purina e do timidilato, os quais por sua vez so indispensveis para a sntese de DNA e a diviso celular. O metotrexato inibe o diidrofolato redutase, impedindo a produo de tetraidrofolato; a principal conseqncia consiste na interferncia na sntese de timidilato. O metotrexato captado nas clulas pelo transportador de folato e, a exemplo deste ltimo, convertido na forma de poliglumato. As clulas normais afetadas por altas doses podem ser resgatadas com cido folnico. Efeitos adversos: mielosupresso, possvel nefrotoxidade. - anlogos da pirimidina o fluorouracil convertido num nucleotdio fraudulento e inibe a sntese de timidilato e, por conseguinte, na sntese de DNA. A citarabina na sua forma trifosfato inibe a DNA polimerase; trata-se de um potente mielossupressor. - anlogos da purina a mercaptopurina convertida num nucleotdio fraudulento. A fludarabina na sua forma trifosfato inibe a DNA polimerase (que a responsvel pela polimerizao das novas fitas de DNA); possui efeito mielossupressor. A pentostatina inibe a adenosina desaminase uma via essencial no metabolismo das purinas. 3) Antibiticos citotxicos:

A doxorrubicina inibe a sntese de DNA e de RNA; o efeito sobre o DNA decorre principalmente da interferncia na ao da topoisomerase II (ou DNA girase, que responsvel pelo espirilamento do DNA). Efeitos adversos: nusea e vmito, mielossupresso, queda de cabelo; cardiotxica em altas doses. A bleomicina causa fragmentao de cadeias de DNA. Pode atuar sobre as clulas que no esto se dividindo. Efeitos adversos: febre, alergias, reaes mucocutneas, fibrose pulmonar. Praticamente no produz mielossupresso. A dactnomicina intercala-se no DNA, interferindo na RNA

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polimerase e inibindo a transcrio. Interfere tambm na topoisomera II. A mitomicina ativada, produzindo um metablito alquilante. 4) Agentes antineoplsicos derivados de vegetais: a vincristina inibe a mitose na metfase ligando-se tubulina. Relativamente atxica, mas pode causar efeitos neuromusculares indesejveis. A ectoposida inibe a sntese de DNA por agir sobre a topoisomerase II; alm disso, inibe a funo mitocondrial. Os efeitos adversos comuns incluem vmitos, mielossupresso e alopcia.

O paclitaxel estabiliza os microtbulos, inibindo a mitose; relativamente txico; ocorrem reaes de hipsersensibilidade.

O irinotecano liga-se a topoisomerase I e a inibe; ocorrem relativamente poucos efeitos txicos. 5) hormnios e istopos radioativos: os hormnios ou seus antagonistas so utilizados em tumores sensveis a hormnios: - glicocorticides para leucemias e linfomas;

- tamoxifeno para tumores de mama; - anlogos do GnRH para tumores de prstata e de mama; - antiandrognios para cncer de prstata; - inibidores da sntese de hormnios sexuais para o cncer de mama ps-menopusico; 6) agentes antineoplsicos diversos: A procarbazina inibe a sntese de DNA e RNA e interfere na mitose; A crisantaspase mostra-se ativa contra clulas da leucemia linfoblstica aguda que no podem sintetizar asparagina. A hidroxiuria inibe a ribonucleotidio redutase. A ansacrina atua sobre a topoisomerase II. A mitoxantrona provoca ruptura na cadeia do DN O mitotano interrompe a sntese de esterides cortio-supra-renais.

Resumo dos mecanismos e locias de ao dos principais antineoplsicos:

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