Carcinoma della Prostata - Istituto Toscano · PDF fileCarcinoma della prostata 182 5.1. Introduzione Le raccomandazioni cliniche ITT 2012 sul carcinoma prostatico vogliono essere

5. Carcinoma della ProstataCoordinatoriSergio Bracarda (Arezzo)Marco Carini (Firenze)Carlo Greco (Pisa)

Comitato di redazioneMichele Sisani, Alketa Hamzaj, Sergio Bracarda, Marco Carini, Carlo Greco, Marco Zappa, Alberto Lapini, Mauro Iannopollo, Luca Boni, Francesco D’Argenio, Gina Turrisi, Luca Galli, Camilla Casi, Elio Vinci, Domenico Amoroso, Andrea Chindemi, Francesca Marrocolo, Paolo Bastiani, Marcello Mignogna, Lisa De Rosa, Michele De Angelis, Manrico Bosio, Francesco Lunghi, Claudia Cianci, Enrico Meliani, Gianni Vittori, Gianna Tartarelli, Chiara Valsuani.

Carcinoma della prostata

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Nome e cognome Ente di appartenenza

Claudio MARINOZZI ASF, Firenze

Francesca MARROCOLO USL8, Arezzo

Enrico MELIANI ASF, Firenze

Ilario MENCHI ASF, Firenze

Francesco MENGONI USL9, Grosseto

Marcello MIGNOGNA USL2, Lucca

Silvano MORINI USL3, Pistoia

Bruno NERI AOU, Firenze

Gabriella NESI AOU, Firenze

Giulio NICITA AOU, Firenze

Nicola PINZI USL2, Lucca

Luigi PIRTOLI AOU, Siena

Pietro PONTICELLI USL8, Arezzo

Angela RIBECCO ASF, Firenze

Cesare SELLI AOU, Pisa

Michele SISANI USL8, Arezzo

Gianna TARTARELLI USL12, Versilia

Gina TURRISI USL11, Empoli

Chiara VALSUANI USL12, Versilia

Elio VINCI USL4, Prato

Gianni VITTORI AOU, Firenze

Marco ZAPPA ISPO, Firenze

Partecipanti che hanno collaborato alla stesura

Nome e cognome Ente di appartenenza

Paolo ALPI ASF, FirenzeDomenico AMOROSO USL12, Versilia

Sergio BALDASSARI USL5, PisaRaffaella BARCA ASF, FirenzeRaffaella BARCA ASF, Firenze

Paolo BASTIANI ASF, FirenzeLuca BONI AOU, Firenze

Manrico BOSIO USL6, LivornoSergio BRACARDA USL8, Arezzo

Tommaso CARFAGNO AOU, SienaMarco CARINI AOU, Firenze

Camilla CASI USL7, SienaAndrea CHINDEMI AOU, Firenze

Aldo CHIONI USL9, GrossetoClaudia CIANCI A.O.U. Pisa Sergio CRISPINO USL7, Siena

Francesco D’ARGENIO USL6, LivornoMichele DE ANGELIS USL8, Arezzo

Gianfranco DE BENEDETTO USL8, ArezzoLisa DE ROSA AOU, Pisa

Sabrina DEL BUONO USL8, ArezzoAndrea DI BENEDETTO USL12, Versilia

Greta DI LEONARDO ASF, FirenzeLaura DONI A.O.U FirenzeMario FILIDEI ASF, Firenze

Simone FONDELLI ASF, FirenzeFrancesco FRANCESCA AOU, Pisa

Luca GALLI AOU, Pisa

Pietro GENNARI USL8, Arezzo

Carlo GRECO AOU, Pisa

Alketa HAMZAJ USL8, Arezzo

Mauro IANNOPOLLO USL3, Pistoia

Alberto LAPINI, AOU, Firenze

Francesco LUNGHI USL11, Empoli


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5.1. IntroduzioneLe raccomandazioni cliniche ITT 2012 sul carcinoma prostatico vogliono essere un

supporto reale al quotidiano “Decision Making” su una patologia di ampie dimensioni e nella quale solo recentemente è iniziata una reale cooperazione multidisciplinare.

Le recenti e rilevanti innovazioni tecnologiche e terapeutiche, nei campi della chirurgia, radioterapia e trattamento medico stanno inoltre modificando profondamente indicazioni e risultati clinici, portando ad una complessità decisionale fino a poco tempo fa semplicemente inimmaginabile in questa patologia.

Il formato grafico prescelto, costituito da algoritmi decisionali sulla falsariga delle Linee Guida NCCN (ci si è riferiti alla release 3 del 2012) associati a brevi note esplicative, vuole facilitarne la consultazione, proprio nell’ottica di un loro uso nella pratica clinica quotidiana, evitando di aggiungere un’altra linea guida a quelle (troppe) già esistenti.

Ovviamente il contenuto di queste raccomandazioni è riferito alla realtà Europea e Toscana in particolare, e in questo può discostarsi da quanto riportato su NCCN tagliate sulle realtà nord-americana. Obiettivo delle raccomandazioni ITT è infatti anche quello di cercare di riconoscere e valorizzare le peculiarità dell’assistenza sanitaria oncologica nella Regione Toscana e di “omogeneizzarla” al meglio: vera “mission” dell’Istituto Toscano Tumori.

Ai fini della compilazione sono state consultate le Linee guida esistenti di AIOM, EAU ed ESMO, oltre ovviamente alle NCCN. Le eventuali opzioni terapeutiche equivalenti sono riportate nel testo così come eventuali situazioni controverse. La classificazione della forza delle raccomandazioni cliniche, come in tutte le altre raccomandazioni, è ripresa dalle Linee guida AIOM mentre il paragrafo sullo Screening, procedura estremamente controversa in questa patologia, riporta lo stato dell’arte del dibattito al momento della stesura del testo. Le citazioni bibliografiche incluse sono quelle essenziali, rinviando ad NCCN per tutto il resto.

Ci auguriamo che quanto proposto e condiviso dal gruppo di lavoro sia di aiuto alla gestione ottimale di questa patologia.


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5.2. PSA e screeningSebbene Il test del PSA (antigene prostatico specifico) sia un esame semplice e poco

costoso, ha forti limiti. Infatti, il 20% degli uomini con cancro della prostata ha un PSA normale; per contro, incrementi del PSA possono verificarsi in assenza di cancro della prostata a causa di processi infiammatori, ipertrofia prostatica o dopo una esplorazione rettale, rapporti sessuali o assunzione di alcuni farmaci. I livelli di PSA hanno anche un’ampia variabilità biologica e un andamento ciclico stagionale. A parità di valore soglia, la proporzione di positivi aumenta con l’età.

Non ci sono valori di PSA al di sotto dei quali si possa escludere con certezza un carcinoma prostatico (CP) e non esiste un valore soglia di PSA che abbia simultaneamente alta sensibilità (>50%%) ed alta specificità (>80%) per lo screening (Thompson IM), anche se il valore di 4 ng/ml è stato frequentemente utilizzato negli screening come cut-off per l’esecuzione di una biopsia. In tempi recenti si è osservata una tendenza ad abbassare tale cut off a valori di 3 o 2,5 ng/ml. Nel trial ERSPC (Schröder FH 2009) si è osservato, nel range di PSA tra 4-10 ng/ml, un valore predittivo positivo del 26% (cioè si individua con biopsia un CP ogni quattro soggetti positivi al test, un buon valore rispetto ad altri test di screening, come ad esempio quello mammografico ove il valore predittivo positivo è inferiore al 20%.

Per migliorare la capacità del PSA di individuare neoplasie localizzate sono stati sviluppati vari metodi di dosaggio, nessuno di questi (test o algoritmi che fossero) si è tuttavia dimostrato migliore del solo PSA totale e in grado di risolvere il principale problema dello screening per il tumore della prostata: l’eccesso diagnostico.Anticipazione diagnostica e sovra diagnosi.

Il carcinoma della prostata è, quasi sempre, un tumore a lento sviluppo, ne deriva una elevata possibilità di diagnosticarlo con largo anticipo (nello screening con PSA si stima questo anticipo in oltre 10 anni, range 11.6-14.1 anni), ma anche un’elevata possibilità di non diagnosticarlo mai: studi autoptici di popolazione hanno infatti documentato una rilevante prevalenza di casi latenti, del tutto asintomatici (si stima che, oltre i 50 anni, di età siano più del 30%, cioè molto più numerosi di quelli a presentazione clinica).

Con lo screening una parte di questi casi latenti verrebbero identificati, ma questo non sarebbe un vantaggio dato che sarebbero tumori “sovradiagnosticati” in persone che, senza lo screening, non avrebbero mai saputo di avere un tumore e che sarebbero morte per altre cause (cioè con un CP e non a causa del CP). Le sovra diagnosi, quindi, non sono diagnosi errate, ma forme che non sarebbero apparse nel corso della vita. La loro diagnosi non è quindi utile, perché il loro trattamento non modificherà utilmente la storia della malattia, Questi soggetti, infatti, che non moriranno per CP, senza quella diagnosi, non si sarebbero neanche “ammalati”.

Nello screening con PSA la stima della sovradiagnosi varia (a seconda della definizione utilizzata) dal 25% all’80% (Draisma G) ed è molto più frequente nelle persone anziane, sia per la maggiore presenza di tumori latenti che per la crescente importanza della mortalità per altre cause.

Una quota di sovradiagnosi è inevitabile in ogni screening, ma in quello con PSA è particolarmente elevata e si lega, inevitabilmente, ad un sovratrattamento di parte della

patologia diagnosticata e ad un forte impatto sulla qualità di vita. A questo vanno aggiunti i costi personali ed economici dei ripetuti controlli nei pazienti neoplastici e l’inutile consapevolezza di essere ammalato di cancro.

Può un programma di screening basato sul PSA ridurre la mortalità per tumore della prostata?

Vediamo i risultati di efficacia ad interim dei due Trials più importanti, uno Europeo (ERSPC, Schroder FH) e l’altro Nord-Americano (PLCO, Andriole GL), entrambi pubblicati nel marzo 2009.

• Il trial europeo ERSPC è cominciato agli inizi degli anni ’90 in sette paesi europei. Vi hanno partecipato circa 162.000 uomini tra i 55 e i 69 anni. In media i soggetti sono stati invitati allo screening con PSA (in genere con soglia di positività di 3 ng/ml) ogni 4 anni. Dopo un follow-up medio di 9 anni, è stata osservata una riduzione di mortalità statisticamente significativa negli invitati rispetto ai non invitati del 20% (p=0.04). Tale riduzione sale al 27% confrontando gli esaminati con i non esaminati. La sovradiagnosi stimata è stata dell’ordine del 50%.

• Il trial americano PLCO è cominciato nel 1993, coinvolgendo 10 centri degli Stati Uniti. Vi hanno partecipato circa 77.000 uomini tra i 55 e i 74 anni. Il gruppo di intervento era invitato per 6 anni allo screening annuale con PSA (soglia 4 ng/ml), associato ad una esplorazione rettale per 4 anni. Dopo un follow-up medio di 11 anni non si è osservata alcuna differenza di mortalità statisticamente significativa. PLCO ha però dimostrato di avere un disegno inadatto al contesto in cui si è svolto lo studio, in particolare perché paragonava due gruppi poco diversi per uso del PSA (forte contaminazione del gruppo di controllo) e per scarsa appropriatezza degli esami di approfondimento nel gruppo in studio

• Nel corso del 2012 sono stati pubblicati gli aggiornamenti dei due Trials. Si confermano le differenze di risultati fra i due studi. La riduzione di mortalità passa

al 21% in ERSPC (29% considerando l’analisi per protocol) mentre continua a non evidenziarsi alcun effetto in PLCO. L’interpretazione complessiva appare però più chiara e in qualche modo condivisa: gli stessi autori americani nelle loro conclusioni non affermano l’inefficacia della diagnosi precoce mediante PSA ma piuttosto l’inefficacia nei confronti del dosaggio spontaneo del PSA, molto diffuso negli USA.

Il fatto che complessivamente si confermi che una diagnosi precoce mediante PSA possa portare ad una riduzione di mortalità per CP non significa che tale procedura sia proponibile come programma di screening. L’eccesso di trattamento rimane Infatti molto alto (ogni vita salvata necessita di 33 persone diagnosticate e trattate in eccesso).

Una recente analisi basata su modelli di simulazione dei dati del trial ERSPC sugli anni di vita guadagnati aggiustati per qualità di vita (QALYs) è stata pubblicata da Heijnsdijk su NEJM: tale modello di simulazione ha stimato un rapporto di almeno 5 casi sovra diagnosticati per ogni vita salvata.

Da notare infine che sia lo studio ERSPC che il trial svedese di Bill-Axelson (che ha comparato l’effetto della prostatectomia radicale al non trattamento) non hanno evidenziato benefici per i soggetti con più di 65-70 anni alla diagnosi.


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Pertanto, allo stato attuale delle conoscenze, le indicazioni all’effettuazione di una diagnosi precoce e/o uno screening per il tumore della prostata sono le seguenti.1. Screening di popolazione: nonostante le evidenze di efficacia, l’organizzazione

di programmi di screening di popolazione è sconsigliata per l’attuale rapporto tra benefici e possibili (rilevanti) effetti negativi. Sia sul piano della sovradiagnosi che del sovratrattamento. Nessuna Società scientifica Italiana raccomanda tale screening.

2. Test del PSA in singoli individui: nonostante la recente evidenza di efficacia, l’uso individuale del PSA ai fini di prevenzione non è raccomandato, sempre per l’attuale rapporto tra benefici ed effetti negativi. Il soggetto che voglia comunque sottoporsi a dosaggio del PSA a fini preventivi (cioè in assenza di sintomi potenzialmente indicatori di Ca prostatico) dovrà essere perciò adeguatamente informato sia dei possibili benefici, che dei danni che potrebbero conseguire a tale dosaggio. Il test del PSA a scopo preventivo non è, in ogni caso, raccomandato al di sopra dei 70 anni per la mancanza di evidenze di efficacia in tale fascia di età.

Nota: tutto quanto sopra riguarda soggetti asintomatici. Per contro, in pazienti sintomatici, il test del PSA resta un valido strumento diagnostico e prognostico.

5.2.1. Bibliografia• Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, et al. Operating characteristics of prostate-specific

antigen in men with an initial PSA level of 3.0 ng/ml or lower. JAMA 2005; 294: 66-70.• Draisma G, Boer R, Otto SJ, et al. Lead times and overdetection due to prostate-specific

antigen screening: estimates from the European Randomized study of screening for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 868-78.)

• Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. (ERSPC) Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360:1320-1328.

• Andriole GL, Grubb RL III, Buys SS, et al. (PLCO) Mortality results from a randomized prostate cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360:1310-1319)

• Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al.(ERSPC Investigators).. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11):981-90;

• Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al. (PLCO Project TeamJ Natl Cancer Inst). Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. 2012 Jan JNCI 18;104(2):125-32. Epub 2012 Jan 6..

• Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. (SPCG-4 Investigators). Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2011 May 5;364(18):1708-17

• Heijnsdijk EA, Wever EM, Auvinen A, et al. Quality-of-life effects of prostate-specific antigen screening. N Engl J Med. 2012 Aug 16;367(7):595-605

5.3. Inquadramento diagnostico-prognosticoI principali strumenti per porre sospetto di neoplasia della prostata includono l’esplorazione

rettale, il PSA e, anche se in misura minore, l’ecografia transrettale. Attualmente l’unico modo per raggiungere la diagnosi di certezza è la biopsia prostatica, che permette la verifica istopatologica del tumore nei frustoli prelevati.

5.3.1. Biopsia prostatica

Indicazioni L’elevazione di PSA, verificata da ripetuti dosaggi in condizioni cliniche standard (dopo

cioè esclusione di infiammazioni prostatiche e traumatismi), e/o un’esplorazione rettale sospetta sono le principali indicazioni alla biopsia. L’età, eventuali comorbidità del paziente e le possibile conseguenze delle terapie in atto sono variabili da considerare quando si prescrive questa procedura.

L’ecografia transrettale è considerata la metodica standard per guidare la biopsia prostatica, sia che il prelievo dei frustoli avvenga con tecnica transperineale che transrettale. In rari casi, come l’amputazione rettale, può essere necessaria una guida transperineale.

AnestesiaLa biopsia prostatica è procedura ambulatoriale usualmente eseguita in anestesia

locale. Pazienti con elevate comorbidità possono richiedere la procedura in sala operatoria sotto sedazione o anestesia. L’anestesia locale può essere fatta applicando gel anestetico intrarettale, infiltrando il farmaco nel connettivo periprostatico (blocco neuro-prostatico), o con entrambe queste opzioni.

Biopsia trans rettale o trans perineale?Negli studi randomizzati di confronto, la biopsia transrettale e quella transperineale hanno

risultati equivalenti riguardo la detection rate del tumore (48,7% vs 42,1%, p=0,3; e 53% vs 47%, p=0,4, rispettivamente) e l’incidenza di complicanze post-procedurali (ritenzione urinaria acuta 1-4%, ematuria significativa circa 9-12%). La tecnica trans rettale sembra superiore per tempo di esecuzione e minor dolore, mentre quella trans perineale presenta un minor rischio di infezioni.

Profilassi antibioticaè doverosa in quanto si è dimostrata capace di ridurre significativamente l’incidenza di

prostatiti, sepsi e altre problematiche infettive. I fluorochinoloni sono i farmaci di prima scelta, anche se recentemente l’insorgenza di alcune resistenze a questa classe di antibiotici ha causato severe infezioni post-biopsia.

Numero e sede dei frustoliLa biopsia sestante non è più considerata adeguata. In prostate di volume normale (fino

a 40 cc) la prima biopsia deve prelevare almeno 10 frustoli (LdE IIA), privilegiando la zona


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posteriore e periferica della ghiandola. Aumentare il numero dei prelievi della prima biopsia incrementa il detection rate, ma anche l’incidenza di complicanze.

Indicazioni alla re-biopsia.Dopo una precedente biopsia negativa: 1) persistente incremento del PSA. 2)

Esplorazione rettale sospetta. 3) ASAP (atypical small acinar proliferation). 4) estesa PIN (prostatic intraepithelial neoplasia). Il numero dei frustoli prelevati deve essere superiore alla prima biopsia, è consigliabile biopsare anche la zona transizionale. In alternativa la re-biopsia può essere fatta mediante tecnica di saturazione (20-24 prelievi). Circa un 20% di re-biopsie risultano positive.

Dopo una precedente biopsia positivaLa rebiopsia è prevista nel caso in cui l’opzione terapeutica scelta per il paziente sia la

sorveglianza attiva. In tal caso, l’incremento dl numero dei frustoli è non necessario (10-12 cores sono adeguati).

Biopsia delle vescicole seminaliLe indicazioni a prelevare campioni dalle vescicole seminali sono poco definite. Se il PSA

è maggiore di 20 ng/mL il rischio del loro coinvolgimento è circa del 20%.

Biopsia prostatica con mezzo di contrastoSembra poter incrementare la detection rate, ma non se viene eseguito un mappaggio

esteso (saturation).

ComplicanzeLa biopsia prostatica è considerata una tecnica sicura, con incidenza di complicanze

severe < 1%, fra queste le più temibili sono le infezioni da germi resistenti agli antibiotici. Tra le più frequenti complicanze: Ematospermia (37%), Ematuria (>1 giorno: 14.5%), Prostatite (1%), Febbre (> 38°C: 0.8%), Sanguinamento rettale (>2 giorni: 0.7%), Ritenzione urinaria (0.2%).

Frustoli interessati e significato prognosticoIl patologo deve riportare per ogni frustolo positivo la % di frustolo coinvolto dal tumore, e

il Gleason score 2005. Solo il tumore di Gleason grade 3, 4 o 5 deve essere riportato, mentre il Gleason 2 o inferiore non dovrebbe essere riportato nel referto della biopsia, né considerato tumore. La presenza di PIN o ASAP deve essere riportata. Il Gleason score del tumore, il numero dei frustoli positivi su quelli effettuati (densità bioptica), e la percentuale dei frustoli coinvolti rappresentano i principali fattori prognostici della biopsia e condizionano la scelta della tecnica chirurgica di prostatectomia radicale da adottare.

Indicatore ITT 1: percentuale di referti bioptici con indicazione del numero di frustoli positivi su quelli effettuati (densità bioptica).

Indicatore ITT 2: percentuale di referti bioptici con indicazione della % di frustolo coinvolto dal tumore.

5.3.1.1. Bibliografia• Song SH, Kim JK, Song K, Ahn H, Kim CS. Effectiveness of local anaesthesia techniques

in patients undergoing transrectal ultrasound-guided prostate biopsy: a prospective randomized study. Int J Urol. 2006 Jun;13(6):707-10.

• Giannarini G, Mogorovich A. Periprostatic nerve block (PNB) alone vs PNB combined with an anaesthetic-myorelaxant agent cream for prostate biopsy: a prospective, randomized double-arm study. BJU Int. 2009 Nov;104(9):1304-6. PubMed PMID: 19824967.

• Takenaka A, Hara R, Ishimura T, Fujii T, Jo Y, Nagai A, Fujisawa M. A prospective randomized comparison of diagnostic efficacy between transperineal and transrectal 12-core prostate biopsy. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2008;11(2):134-8. Epub 2007 May 29.

• Aron M, Rajeev TP, Gupta NP. Antibiotic prophylaxis for transrectal needle biopsy of the prostate: a randomized controlled study. BJU Int. 2000 Apr;85(6):682-5.

• Donovan J, Hamdy F, Neal D, et al; ProtecT Study Group. Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technol Assess 2003:7(14):1-88.

• Merrimen JL, Jones G, Walker D, Leung CS, Kapusta LR, Srigley JR. Multifocal high grade prostatic intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic adenocarcinoma. J Urol. 2009 Aug;182(2):485-90; discussion 490.

• Linzer DG, Stock RG, Stone NN, Ratnow R, Ianuzzi C, Unger P. Seminal vesicle biopsy: accuracy and implications for staging of prostate cancer. Urology. 1996 Nov;48(5):757-61.

• Mitterberger M, Horninger W, Aigner F, Pinggera GM, Rehder P, Steiner E, Wiunig C, Reissigl A, Frauscher F. Contrast-enhanced colour Doppler-targeted vs a 10-core systematic repeat biopsy strategy in patients with previous high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. BJU Int. 2010 Jun;105(12):1660-2.

• Cuevas O, Oteo J, Lázaro E, Aracil B, de Abajo F, et al. Significant ecological impact on the progression of fluoroquinolone resistance in Escherichia coli with increased community use of moxifloxacin, levofloxacin and amoxicillin/clavulanic acid. J Antimicrob Chemother. 2011 Mar;66(3):664-9.

• Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, et al; ISUP grading committee. The 2005 International Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005 Sep;29(9):1228-42


186• Algoritmo 77. Diagnosi carcinoma della prostata

DRE SospettaDREPSA

Ecografia TR

DRE NEGPSA 4-10 PSA L/T

PSA L/TSospetto

PSA L/TNon sospetto Follow-Up

Biopsieecoguidate

DRE NEGPSA 4-10

DRE NEG PSA >10oppure

DRE sospetta

Ecografia TR sospetta

PSA sospetto

LG AIOM 11-2009

5.3.2. Esami di stadiazione

T-stagingimportante per discriminare tra neoplasie intracapsulari (T1-2) e extracapsulari (T3-T4)

• Esplorazione rettale [2, 3]• Ecografia Prostatica Trans-rettale [4, 5] RMN con bobina endorettale [1] in casi dubbi• RM con bobina endorettale o Pelvic Phased Array [1] in casi dubbi

N-stagingPer pazienti con fattori di rischio per N(+): - PSA >20ng/mL - cT2b-T3 - Gleason > 8

• TAC [6] (in alternativa RM addome) [6, 7];• PET/TC 11C-colina [8-9], in casi dubbi

M-staging• Scintigrafia ossea [10]• TAC (RM)• PET-TC 11C-colina [8-9], (esame di secondo livello), in casi dubbi

Valutare insieme a: - esame clinico - dosaggio PSA [2, 3] - Gleason Score su Biopsia [3] - livelli di fosfatasi alcalina [11-14].

• RM con bobina endorettale o Pelvica Phased Array [1] in casi dubbi


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5.3.3. Gruppi prognostici

Group I T1a-c N0 M0 PSA <10 Gleason ≤ 6T2a N0 M0 PSA <10 Gleason ≤ 6

Group IIA T1a-c N0 M0 PSA ≥10<20 Gleason 7T1a-c N0 M0 PSA <20 Gleason ≤ 6T2a, b N0 M0 Any PSA Gleason ≤ 7

Group IIb T2c N0 M0 PSA ≥20 Any GleasonT1,2 N0 M0 Any PSA Any GleasonT1,2 N0 M0 Any PSA Gleason ≤ 8

Group III T3a, b N0 M0 Any PSA Any GleasonGroup IV T4 N0 M0 Any PSA Any Gleason

Any T N1 M0 Any PSA Any GleasonAny T Any N M1 Any PSA Any Gleason

Qualora il PSA o lo score di Gleason non fossero disponibili, il raggruppamento dovrebbe essere determinato dalla categoria cT, e a seconda di quale dei due, dl PSA o Gleason.

Classificazione TNM per il Carcinoma Prostatico

Tumore Primitivo (T)Stadio Clinico (cT)

TX Tumore primitivo che non può essere evidenziatoT0 Tumore primitivo non evidenziabileT1 Tumore clinicamente non palpabile o evidente dalle immagini ∙ T1a Tumore “incidentale” presente nel 5% o

meno di tessuti ∙ T1b Tumore “incidentale” presente nel 5% o più

di tessuti ∙ T1c Tumore identificato da un’agobiopsia (es.:

per incremento PSA) ∙ T2 Tumore confinato alla prostata(a)

∙ T2a Tumore esteso fino a metà di un lobo ∙ T2b Tumore esteso oltre la metà di un lobo ∙ T2c Tumore esteso ad entrambi i lobi ∙ T3 Tumore che supera la capsula della prostata (b)

∙ T3a Estensione extracapsulare (uni- o bi-laterale) ∙ T3b Estensione del tumore alla(e) vescicola(e)

seminale(i)

T4 Tumore che coinvolge strutture adiacenti oltre alle vescicole seminali ∙ Stadio Patologico (pT)(c)

T2 Tumore confinato alla prostata ∙ T2a Tumore che coinvolge fino a metà di un

singolo lobo ∙ T2b Tumore che coinvolge più della metà di un

singolo lobo ∙ T2c Tumore bilaterale

T3 Tumore ad estensione extraprostatica ∙ T3a Estensione extraprostatica o invasione

microscopica del collo vescicale(d)

∙ T3b Estensione alla(e) vescicola(e) seminale(i)

T4 Tumore che invade vescica o retto

Linfonodi Regionali (N)Stadio Clinico (cN)

NX Linfonodi regionali non valutabiliN0 Linfonodi regionali liberi da metastasi ∙ N1 Metastasi nel(i) linfonodo(i) regionale(i)

Stadio Patologico (pN)NX Linfonodi regionali non prelevatiN0 Linfonodi regionali negativi per metastasi ∙ N1 Metastasi nel(i) linfonodo(i) regionale(i)

∙ Metastasi a distanza (M)(e)

MX Metastasi a distanza non accertabiliM0 Metastasi a distanza assentiM1 Metastasi a distanza presentiM1a Metastasi a distanza nei linfonodi non regionaliM1b Metastasi a distanza ossee (anche sede singola)M1c Metastasi a distanza in altre sedi

(AJCC Cancer Staging Manual 7th edition (2010)

(a) Tumore identificato da agobiopsia ma non palpabile né visibile all’imaging è classificato come T1c; (b) L’invasione nell’apice prostatico o nella (ma non al di là) capsula prostatica è classificato come T2; (c) Nessuna classificazione pT1; (d) Margini chirurgici positivi devono essere indicati come R1 (malattia residua microscopica); (e) Quando più siti sono presenti classificare come pM1c.


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Basso rischioPSA < 10 ng/mL & Gleason ≤ 6 & cT1- T2a & < 3 biopsie positive

Rischio intermedioPSA 10-20 ng/mL o Gleason 7 o cT2b - cT2c o ≥ 3 biopsie positive

Alto rischioPSA > 20 ng/mL o Gleason 8-10 o cT3a-cT4

• Algoritmo 78. Stadiazione cancro della prostata

Nessun ulteriore esame strumentale

RM multiparametrica adeguata per lo studio del T (bobina trans rettale o pelvic phased array)

Se RM dubbia o positiva per T e/o N, valutare TC o RM addomeScintigrafia ossea(*)

RM multiparametrica adeguata per lo studio del T (bobina trans rettale o pelvic phased array)

Valutazione addome completo (TC o RM)Scintigrafia ossea(*)

(LG AIOM 11-2009)(*) Scintigrafia ossea: da eseguirsi, indipendentemente dalla classe di rischio, anche in presenza di sintomi o Fosfatasi Alcalina alterata

5.3.3.1. Bibliografia

1. Mullerad M. et al. Comparison of endorectal magnetic resonance imaging, guided prostate biopsy and digital rectal examination in the preoperative anatomical localization of prostate cancer. J Urol 2005 Dec;174(6): 2158-63.

2. Spigelman SS et al. Rectal examination in volume determination of carcinoma of the prostate: clinical and anatomical correlations. J Urol 1986 Dec;136(6):1228-30.

3. Partin AW et al. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001 Dec;58(6):843-8.

4. Smith JA Jr et al. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective multi-institutional trial. J Urol 1997 Mar;157(3):902-6.

5. Hsu CY, et al. Detection of clinical unilateral T3a prostate cancer - by digital rectal examination or transrectal ultrasonography? BJU Int 2006 Nov;98(5):982-5.

6. Hoivels AM et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clinical Radiology 2008;63:387-95.

7. Jager GJ et al. Pelvic adenopathy in prostatic and urinary bladder carcinoma: MR-imaging with a three-dimensional T1-weighted magnetization-prepared-rapid gradient-echo sequence. Am J Roentgenol 1996 Dec;167(6):1503-7.

8. Rinnab L et al. 11C-choline positron-emission tomography/computed tomography and transrectal ultrasonography for staging localized prostate cancer. BJU Int 2007 Jun;99(6):1421-6.

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189

5.3.4. NomogrammiI nomogrammi sono strumenti in grado di predire il probabile decorso della malattia di un

individuo utilizzando per il calcolo una serie di caratteristiche del paziente e della malattia (ad esempio: età, valore di PSA alla diagnosi, Gleason score, ecc).

Per il tumore della prostata sono disponibili nomogrammi per la predizione di diversi outcome, ad esempio i risultati della biopsia, il rischio di diffusione metastatica, il rischio di ripresa biochimica dopo trattamento. Ad ogni caratteristica in esame viene assegnato un punteggio, calcolato attraverso metodi statistici; il valore ottenuto dalla somma di questi punteggi rappresenta la percentuale di rischio individualizzato del singolo paziente di sviluppare “l’outcome” di interesse.

Questi strumenti predittivi sono in evoluzione continua, ed è verosimile attendersi che nei prossimi anni verranno sviluppati nuovi e più accurati strumenti, che possano includere nuovi e più specifici biomarkers e prendere in considerazione outcomes clinicamente rilevanti.

I principali nomogrammi in uso sono i seguenti:1. Predizione di tumore prostatico alla prima serie di biopsie prostatiche estese

Obiettivo: predire il rischio di diagnosi di tumore alla prima serie di biopsie prostatiche estese (10 o più prelievi bioptici) per ridurre il numero di biopsie non necessarie (Chun)[1].

2. Predizione di tumore indolente Obiettivo: Predire il rischio di tumore indolente quando la decisione terapeutica prevede la sorveglianza attiva [2].

3. Predizione di stadio patologicoObiettivo: Predire lo stadio patologico per identificare chi possa beneficiare di un intervento di prostatectomia radicale [3].

4. Aspettativa di vita di 10 o più anni dopo prostatectomia radicale o radioterapia Obiettivo: Predire il rischio di sopravvivenza a 10 o più anni dopo prostatectomia radicale o radioterapia per selezionare gli individui candidabili a questi trattamenti [4].

5. Predizione di ripresa biochimica dopo trattamento radioterapico Obiettivo: Predire la probabilità di ripresa biochimica di malattia a 10 anni [5].

6. Predizione di sopravvivenza nella malattia ormono-refrattaria Obiettivo: Predire la probabilità di sopravvivenza a 1 e 2 anni nei pazienti metastatici in progressione dopo trattamento ormonale [6].


1. Chun FK-H et al. Development and External Validation of an Extended 10-Core Biopsy Nomogram. Eur Urol. 2007;52(2):436-44.

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6. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Prostate Cancer Nomograms: Hormone Refractory.

5.4. Trattamento della malattia localizzata e localmente avanzata

5.4.1. ChirurgiaLa classificazione di rischio di D’Amico et al. è una delle più utilizzate nella pratica clinica (1). Utilizza le variabili preoperatorie per stratificare i pazienti in 3 classi di rischio che differiscono per outcome oncologico e conseguenti possibili terapie:• Basso rischio: PSA ≤ 10 ng/ml, GS ≤ 6 e stadio clinco T1-2a• Intermedio rischio: PSA compreso tra 10 e 20 ng/ml, GS 7 e stadio clinico T2b• Alto rischio: PSA >20 ng/ml o GS ≥ 8 o stadio clinico T2c-T3 (8)

Prostatectomia radicale (RP)La RP viene attualmente considerata la terapia di scelta per i pazienti con adenocarcinoma

prostatico clinicamente localizzato con aspettativa di vita di 10 anni o più e senza comorbilità. Inoltre rappresenta l’unico trattamento che abbia mostrato un reale beneficio nella sopravvivenza cancro specifica [2-3].

• Approcci mininvasivi quali la prostatectomia laparoscopica e robotica vengono comunemente adottati nella pratica clinica in centri di riferimento. Mentre i risultati oncologici attuali, confrontati con quelli open, non mostrano differenze significative (4), gli outcome funzionali (continenza e funzione erettiva) trovano beneficio dalla tecnica robotica (RALP). Il recupero della funzione erettiva si correla all’età del paziente, alla funzione erettile preoperatoria ed al grado di preservazione dei nervi cavernosi.

Linfoadenectomia pelvica estesa (ePLND)La ePLND (che comprende la rimozione di tutti i LFN compresi nell’area delimitata

tra: vena iliaca esterna anteriormente, parete pelvica lateralmente, vescica medialmente, pavimento pelvico posteriormente, legamento di Cooper distalmente e arteria iliaca interna prossimalmente), può essere eseguita con tecnica a cielo aperto, laparoscopica, o robotica e permette di identificare circa il doppio di metastasi linfonodali rispetto alla linfectomia pelvica limitata. Nei casi con micro metastasi può essere curativa [5].

La ePLND non è necessaria nei pazienti con malattia clinicamente localizzata e a basso rischio; viene invece consigliata ai pazienti a rischio intermedio e in quelli ad alto rischio.


190

La ePLND non viene praticata nei pazienti con una probabilità di metastasi linfonodali <5% secondo i nomogrammi presenti in letteratura.

Complicanze e outcome funzionaliLe complicanze dopo RP sono rappresentate da emorragia importante (1-11.5%),

linfocele (1-3%), fistola urinaria (1,2-4%), stenosi dell’anastomosi (2-9%) incontinenza urinaria (ad un anno: 7,7%) ed impotenza (29-100%) a seconda della tecnica adottata (nerve-sparing bilaterale, monolaterale o radicale) [6].

• La RALP (Robotic-Assisted Laparoscopic Prostatectomy) comporta in media meno emorragia e minore fabbisogno trasfusionale rispetto alla prostatectomia a cielo aperto (1.4% vs 20.1%). Inoltre ha dimostrato minor degenza media (1.43 vs 4.87 giorni) (4) ed una precoce rimozione del catetere rispetto alla tecnica open (7 vs 14 giorni). La RALP rispetto alla RP viene inoltre associata a migliori tassi di continenza ad un anno (92% vs 79%) ed un maggior recupero della funzione erettiva in base alla tecnica nerve-sparing bilaterale o monolaterale (59.9-93.5% vs 43.1-60.6%) [4-7].


1. A.V. D’Amico, R. Whittington, S.B. Malkowicz et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer JAMA, 280 (1998), pp. 969–974.

2. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011 May;364(18):1708-17.

3. Lepor H, Nieder AM, Ferrandino MN. Intraoperative and postoperative complications of radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1,000 cases. J Urol 2001 Nov;166(5):1729-33.

4. Coelho RF, Rocco B, Patel MB, et al. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a critical review of outcomes reported by high-volume centers. J Endourol 2010 Dec;24(12):2003-15.

5. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, et al. Updated Nomogram Predicting Lymph Node Invasion in Patients with Prostate Cancer Undergoing Extended Pelvic Lymph Node Dissection: The Essential Importance of Percentage of Positive Cores. EurUrol 2012 Mar;61(3):480-7.

6. A. Heidenreich, P.J. Bastian, J. Bellmunt, et al. Guidelines on prostate cancer. EAU guidelines 2012.

7. Xylinas E, Ploussard G, Durand X, de la Taille A. Robot-assistedextraperitoneallaparoscopic radical prostatectomy: A review of the currentliterature. UrolOncol. 2010 Sep 21.

8. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines: Prostate Cancer Version 2012

5.4.2. Radioterapia

5.4.2.1. Radioterapia a fasci esterni

Devono essere sempre impiegate tecniche 3D conformazionali o IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy) [1-4]. Le tecniche IGRT (Image-Guided Radiotherapy) sono indispensabili quando vengono prescritte dosi ≥ 78 Gy [5, 6]. L’accuratezza del trattamento può essere migliorata attraverso l’uso di presidi quali reperi fiduciali radio-opachi, transponders elettromagnetici, etc.

Per i pazienti a basso rischio possono essere considerate adeguate dosi di prescrizione di 76-78 Gy in frazionamento convenzionale sulla ghiandola prostatica (± vescichette seminali per parte del trattamento) [6, 7].

Per pazienti con malattia a rischio intermedio o alto, dosi di prescrizione ≥ 78 Gy in frazionamento convenzionale (o biologicamente equivalenti con regimi ipofrazionati) migliorano il controllo biochimico di malattia [3, 7, 8].

Schemi di ipofrazionamento moderato (per es. 70 Gy in 28 frazioni da 2.5 Gy) sono stati validati da numerosi studi e sono da considerare di uso routinario. [9-12] Il trattamento con schemi di ipofrazionamento a dosi ultra-elevate è ancora da considerare sperimentale e dovrebbe essere eseguito all'interno di studi clinici controllati [13].

La RT adiuvante è consigliabile in pazienti con caratteristiche patologiche sfavorevoli (margini positivi, invasione vescichette seminali, estensione extra-capsulare, PSA post-operatorio dosabile) [19].

A pazienti con malattia a rischio intermedio può essere proposta l'irradiazione delle stazioni linfonodali pelviche e deprivazione androgenica per 6 mesi (neoadiuvante/concomitante/adiuvante) [14, 15]. A pazienti con malattia ad alto rischio può essere proposta l’irradiazione dei linfonodi pelvici associata a 2-3 anni di deprivazione androgenica (neoadiuvante/ concomitante/adiuvante) [16-18].

5.4.2.2. Brachiterapia

Questo tipo di terapia, eseguita da sola, è indicata solo per pazienti con malattia a basso rischio [20], e viene praticata con impianti permanenti a basso dose-rate (LDR) con Iodio-125 o Palladio-103. Per pazienti con malattia a rischio intermedio la brachiterapia può essere usata come integrazione della radioterapia esterna [21]. La brachiterapia ad alto rateo di dose (HDR) può essere utilizzata in combinazione con la radioterapia esterna in pazienti con malattia ad alto rischio [22].

Pazienti con volumetria prostatica inadeguata, sintomi di ostruzione vescicale o pregressa resezione transuretrale (TURP) presentano maggiori difficoltà d'impianto e possono più facilmente andare incontro a complicanze. Per ridurre la volumetria prostatica entro limiti accettabili si può ricorrere alla deprivazione androgenica neoadiuvante.

è sempre necessaria l'effettuazione della dosimetria post-impianto per valutarne la qualità.


191

5.4.2.3. Radioterapia sintomatica

A fini palliativi possono essere utilizzati vari schemi di trattamento, ivi inclusi la sessione unica di 8 Gy e il regime di 30 Gy in 10 sedute.

Nei pazienti oligometastatici è possibile effettuare trattamenti ipofrazionati ad alta dose/frazione o trattamenti in frazione unica (radioterapia stereotassica extracranica) con finalità ablativa. è fortemente raccomandata l'inclusione in studi clinici controllati.

Lesioni ossee diffuse sintomatiche possono essere trattate con terapia radiometabolica, eventualmente con integrazione di dose con radioterapia esterna in sedi particolarmente sintomatiche.

5.4.2.4. Bibliografia1. Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, Childress CH, Kopplin S, Boyer AL, et al. Conventional

vs. conformal radiotherapy for prostate cancer: preliminary results of dosimetry and acute toxicity. International journal of radiation oncology, biology, physics. 1996;34:555-64.

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20. Stock RG, Cesaretti JA, Stone NN. Disease-specific survival following the brachytherapy management of prostate cancer. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2006;64:810-6.

21. Lee WR, Bae K, Lawton C, Gillin M, Morton G, Firat S, et al. Late toxicity and biochemical recurrence after external-beam radiotherapy combined with permanent-source prostate brachytherapy: analysis of Radiation Therapy Oncology Group study 0019. Cancer. 2007;109:1506-12.

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192

Rischio basso: ∙ cT1 – T2a ∙ Gleason Score ≤ 6 ∙ PSA < 10 ng/ml ∙ meno di 3 prelievi bioptici positivi,

≤50% in ogni prelievo ∙ PSA density < 0.15 ng/ml/g

< 10 y Sorveglianza attiva

Sorveglianza attiva

Prostatectomia radicale

RT(3D-CRT/IMRT CON IGRT o Brachiterapia)> 10 y

Rischio Intermedio: ∙ T2b-c o ∙ Gleason score 7 ∙ PSA10-20ng/mL(1)

<10y(2)

RT loggia prostatica.In caso di N+, allora ± ormonoterapia, ± RT

su scavo pelvico

Follow-Up>10y

RT (3DCRT/IMRT con IGRT ± terapia di deprivazione androgenica (ADT)(4) short-term (4-6 mesi)

neoadiuvante/concomitante/adiuvante

Fattori prognostici sfavorevoli(3)

NON fattori prognostici sfavorevoli(3)

RT (3DCRT/IMRT con IGRT ± terapia di deprivazione androgenica (ADT)(4) short-term (4-6

mesi) neoadiuvante/concomitante/adiuvante

Prostatectomia radicale + linfoadenectomia (otturatoria o pelvica in base all’indicazione del

chirurgo. (NCCN raccomanda linfoadenectomia pelvica in caso di probabilità interessamento N > 2%; EAU >

5%)

Legenda: DRE: esplorazione rettale; ADT: androgen deprivation therapy; 3-D-CRT: three-dimensional conformal RT; IMRT: Intensity-modulated RT; IGRT: Image-guided RT.(1) Pazienti con fattori multipli possono essere considerati ad alto rischio.(2) Vigile Attesa, proposta in alcune linee guida, eventualmente proponibile in pazienti con importanti comorbidità che rendono difficili altre opzioni terapeutiche.(3) Fattori prognostici sfavorevoli (margini positivi, invasione vescichette seminali, estensione extracapsulare e PSA dosabile).(4) Vedi Terapia ormonale.

• Algoritmo 79. Malattia clinicamente localizzata, con rischio basso o intermedio: orientamento terapeutico e opzioni

Classe di rischio Aspettativa di vita


193

(1) Pazienti con caratteristiche sfavorevoli multiple possono essere shiftati nel gruppo di rischio seguente.(2) Vedi Radioterapia.(3) Vedi Chirurgia.(4) Includono:margini positivi, invasione delle vescichette seminali, estensione extracapsulare o PSA dosabile.

(5) Vedi Principi di Terapia Ormonale.(6) La terapia di prima linea con ADT dovrebbe essere presa in considerazione solamente nei pazienti non candidabili a terapia

radicale.

Rischio alto(1): ∙ T3a

o ∙ Gleason score 8-10

o ∙ PSA>20ng/mL

∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana) + deprivazione androgenica (ADT)(5) a lungo termine (2-3anni) neoadiuvante/concomitante/adiuvante (Categoria 1) o

∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana)+ brachiterapia ± ∙ ADT(5) a breve termine (4-6mesi) ∙ neoadiuvante/concomitante/adiuvante

o ∙ Prostatectomia radicale+linfadenectomia pelvica(3)

(pazienti ∙ selezionati in assenza di fissità della ghiandola

Vedi Follow-up

Caratteristiche sfavorevoli(4):RTo

Osservazione

PSA indosabile

PSA dosabile

Vedi Follow-up

Vedi Recidiva post-CHradicale

N+:ADT(5)

oOsservazione

• Algoritmo 80. Malattia localizzata e localmente avanzata, con rischio alto, molto alto e malattia avanzata: orientamento terapeutico e opzioni

Rischio di ricorrenza

Rischio molto alto:Localmente avanzato T3b-T4

∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana) + deprivazione androgenica (ADT)(5) a lungo termine (2-3anni) neoadiuvante/concomitante/adiuvante (Categoria 1) o

∙ RT(2) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana)+ brachiterapia ±

∙ ADT(5) a breve termine (4-6mesi) ∙ neoadiuvante/concomitante/adiuvante

o ∙ Prostatectomia radicale+linfadenectomia

pelvica(3) (pazienti selezionati in assenza di fissità della ghiandola) o

∙ ADT(5) in pazienti selezionati6

Caratteristiche sfavorevoli(4):

RTo

Osservazione

PSA indosabile

PSA dosabile

Vedi Follow-up

Vedi Follow-up

Vedi Follow-up

VediRecidiva post-CHradicale

N+:ADT(5)

oOsservazione

Terapia di prima linea Terapia adiuvante


194(1) Vedi Radioterapia. (2) Vedi Terapia ormonale.

MetastaticiQualsiasi T, N1

Metastatici Qualsiasi T, qualsiasi N, M1

Vedi Follow-up

Classe di rischio Terapia di prima linea Terapia adiuvante

ADT(2) oRT(1) (3DCRT/IMRT con IGRT quotidiana) + deprivazione androgenica (ADT)(2) a lungo termine (2-3anni) neoadiuvante/concomitante/adiuvante (Categoria 1)

ADT(2)

• Algoritmo 81. Malattia con metastasi: orientamento terapeutico e opzioni

Sebbene la Vigile attesa sia proposta da alcune linee guida internazionali (NCCN), occorre tener conto che la valutazione preoperatoria del grading eseguito su biopsia è spesso poco affidabile e che il 70% dei tumori in stadio T2b non trattati progredisce a 5 anni.

La scelta terapeutica non può basarsi esclusivamente su studi prospettici controllati ma fondamentalmente sulle preferenze del paziente, tenendo conto delle sequele legate ai singoli trattamenti e sulle risorse disponibili. Ulteriori criteri utili alla scelta sono rappresentati dal livello di PSA e dalla possibilità di definire meglio lo stadio di malattia mediante l’uso di moderne metodiche di indagine come la RM con bobina endorettale o phased-array e possibilmente con studi di diffusione.

Livelli di PSA > 10 ng/ml implicano un rischio di penetrazione della capsula fino al 75%, di infiltrazione delle vescicole seminali fino al 25% e di margini positivi dopo chirurgia < 40%.

Radioterapia con fasci esterni (EBRT):• 3DCRT – IMRT con tecniche di IGRT e di controllo del riempimento vescicale e rettale per

ridurre al minimo gli effetti collaterali e migliorare le percentuali di guarigione.

• dosi fino a 81 Gy in frazionamento convenzionale (possibili schemi con moderato ipofrazionamento); per dosi > 75 Gy viene fortemente raccomandato l’utilizzo di tecniche IMRT e controllo del movimento d’organo (TC, reperi fiduciali).

• CTV: prostata ± vescichette seminali. NCCN contempla l’irradiazione profilattica della pelvi ma trials randomizzati non hanno

evidenziato benefici di tale trattamento. L’indicazione all’irradiazione pelvica necessita di ulteriori studi.

Nella scelta terapeutica occorre tener conto delle complicanze legate all’intervento chirurgico: sanguinamento, incontinenza o stenosi urinaria, disfunzioni erettili, rischi legati a trasfusioni e anestesia. La radioterapia, soprattutto con le nuove tecniche a disposizione, presenta profili di tossicità più limitati ed è proponibile anche in pazienti anziani e con comorbidità, spesso esclusi da programmi chirurgici.

Studi randomizzati di trials su casistiche con una percentuale di pazienti a rischio intermedio del 20-60% hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza globale e cancro-specifica con l’aggiunta della terapia ormonale alla radioterapia.


195

• Algoritmo 82. Recidiva dopo radioterapia radicale

Aumento del PSA(1) dopo RT o esplorazione rettale positiva(*)

Candidati per terapia locale:

∙ Stadio inziale T1-T2, Nx o N0

∙ Aspettativa di vita>10aa

∙ PSA attuale <10ng/ml

Non Candidati Per Terapia Locale

Biopsia prostaticaScintigrafia ossea

±TC/MRI addomino-perineale

± MRI transrettale±PSADT

Biopsia prostatica

negativa, non metastasi a

distanza

Osservazioneo

Prostatectomia radicale(2)

oCriochirurgia

oBrachiterapia

Osservazioneo

Prostatectomia radicale(2)

oCriochirurgia

oBrachiterapia

metastasi a distanza

ADT(4)

oOsservazione

Progressione

Vedi Malattia Avanzata

Biopsia prostatica

positiva, non metastasi a

distanza

(*) Le Linee Guida AIOM 2012, danno indicazione privilegiata a trattamento con ADT di questa indicazione, lasciando biopsia e trattamenti locali a soli casi selezionati (circa il 10%).(1) RTOG-ASTROP PHOENIX CONSENSUS: la definizione standard di recidiva biochimica di malattia dopo RT con o senza terapia ormonale viene definita da un aumento del PSA di 2 o più ng/ml al di sopra del valore del nadir.(2) Vedi Principi di Chirurgia(3) Vedi Principi di Radioterapia(4) Vedi Principi di terapia Ormonale

Raccomandazioni Livello di evidenzaLe recidive locali possono essere trattate con chirurgia in pazienti attentamente selezionati, che presentino con alta probabilità malattia organo confinata, PSA<10ng/ml, PSADT>12mesi, trattamento brachiterapico a bassa dose, Gleason score alla biospia <7

B

L’ablazione criochirurgica della prostata e la brachiterapia interstiziale costituiscono procedure alternative in caso di pazienti non candidabili alla chirurgia BIl trattamento con ultrasuoni ad alta intensità (HIFU) può costituire una valida alternativa. Tuttavia i pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questa modalità di trattamento, legata alla disponibilità di brevi periodi di follow-up.In pazienti con presunta ricaduta sistemica, può essere proposta la ADT B


196

5.5. Trattamento della malattia avanzata

• Algoritmo 83. Terapia Medica della Malattia Ormono-Sensibile (HDPC)

Malattia avanzata (M+) ormono-sensibile (HDPC)

AdenoCr.prostatico

Altreistologie

∙ Orchiectomia bil. ∙ LH-RH analogo ± anti-androgeno ∙ LH-RH agonista

∙ Aggiungi o rimuovi anti-androgeno ∙ Estrogeni (Vedi "Note alla terapia

ormonale (HT)" pag. 197)

∙ Chemioterapia ((*)altre istologie) ∙ Chemioterapia di seconda linea(*)

1ª linea di terapia 2ª linea di terapia

(*) Altre istologie: nel caso di diagnosi istologicadiversa dall’adenoocarcinoma prostatico (ad esempio carcinoma neuroendocrino a piccole cellule) il trattamento dovrà essere ovviamente personalizzato.

(1) Malattia ad alto rischio = T3-4, Gleason >7, PSA >20; (2) tempo di raddoppiamento del PSA <3-6mesi; (3) Se il trattamento di I linea è stato castrazione chirurgica o LHRH-analogo in monoterapia; (4) Se il trattamento di I linea è stato fatto con blocco androgenico completo.

Tipo di terapia Candidati al trattamento Tipo di trattamento Durata del trattamentoTerapia ormonale neoadiuvante • Malattia ad alto rischio(1)

• Pz. candidati a RT esclusivo• LHRH-analogo 3 - 6 mesi prima della radioterapia

Terapia ormonale adiuvante • Malattia ad alto rischio• Pz. trattati con radioterapia esclusiva

• LHRH-analogo• Antiandrogeno

2 - 3 anni dopo la radioterapia

Terapia ormonale esclusiva • Pazienti con aspettativa di vita < 10 anni,• Malattia ad alto rischio e non candidabili a

trattamento radicale (RT o chirurgia)

• Orchiectomia• LH-RH analogo• Antiandrogeno puro• Blocco androgenico completo (BAC)

In relazione all’evoluzione clinica e alla tolleranza/tossicità

Terapia ormonale di I° linea • Pazienti con recidiva biochimica ad alto rischio(2)

• Pazienti con recidiva locale sintomatica• Pazienti con malattia metastatica documentata

• Orchiectomia• LHRH-analogo, associato per breve tempo da

antiandrogeno per prevenzione del “flare up”

Fino a progressione documentata (clinica, sierologica, strumentale)

Linee di Terapie ormonali, successive alla prima • Progressione a precedente trattamento ormonale • Blocco androgenico totale(3)

• Sospensione dell’antiandrogeno(4)

• Sostituzione dell’antiandrogeno• Corticosteroidi• Estrogeni a basso dosaggio (vedi nota)

Fino a progressione documentata (clinica, sierologica, strumentale)


197

Note alla terapia ormonale (HT)

Terapia ormonale NEOADIUVANTE • Nessun vantaggio in termini di OS e DFS rispetto alla sola prostatectomia chirurgica• Vantaggio in termini di mortalità cancro-correlata nei pazienti trattati con sola RT esclusiva

Terapia ormonale ADIUVANTE • Vantaggio in termini di OS e DFS nei pazienti ad alto rischio trattati con RT esclusiva• Possibile beneficio nei pazienti trattati con prostatectomia radicale solo se N1

Terapia ormonale ESCLUSIVA • Nessun vantaggio nella malattia localizzata o localmente avanzata rispetto a un trattamento radioterapico o chirurgico (con o senza terapia neo- e/o adiuvante)Terapia ormonale di I LINEA(MALATTIA M+)

• Il blocco androgenico totale non è statisticamente superiore alla sola castrazione (chirurgica o chimica), a fronte di un incremento dei costi e di una peggiore qualità di vita

• La monoterapia con antiandrogeno è inferiore in termini di efficacia rispetto alla castrazione (chirurgica o chimica); la Bicalutamide (al dosaggio di 150mg/die) avrebbe dimostrato una non-inferiorità rispetto alla castrazione e potrebbe essere un’opzione in casi selezionati di malattia non-metastatica per la minore interferenza sulla potenza sessuale.

Terapie ormonali, linee successive alla prima • Blocco androgenico totale = migliora il tasso di risposta ma senza influenzare in maniera significativa la sopravvivenza• Sospensione dell’antiandrogeno nei pazienti con blocco androgenico completo = risulta prevedibilmente tanto più efficace, quanto più prolungata è stata la risposta

all’antiandrogeno• Corticosteroidi (Desametazone, Prednisone) = 30% circa di risposte, senza beneficio in termini di OS• Estrogeni (Dietilstilbestrolo) = il teorico 20-40% di risposte attese è ampiamente controbilanciato dall’inefficacia in termini di OS e soprattutto dai rischi cardiovascolari

e trombo embolici.HT nella recidiva biochimica • Un trattamento ormonale di I linea iniziato alla recidiva biochimica, in assenza di malattia sintomatica o metastatica, non ha mostrato benefici in termini di DFS e OS

e può essere proponibile nei pazienti con rapida progressione biochimica (tempo di raddoppiamento del PSA <3mesi)Terapia ormonale intermittente • Sebbene possa risultata meglio tollerata soggettivamente dai pazienti e con minori interferenze sulla vita sessuale, non ha mostrato benefici in termini di DFS e OS,

nè ha mostrato vantaggi misurabili in termini di qualità di vita rispetto alla terapia ormonale continua.Tossicità / possibili effetti collaterali • Ginecomastia, vampate di calore, alterazioni del tono dell’umore; riduzione della libido e impotenza (soprattutto con la castrazione e il blocco androgenico completo,

meno invalidante con l’uso di antiandrogeni in monoterapia)• Possibile epatotossicità (antiandrogeni); “sindrome metabolica” (obesità, diabete, dislipidemia, ipertensione arteriosa)• Possibili eventi cardiovascolari e tromboembolici (effetto diretto nel caso di antiandrogeni steroidei e estrogeni, effetto indiretto per tendenza alla sindrome metabolica

e legato ai comuni fattori di rischio cardiovascolare negli altri casi).

5.5.1. Bibliografia1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Prostate Cancer v.3.122. Guidelines on Prostate Cancer - EAU 20123. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up4. Linee guida AIOM, Carcinoma della Prostata, ed. 2009.


198

Malattiaavanzata (M+)ormonoindipendente(CRPC)

Asintomatico o Sintomatico(*)

Malattia Oligometastatica o

∙ Trials Clinici ∙ Docetaxel q21 ∙ Docetaxel: schema sett. (**)

∙ Trials Clinici ∙ Docetaxel Rechallenge ∙ Cabazitaxel ∙ Abiraterone Acetato

∙ Vedi paragrafo Specifico ∙ Trials Clinici ∙ CT

∙ Altre Istologie: CT specifica (***) ∙ CT di Seconda Linea (***)

5.5.2. Chemioterapia di 1ª linea

Trattamento standard di prima Linea Docetaxel 75mg/m2 ogni tre settimane + prednisone (5mg bid) dal 2005, sulla base di

2 ampi studi clinici randomizzati che hanno confrontato Mitoxantrone + Prednisone (Pdn), a lungo ritenuto negli US lo standard di trattamento nei pazienti sintomatici, con Docetaxel (settimanale e ogni 3 settimane) + Pdn (Studio TAX 327) e con Docetaxel + Estramustina (Studio SWOG 99-16). Entrambi gli studi hanno dimostrato la superiorità di Docetaxel su Mitoxantrone, sia in termini di OS che di endpoints secondari. Lo studio SWOG ha evidenziato anche una rilevante tossicità vascolare.

Il vantaggio in OS è stato confermato all’aggiornamento di follow-up del 2008. Da tale analisi emerge anche un consistente beneficio a favore del Docetaxel (schedula trisettimanale) nei pazienti asintomatici.

• Algoritmo 84. Terapia medica della malattia ormono-indipendente (CRPC)

(*) Possibile diverso timing nell’inizio della chemioterapia; (**) Possibili trattamenti personalizzati in pazienti anziani o con importanti comorbidità; (***) Altre istologie: nel caso di diagnosi istologicadiversa dall’adenoocarcinoma Prostatico;

1ª linea di chemioterapia 2ª linea di chemioterapia


199

Studio PSA decrease > 50%

Decrease in pain OS (months)

TAX 327 Update 2008Docetaxel (75 mg/m2, every 3 wks), Pdn (5 mg BID)

45% 35% 18.9 19.2 HR 0.79 p 0.004

Docetaxel (30 mg/m2, weekly), Pdn (5 mg BID)

48% 31% 17.4 17.8 HR 0.87 p 0.09

Mitoxantrone (12 mg/m2, every 3 wks), Pdn (5 mg BID)

32% 22% 16.5 16.3

SWOG 99-16Mitoxantrone (12 mg/m2, every 3 wks), 27% 15,6Docetaxel (60 mg/m2, every 3 wks), EMP (280mg TID)

50% 17,5


1. Tannok I et al. Docetaxel Plus Prednisone or Mitoxantrone Plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer: Updated Survival in the TAX 327 Study- Bertold DR et al JCO 2008 vol. 26 no. 2 242-245.

2. Petrylak D et al. Docetaxel and Estramustine Compared with Mitoxantrone and Prednisone for Advanced Refractory Prostate Cancer. - N Engl J Med 2004;351:1513-20.

Indicatore ITT 4 percentuale di pazienti con neoplasia avanzata sfuggiti al controllo ormonale (CRPC), valutati per trattamento standard di prima Linea (Docetaxel) o protocolli sperimentali

5.5.3. Chemioterapia di 2ª linea

Opzioni di trattamento• Studi clinici• Chemioterapia di Rechallenge con Docetaxel• Abiraterone acetato/Prednisone• Cabazitaxel/Prednisone• Mitoxantrone/Prednisone• RT palliativa/Terapia Radiometabolica per metastasi ossee sintomatiche

A fallimento di una prima linea di trattamento chemioterapico a base di Docetaxel, i pazienti dovrebbero essere inseriti, qualora disponibili, in studi clinici.

Rechallenge: in quei pazienti che hanno beneficiato del trattamento in prima linea con Docetaxel, può essere proposto, il ri-trattamento con Docetaxel.

Cabazitaxel/Prednisone ha dimostrato, in uno studio di fase III randomizzato, un prolungamento in OS, in PFS ed un incremento delle risposte biochimiche e radiologiche a confronto con Mitoxantrone/Prednisone; l’FDA ha approvato tale trattamento nel Giugno 2010 in seconda linea dopo Taxotere mentre l’EMA l ’ ha approvato nel Gennaio 2011. [1].

Abiraterone Acetato in associazione a prednisone, è stato approvato da FDA nell’Aprile 2011 e dall’EMA nel Settembre 2011, per il trattamento del CRPC in seconda linea dopo Taxotere, grazie ad uno studio di fase III randomizzato che ha dimostrato un miglioramento in OS per i pazienti trattati con Abiraterone acetato verso placebo. [2].


200

Mitoxantrone/Prednisone non ha dimostrato un miglioramento della OS a fallimento di una prima linea con Taxotere, ma rimane comunque un’opzione terapeutica palliativa in quei pazienti non candidabili a cabazitaxel o abiraterone. [3].

Non esiste un consenso sul trattamento da proporre in seconda linea dopo Docetaxel. Le opzioni possibili includono Cabazitaxel, Abiraterone Acetato, Mitoxantrone, Rechallenge con Docetaxel e la partecipazione a studi clinici.

Note integrative agli studi• Cabazitaxel è un derivato semi-sintetico dei taxani, che viene utilizzato in seconda linea

nei CRPC a fallimento di Docetaxel, sulla base dei risultati ottenuti in uno studio di fase III randomizzato. In questo studio 775 pazienti con CRPC già sottoposti a trattamento con Taxotere, sono stati randomizzati a ricevere cabazitaxel 25 mg/mq ev o mitoxantrone 12 mg/mq ev, entrambi in associazione a prednisone. Lo studio ha dimostrato un aumento di 2.4 mesi in OS per i pazienti in trattamento con Cabazitaxel verso mitoxantrone (HR 7.2; P<0.0001). I principali effetti collaterali del Cabazitaxel sono stati Neutropenia febbrile (7.5%), diarrea (6%), astenia (5%), nausea e vomito (2%), anemia (11%) e piastrinopenia (4%) [1].

• Abiraterone acetato è un inibitore della biosintesi di ormoni androgeni, attraverso l’inibizione del CYP17. CYP17 che provoca anche un aumento della produzione surrenalica di mineralcorticoidi. L’efficacia di tale farmaco è stata stabilita in uno studio randomizzato di fase, controllato con placebo, condotto in pazienti con CRPC già sottoposti a precedente chemioterapia con Taxani. I pazienti ricevevano Abiraterone 1.000mg/die, associato a prednisone o prednisolone da 5 mg x2/die(N=797), o placebo associato a prednisone o prednisolone da 5 mgx2/die (N=398).

Nei pazienti trattati con Abiraterone si è osservato un significativo aumento della OS (14.8 vs 10.9, HR 0,646 IC 95%, 0,543; 0,768, p<0.00001). I principali effetti collaterali (>5%) di Abiraterone sono stati: dolori osteoarticolari, edemi, dolori muscolari, ipopotassiemia (28%) e ipofosforemia (24%), vampate, hot-flushes, diarrea, ipertensione, aritmie, nicturia, pollachiuria, infezioni delle vie urinarie, tosse, dispepsia. Gli eventi avversi che hanno portato più spesso all’interruzione della terapia sono stati aumemrto delle transaminasi e insufficienza cardiaca (<1% dei casi) [2].

Ad oggi i due farmaci con maggiori evidenze in seconda linea sono quindi Abiraterone e Cabazitaxel. Non essendo disponibili studi di confronto tra i due farmaci o modelli predittivi o biomarkers per identificare i migliori candidati all’uno o all’altro trattamento, la scelta del farmaco più appropriato dipende solo da considerazioni cliniche, che tengano conto delle comorbidità del paziente, della funzionalità d’organo e delle tossicità peculiari dei farmaci, in modo da individualizzare il più possibile la terapia. L’uso sequenziale di questi farmaci potrebbe essere considerato in casi candidabili ad più trattamenti.


1. De Bono JS et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010 Oct 2;376(9747):1147-54.

2. De Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. NEJM 2011 May 26;364(21):1995-2005.

3. Tannock IF et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. JCO 1996 Jun;14(6):1756-64.

Raccomandazioni Livello di evidenzaIn pazienti con mCRPC candidati a chemioterapia citotossica, il trattamento con Docetaxel 75mg/m2 ogni tre settimane + prednisone (5mg bid) è il trattamento di scelta, avendo dimostrato un beneficio sia in termini di OS che di endpoints secondari

1A

In pazienti progrediti ad un trattamento di prima linea con Docetaxel, l’opzione di prima scelta come seconda linea è rappresentato da un trattamento con Cabazitaxel /Prednisone o con Abiraterone Acetato/Prednisone

2A

In quei pazienti che hanno beneficiato del trattamento in prima linea con Docetaxel, può essere proposto, il ri-trattamento con Docetaxel in pazienti selezionati

2A

Mitoxantrone, non avendo dimostrato vantaggio in OS, rimane un’opzione terapeutica palliativa, come seconda linea per quei pazienti sintomatici non candidabili a Cabazitaxel o Abiraterone

2A

Indicatore ITT 5 Percentuale di pazienti con neoplasia avanzata (CRPC) sottoposti a radioterapia per lesioni ossee sintomatiche


201

5.5.4. Opzioni di trattamento nella malattia avanzata oligometastaticaIl tumore prostatico è una malattia eterogenea. Una conoscenza ottimale delle varie

possibilità terapeutiche esistenti e anche delle caratteristiche del paziente e delle sedi di malattia (es. ossea, linfonodale, viscerale, oligometastatica o polimetastatica) può portare ad approcci terapeutici personalizzati. La malattia oligometastatica, in particolare, essendo in genere caratterizzata da basso carico tumorale e basso potenziale metastatico in ulteriori distretti corporei, si presta ad essere trattata con la massima intensità di cura.

Dagli anni ‘90 ad oggi sono stati pubblicati pochi ma interessanti lavori sul ruolo prognostico del numero di sedi metastatiche, in particolare ossee, arrivando a definire un cut-off di 5 lesioni ed osservando sopravvivenze a 5 e a 10 anni del 73% e 36% vs 45% e 18%. Considerando che la malattia metastatica all’osso e/o ai linfonodi può rimanere confinata a lungo, a differenza di quella localizzata nelle sedi viscerali, i pazienti oligometastici potrebbe giovarsi di trattamenti locali non invasivi con intento curativo (es. RT conformazionale, stereotassica, IMRT), in particolare a livello delle sedi LFN pelviche elettivamente interessate dal tumore prostatico.

Malgrado la lunga storia naturale del tumore prostatico, infatti. la recidiva isolata è raramente trattata chirurgicamente (in genere solo casi ultra selezionati, ad esempio la metastasi polmonare unica) sia per l’età avanzata dei pazienti che per il rischio di disseminazione neoplastica. Alte dosi di RT focalizzate su piccoli volumi potrebbero quindi rappresentare una valida alternativa alla chirurgia. In un recente studio su 34 pazienti affetti da recidiva isolata pelvica, LFN od ossea e trattati con RT stereotassica robotica (CyberKnife SRT), il 56% dei pazienti era libero da malattia ad un follow-up di 16,9 mesi, e più del 40% a 30 mesi.


1. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995; vol.13:8-10.2. Sabbatini P, Larson SM, Kremer A, et al. Prognostic significance of extent of disease in

bone in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17:948-957.

3. Rana A, Chisholm GD, Khan M, et al. Patterns of bone metastases and their prognostic significance in patients with carcinoma of the prostate. Br J Urol 1993; 72:933-936.

4. Singh D, Yi WS, Brasacchio RA, et al. Is there a favourable subset of patients with prostate cancer who develop oligometastases? Int. J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58: 3-10.

5. Soloway MS, Hardeman SW, Hickey D, et al. Stratification of patients with metastatic prostate cancer based on extent of initial bone scan. Cancer 1988; 61: 195-202.

6. Snuffy Myers C, Dattoli M, Bravo S. Oligometastatic prostate cancer. PCRI Insights February 2012, vol.15: N.1.

7. Jereczek-Fossa B. A., Beltramo G, Orecchia R, et al. Robotic image-guided stereotactic radiotherapy, for isolated recurrent primary, lymph node or metastatic prostate cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2012;Vol 82, N 2: 889-897.

5.5.5. Terapia di supportoL’85%-90% dei pazienti con CRPC hanno metastasi ossee. Gli eventi scheletri (SREs),

che includono la compressione midollare, la frattura patologica, l’ipercalcemia e il ricorso a trattamenti chirurgici e/o radioterapici impattano negativamente sulla sopravvivenza. L’uso di farmaci o trattamenti in grado di ritardare la comparsa di tali eventi può migliorare la gestione di questi pazienti.

Appunti


202

M1 Metastasi ossee(Paziente CRPC)

∙ Valutazione precedente: ∙ ± Scintigrafia ossea ∙ ± CT/RM mirata ∙ ± PET colina ∙ Valutazione pre-terapia ∙ ∙ Ematochimici (Ca, creatinina, PSA) ∙ Valutazione odontoiatrica ∙ Valutazione NRS/VAS ∙ ∙ Valutazione eventi scheletrici (frattura patologica, ∙ compressione midollare, ipercalcemia, RT, chirurgia)

(*) Farmaco registrato presso l’EMA; non ancora disponibile per la rimborsabilità in Italia.(1) Dosaggio: 4 mg in 100 ml di soluzione fisiologica in 15 minuti ogni 28 giorni.(2) Dosaggio. 120 mg sottocute ogni 28 giorni.

Acido Zoledronico(1) (raccomandazione A)

Denosumab (2) (raccomandazione A)(*)

• Algoritmo 85. Farmaci a target osseo

5.5.5.1. Terapia radiometabolica

Radioisotopi Beta-emittenti:Strontium-89,Samarium-153 EDTMP,Renio-186

Remissione parziale del dolore nel 70%Durata effetto antalgico fra 5 e 18 settimane

Radioisotopi Beta-emittenti:Alpharadin (cloruro di radio-223) Studio di fase III “ALSYMPCA” su 921 pazienti con metastasi ossee sintomatiche (non sedi viscerali), pretrattati con Docetaxel o unfit per terapia con Docetaxel.

Trattamento ricevuto Radium-223 (50 kBq/kg) ev x6 q 4 wks + Best standard of care vs Placebo (saline) + BSCOverall Survival 14 vs 11,2 mesi P value = 0.00185; HR = 0.695; 95% CI, 0.552-0.875Time to first SRE 13,5 vs 8,4 mesi P value = 0.00046; HR = 0.610; 95% CI, 0.461-0.807

ALP Normalization 33% vs 1 % P value = <0,001Time to PSA Progression HR = 0,671, p = 0,00015


203


1. Fred Saad, Donald M. Gleason, Robin Murray, et al. (Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group). A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Zoledronic Acid in Patients With Hormone-Refractory Metastatic Prostate Carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68

2. Karim Fizazi, Michael Carducci, Matthew Smith, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–22.

3. Pandit-Taskar N, J Nucl Med 2004; 45:1358-13654. Liepe K, Nucl Med Commun 2007 Aug 28(8)623-305. C. Parker ASCO 2012 Genitourinary Cancers Symposium

Aspettativa di vita

<10 anni ∙ PSA ogni 3-6 mesi ∙ ER ogni 6-12 mesi ∙ Biopsia ogni 12 mesi (18 mesi se10-12 prelievi)

≥10 anni PSA ogni 6-12 mesiER ogni 6-12 mesi

5.6. Follow-up

5.6.1. Sorveglianza attivaChi ha un’ aspettativa di vita ≥ 10 anni potrebbe beneficiare di una terapia locale definitiva

in caso di progressione di malattia e pertanto necessità di una sorveglianza più stretta. La sorveglianza appropriata include determinazione del PSA ogni 3-6 mesi, esplorazione rettale (ER) ogni 6 -12 mesi e ripetere la biopsia prostatica annualmente; chi ha eseguito inizialmente la mappatura con 10-12 prelievi potrebbe ripetere la biopsia ogni 18 mesi.

Chi ha una aspettativa di vita < 10 anni può eseguire una sorveglianza meno intensiva con determinazione PSA e esplorazione rettale ogni 6-12 mesi; ripetere la biopsia è raramente necessario.

• Algoritmo 86. Carcinoma della prostata - Follow-up - Sorveglianza attiva

Appunti


204

5.6.2. Follow-up dopo trattamento a intento curativoIl dosaggio del PSA (eventualmente associato all’esplorazione rettale, ER, specie nei

pazienti con forme indifferenziate) è l’unico esame che andrebbe eseguito routinariamente (senza naturalmente trascurare visita clinica, valutazione di segni di progressione di malattia e rilevazione degli effetti collaterali delle cure).

Monitoraggio del PSA Il dosaggio dei PSA rimane il pilastro fondamento del follow-up in questi pazienti.

Indipendentemente dal tipo di trattamento radicale effettuato (chirurgia o radioterapia) il rialzo del PSA precede quasi sempre la recidiva clinica di malattia [1-5]. La recidiva locale o di metastasi a distanza in assenza di movimento del PSA si ha quasi esclusivamente in tumori indifferenziati.

La rilevazione di un singolo valore elevato del PSA dovrebbe essere riconfermato prima di intraprendere una successiva linea di trattamento se basiamo la nostra decisione solo sul dato biochimico.

Definizione di Recidiva biochimica (PSA)• Dopo prostatectomia radicale viene considerato recidivato un paziente che presenti

in due dosaggi successivi un valore di PSA ≥0.2ng/ml. Non ci sono sufficienti dati di letteratura per iniziare un trattamento prima di tale valore.

• Dopo radioterapia esclusiva viene considerata recidiva di malattia il rilievo di un valore di PSA >2ng/ml rispetto al più basso valore registrato (nadir). Tale valore può richiedere fino a 3 anni per essere individuato

• Per metodiche come l’HIFU o la crioablazione non esiste una casistica omogenea che al momento permetta di estrapolare raccomandazioni solide; viene da alcuni arbitrariamente usato un valore di PSA >1ng/ml per definire la progressione.

Quando eseguire determinazione del PSA e ERIl PSA e l’ER dovrebbero essere eseguite a 3, 6 e 12 mesi dopo la chirurgia o la radioterapia;

successivamente ogni 6 mesi fino ai 3 anni; poi annualmente.

Le caratteristiche del tumore possono modificare tale schema. In caso di tumori localmente avanzati, poco differenziati o con margini positivi il F.Up dovrà essere più intensivo; in caso di tumore ben differenziato e intracapsulare il F.Up potrà essere meno intensivo. Anche l’età e le comorbilità del paziente condizionano il F.Up fino a non eseguire alcun accertamento se non a comparsa di sintomi.

L’esplorazione rettale (ER)L’ER, molto difficile dopo terapia a scopo radicale, specie se RT, viene eseguita per valutare

la presenza di una recidiva locale; La presenza di recidiva locale senza rialzo del PSA è rara e limitata a forme di tumore indifferenziato.

Ecografia transrettale (ETR) e biopsiaETR e biopsia non devono essere eseguiti routinariamente durante il Follow Up, specie

in soggetti asintomatici; la necessità di tali esami è limitata anche in caso di rialzo del PSA. La sola ETR ha valore diagnostico limitato, pertanto andrebbe effettuata (eventualmente associata a biopsia per conferma istologica della recidiva) solo nel caso in cui possa modificare la successiva strategia terapeutica.

Scintigrafia osseaNel follow-up la scintigrafia ossea è indicata solo in caso di rialzo del PSA o comparsa

di sintomatologia ossea (anche se non accompagnata da rialzo del PSA). Non è indicata routinariamente in caso di paziente asintomatici.

Tomografia assiale (TC) e Risonanza Magnetica NucleareLa TC e la RMN devono essere eseguite solo dopo evidenza di recidiva o progressione

biochimica, nel caso che tali esami siano considerati utili per le successive decisioni terapeutiche.

• Algoritmo 87. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo chirurgia radicale

Valore del PSA

<0,2ng/ml ∙ PSA e ER a 3,6,12 mesi ; poi ogni 6 mesi per 3 anni; poi annualmente ∙ Scintigrafia ossea se sintomatologia

2 dosaggi successivi ≥0,2 ng/ml

Scintigrafia ossea ∙ ± ETR e biopsia (solo nel caso in cui possano modificare la successiva

strategia terapeutica) ∙ ± TC e/o RM


205

• Algoritmo 88. Carcinoma della prostata - Follow-up - Dopo radioterapia

Aumento del PSA rispetto al PSA Nadir

<2ng/ml ∙ PSA e ER a 3,6,12 mesi ; poi ogni 6 mesi per 3 anni; poi annualmente ∙ Scintigrafia ossea se sintomatologia

≥,2 ng/mlScintigrafia ossea ± ETR e biopsia± TC e/o RMN

Ad oggi non esiste consenso unanime su tipo e periodicità degli esami da eseguire. Rimane indubbia la necessità di una valutazione periodica.

• PSA dopo prostatectomia radicale. Il PSA deve scendere a valori indosabili. Una valutazione della radicalità è già possibile a 30 giorni dall’intervento, ma un intervallo di 6-8 settimane è più affidabile. Qualora si riscontrino livelli dosabili di PSA è consigliabile valutarne le variazioni nel tempo; se livelli minimi dosabili rimangono stabili è possibile che si tratti di tessuto prostatico residuo o di tessuti extraprostatici. All’inverso è ipotizzabile la presenza di malattia residua.

• PSA dopo radioterapia con intenti curativi. Il dosaggio del PSA dopo RT ha un ruolo meno definito che dopo chirurgia. Il raggiungimento al nadir di una valore di PSA<1.0ng/ml riflette in genere la radicalità del trattamento ed è associato ad una prognosi migliore. La riduzione dei livelli di PSA richiede un tempo piuttosto lungo (il nadir deve essere atteso tra 6 e 12 mesi dalla fine della terapia). Un prolungato tempo di raggiungimento del nadir si associa di solito a miglior prognosi.

La definizione standard di recidiva biochimica dopo RT, con o senza terapia ormonale, viene definita da un aumento del PSA ≥ 2 ng/ml rispetto al nadir. 1RTOG-ASTROP PHOENIX CONSENSUS:

5.6.3. Follow-up nella terapia ormonale

PSAIl PSA è un buon marcatore per il monitoraggio della risposta alla terapia ormonale. Il

valore del PSA pre-terapia e la sua diminuzione a 3-6 mesi è stato spesso usato come fattore predittivo del la durata della risposta all’ormonoterapia.

La risposta biochimica (PSA) alla terapia ormonale ha dimostrato importanza nei pazienti trattati per recidiva dopo un trattamento con intento curativo (prostatectomia radicale, radioterapia): i pazienti con migliore risposta hanno migliore sopravvivenza.

Va comunque ricordato che il PSA non è un marcatore assoluto di recidiva/progressione e non deve essere usato da solo. Specie nelle forme indifferenziate è possibile una progressione clinica (di solito a livello osseo) con PSA normale.

Monitoraggio della creatinina, emoglobina e funzione epaticaIl valore della creatinina ha un certo peso nel monitoraggio di questi pazienti in quanto può

rilevare ostruzione delle vie urinarie nel caso di progressione di malattia a livello pelvico.Il valore dell’emoglobina e i test di funzionalità epatica possono evidenziare progressione di

malattia e/o Tossicità epatica (da antiandrogeni non steroidei). I valori di emoglobina possono ridursi anche del 20% dopo terapia ormonale.

La Fosfatasi alcalina e la sua isoforma ossea non sono direttamente influenzati dalla terapia ormonale come il PSA. Aumenti della fosfatasi alcalina possono essere dovuti ad osteoporosi androgeno-indotta.


206

Scintigrafia ossea, e indagini radiologicheI pazienti asintomatici con un livello stabile di PSA non devono essere sottoposti a

scintigrafia ossea a intervalli regolari in quanto la progressione è monitorata in maniera più affidabile con il PSA. Una progressione ossea alla scintigrafia è definita dalla comparsa di almeno due nuove lesioni. Anche la necessità di indagini radiologiche deve essere guidata dalla comparsa di sintomi.

Monitoraggio del testosterone La maggior parte dei pazienti trattati con LH-RH analoghi raggiunge valori serici di

testosterone da castrazione (<20/dL). Nel 13-38% dei casi non si riesce, tuttavia, a raggiungere questo valore, mentre nel 2-17% non si raggiungono livelli <50 ng/dL. Nel 24% circa degli uomini trattati con LH-RH analoghi possono inoltre verificarsi picchi di testosterone (valori > 50 ng/dL) durante il trattamento.

Per questi motivi, nei pazienti in trattamento con LH-RH analoghi, la misurazione dei livelli serici di testosterone, oltre che del PSA deve essere considerata parte della pratica clinica.

Paziente M0valore del PSA

<4ng/ml

Se asintomatico e buona complianceFollow-up ogni 6 mesi con: PSA; emoglobina; creatinina e funzionalità epatica± testosterone

≥4ng/mlScintigrafia ossea± TC e/o RMNSe terapia con LHRH: dosaggio testosterone

• Algoritmo 89. Carcinoma della prostata - Follow-up - Terapia ormonale

Valore del PSA

<4ng/mlse asintomatico e buona compliancefollow-up ogni 3 mesi con: PSA; emoglobina; creatinina e funzionalità epatica± testosterone

≥4ng/mlScintigrafia ossea± TC e/o RMNSe terapia con LHRH dosaggio Testosterone

La prima valutazione può essere effettuata a 1 mese dall’inizio della terapia con LH-RH analoghi, mentre la valutazione a 6 mesi potrà indicarne l’efficacia nel garantire livelli di castrazione. Nei pazienti con aumenti del PSA e/o segni clinici di progressione, il testosterone serico deve essere dosato per confermare uno status di CRPC.

In sintesi si raccomanda quanto segue:

Pazienti M0 Se vi è risposta al trattamento, cioè miglioramento sintomatico, buona compliance al trattamento, e un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / mL, le visite di follow-up devono essere programmate ogni 6 mesi.

Pazienti M1 Se vi è risposta al trattamento, cioè buon miglioramento sintomatico, buona compliance, ed un livello di PSA sierico inferiore a 4 ng / ml, le visite di follow-up devono essere programmate ogni 3-6 mesi.

Pazienti in fase ormono-refrattaria

Nei pazienti con malattia in progressione, o che non rispondano ai criteri di cui sopra, è necessario uno schema di follow-up personalizzato.


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Criteri di valutazione del PSA in corso di terapia ormonale,:• se il PSA rientra al di sotto di 4 ng/ml la durata della risposta è maggiore;• la rapidità di riduzione dei valori di PSA costituisce indice prognostico favorevole;• a progressione è altamente improbabile finchè il PSA rimane ai valori di nadir raggiunti

con la terapia;• nei pazienti con PSA stabile sui livelli di nadir la scintigrafia ossea e altri esami strumentali

sono superflui.

Indicatore ITT 6Tempo d’attesa tra intervento chirurgico di prostatectomia radicale e referto anatomo-patologico.

No. Eudract(*) Titolo del protocollo2008-007969-23 Studio di fase 3 per valutare l'efficacia e la sicurezza del regime docetaxel e

prednisone somministrato, con o senza lenalidomide, in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione.

2009-016217-23 Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III che compara l`efficacia di ipilimumab verso placebo in pazienti asintomatici o minimamente sintomatici affetti da tumore metastatico della prostata resistente alla castrazione (CRPC) che non sono mai stati sottoposti a chemioterapia.

2010-019004-24 Sospensione dell`androgeno deprivazione versus mantenimento e chemioterapia intermittente versus continua nel trattamento del paziente con carcinoma prostatico resistente alla castrazione chimica.

2010-020821-41 Studio multinazionale di fase 3, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo teso a valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione per via orale di MDV3100 nei pazienti chemioterapia-naive affetti da carcinoma della prostata progressivo metastatico a seguito di insuccesso dopo terapia di deprivazione androgenica.

2010-021011-16 Studio di fase III, randomizzato di confronto tra il trattamento standard di prima linea docetaxel / prednisone e il trattamento con docetaxel / prednisone associato a custirsen (OGX-011) in uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione.

2010-021128-92 Studio clinico multicentrico, in aperto, a singolo braccio, volto a fornire la possibilità di impiego anticipato di cabazitaxel in pazienti affetti da carcinoma metastatico della prostata ormono-refrattario, precedentemente trattato con un regime terapeutico contenente docetaxel ed a documentare il profilo di sicurezza di cabazitaxel in questi pazienti.

2010-021425-13 Uno studio in aperto su abiraterone acetato in soggetti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, progredito dopo una chemioterapia a base di taxani.

2010-022064-12 Studio multicentrico, randomizzato, in aperto di cabazitaxel alla dose di 25 mg/mq e 20 mg/mq, in associazione a prednisone ogni 3 settimane in confronto a docetaxel / prednisone in pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, non precedentemente trattati con chemioterapia.

(*) Carcinoma della prostata: sperimentazioni cliniche in corso in Toscana al 31 ottobre 2012 (fonte Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali AIFA, comunicazioni personali).

5.7. Trials clinici

No. Eudract(*) Titolo del protocollo2004-001786-18 Efficacia del trattamento con acido zoledronico nella prevenzione delle metastasi

ossee in pazienti con tumore prostatico ad alto rischio. Studio randomizzato, in aperto, multicentrico della European Association of Urology (EAU) in cooperazione con lo Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG) e lo Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO).

2004-003495-11 Studio di fase III di chemio-ormonoterapia in modalità concomitante o alternata versus blocco androgenico in pazienti con adenocarcinoma della prostata avanzato non precedentemente sottoposti a ormonoterapia.

2005-004094-25 Studio di fase IIIB, randomizzato, di confronto fra terapia di deprivazione androgenica intermittente e continua mediante utilizzo di eligard 22.5 mg 3-month depot in soggetti con tumore prostatico ricaduto o localmente avanzato che sono risultati responsivi a tale trattamento.

2005-005967-27 Studio pilota di chemioterapia metronomica con ciclofosfamide, celecoxib e desametasone in pazienti con diagnosi di carcinoma della prostata ormonorefrattario in stadio avanzato: valutazione farmacodinamica.

2008-000701-11 Studio randomizzato in doppio cieco di fase III di confronto tra docetaxel associato a dasatininb versus docetaxel associato a placebo nel cancro della prostata resistente alla castrazione.

2008-003314-97 Studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco con ipilimumab versu placebo dopo radioterapia in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione che hanno ricevuto un precedente trattamento con docetaxel.

2008-003931-19 Studio multicentrico in aperto, non controllato, volto a valutare un regime di somministrazione mensile di degarelix come terapia di deprivazione androgenica intermittente (IAD) in unico ciclo in pazienti affetti da carcinoma prostatico che richiede terapia di deprivazione androgenica.

2008-004628-21 Studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, di confronto tra 153Sm-EDTMP e docetaxel + prednisone versus docetaxel + prednisone in pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario non pre-trattati con taxani.

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Carcinoma della Prostata - Istituto Toscano · PDF fileCarcinoma della prostata 182 5.1. Introduzione Le raccomandazioni cliniche ITT 2012 sul carcinoma prostatico vogliono essere