CAS CLINIQUE

08/02/2012

M. P, 21 ans ATCD : tabagisme 1 PA

HDM: Découverte d’une maladie de Crohn en novembre 2009 (19 ans) devant une diarrhée importante et des douleurs abdominales.

Initialement atteinte : rectum + pancolite.

Développe rapidement un abcès de la marge anale (drainage)

Traitement : _ MC cortico-dépendante dès mai 2010 _ mise sous IMUREL en juin 2010, mais mauvaise observance,

avec diarrhée faite de 6 selles/J _ en juillet 2010 : mise sous anti-TNF alpha (HUMIRA) avec

décroissance progressive des corticoïdes.

_ Sous Humira : 1 à 2 selles diarrhéiques par jour, bonne tolérance des cures tous les 15 jours.

_ En septembre 2010, intensification thérapeutique : Humira en cure hebdomadaire afin d’améliorer le contrôle de la maladie maladie stabilisée.

_ En février 2011, devant MC rectocolique à nouveau active switch pour REMICADE prévu en mars

Le 28/02/2011(qq jours avant la première cure prévue de Rémicade): survenue brutale d’un déficit moteur de l’hémicorps droit accompagné de paresthésies.

Bilan de l’AVC :

_ Bio : syndrome inflammatoire biologique

_ TDM cérébral : hypodensité au niveau du thalamus et région temporale gauche

_ IRM encéphalique : accident ischémique constitué cérébral postérieur gauche, sans étiologie manifeste retrouvée.

_ angioTDM des TSA et du polygone de Willis : pas d’anomalie des TSA, thrombose de l’A. cérébrale postérieure gauche.

_ Bilan cardiaque (ETT/ETO, ECG/Holter-ECG et Rx thorax) normal.

AVC ischémique de l’A. cérébrale postérieure sans étiologie retrouvée dans un contexte de maladie de Crohn pancolique active.

Evolution : Régression très rapide du déficit moteur et plus progressive des paresthésies, à l’examen neuropsychologique : troubles de la mémoire de travail .

Introduction du KARDEGIC 160 lors de l’hospitalisation en neurologie.

Revu en consultation de gastro en avril 2011 :

cause d’échappement de la maladie à l’HUMIRA : mauvaise observance.

REMICADE 5 mg/kg débuté.

sept 2011 : intensification Rémicade 10 mg/kg toutes les 6 semaines devant réactivation de la maladie + ajout IS (Imurel)

MICI ET THROMBOSE

INTRODUCTION

MICI sont associées à différentes complications extra-intestinales.

Thromboses notamment veineuses sont 1 des complications fréquentes au cours des MICI.

Beaucoup d’études dans les 25 dernières années ont analysé l’association entre MICI et événements thromboemboliques :

prévalence des thromboses chez patients MICI 1 à 8 % selon les études cliniques et de 39 à 41 % dans les séries post mortem.

Silvio Danes et al, gastroenterology 2007

PLAN

1) Epidémiologie

2) Facteurs de risques de thromboses dans les MICI

- MICI : facteur de risque indépendant

- facteurs acquis/ constitutionnels

- activité de la maladie

3) Traitement prophylaxique / curatif

4) Thromboses artérielles

EPIDEMIOLOGIE

Une des études les plus anciennes (épidémiologique descriptive) :

Talbot RW, Heppell J, Dozois rr ET AL. Vascular complications of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc 1986

7200 patients atteints de MICI (MC ou RCH) sur 11 ans :

Complications thromboemboliques chez 92 patients (1.3%): - CTE veineuses : 85 patients= 92 % des thromboses dont 61 étaient des

TVP ou EP. (MC=RCH)

- Thrombose artérielles (périphériques, mésentériques, coronariennes)

beaucoup moins fréquentes (8% des thromboses= 7 patients): étaient retrouvées chez des cas en post opératoire.

Mortalité de 25 % chez les patients présentant une CTE.

Bernstein et al (2001) : compare l’incidence des hospitalisations pour CTE chez patients MICI vs patients sans MICI (groupe contrôle)

45.6 pour 10 000 patients MICI par an développe une CTE

Patients MICI sont 3.5 fois plus souvent hospitalisés pour une CTE que les sujets contrôles.

âge : patients MICI âgés de moins de 40 ans ont un risque 6 fois plus élevé de CTE comparés au groupe contrôle.

( Pas de différence entres hommes/femmes, MC/RCH)

Localisations des thromboses

Luisa Spina et al, Gastroenterology 2005

Risque de CTE chez MICI vs non-MICI

• Augmentation du risque de CTE chez femmes enceintes MICI vs femmes enceintes non MICI

OR : 8.44 (3.71-19.20) p< 0.01 pour les RCH

OR : 6.12 (2.91-12.9) p< 0.01 pour les MC

Sanjay K.Murthy et al, Gastroenterology 2011

Nguyen et al, Clin gastroenterol hepatol 2009

Risque en fonction de l’âge

Bernstein et al (2001) :

_ La majorité des CTE étaient retrouvées chez les patients MICI âgés de plus de 60 ans.

_ Mais c’est dans le groupe des moins de 40 ans que le risque de CTE par rapport au groupe témoins est le plus important (IRR : 6.02)

Miehsler W et al, Gut 2004 :

MICI = FdR de récurrence des CTE ? Novacek et al, inflammatory bowel

disease is a risk factor for reccurent veinous tromboembolism, gastroenteroly 2010. (étude de cohorte prospective)

-86 patients atteints d’une MICI ayant présenté une CTE (TVP ou EP) spontanée (non post-op et non post-trauma)

-1255 patients sans MICI ayant présenté une CTE (TVP ou EP) spontanée.

Critère de jugement principal : récurrence d’une TVP ou EP après l’arrêt des anticoagulants.

HR : 2.5 (p<0.001) après ajustement sur les facteurs confondants.

MICI = FdR indépendant de récurrence de CTE

33.4%

21.7%

FACTEURS DE RISQUES

MICI = FdR indépendant de CTE ?

Mieshler et al, Is inflammatory bowel disease is an independant risk for thromboembolism ?, Gut 2004

MICI= facteur de risque indépendant des CTE ? ou CTE secondaires à des maladies chroniques inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde) ou des maladies chroniques de l’intestin (maladie cœliaque).

But : comparer le risque de CTE chez MICI vs groupe contrôle, et savoir si le risque était spécifique aux MICI ou si il était aussi présent chez patients présentant une maladie coeliaque ou une polyarthrite rhumatoïde.

OR ajusté= 3.6 (1.7-7.8)

OR= 0.7 (0.2-2.9)

OR= 0.4 (0.1-2.5)

MICI = FdR spécifique de CTE

Miehsler et al, Gut 2004

FdR acquis de CTE dans les MICI

Rôle probablement très faible :

Contraception orale Immobilisation prolongée Chirurgie Corticothérapie Déshydratation Hyperhomocystéinémie : secondaire à un déficit en vit B9 et B12 (ttt par

sulfasalazine ou méthotrexate/ atteinte iléale terminale ou résection iléale étendue)

Spina et al, gastroenteroly 2005

Système de coagulation/ anticoagulation (rappel)

Hémostase primaire : Adhésion entre les plaquettes et le sous-endothélium fait

intervenir le facteur de Willebrand. Activation des plaquettes activité pro-coagulante

Coagulation : Voie intrinsèque(facteur XII), extrinsèque(facteur VII), voie

commune

Inhibiteurs de la coagulation : antithrombine III, protéine S, protéine C

Anomalies acquises de la coagulation

Antithrombine III

Prot C + prot S

Prot C + Prot S

Anomalies acquises de la coagulation dans les MICI effet procoagulant

Par le biais de l’inflammation +++

thrombocytose ( augmentation de la thrombopoïétine au niveau du foie sous l’action de l’IL-6) augmentation de l’activation des plaquettes augmentation des taux circulants de facteur Willebrand (sous l’action des TNF-alpha) déficit en protéine C ( sous l’action des TNF-alpha)

taux circulant anti-thrombine III abaissé en phase d’activité chez 75% des malades

Spina et al, gastroenteroly 2005

FdR constitutionnels de CTE chez MICI ?

Controversé +++

La prévalence des FdR génétiques ne semblent pas être plus élevé chez les patients atteints de MICI que chez les patients non atteints de MICI.

Spina et al, gastroenterology 2005

Autres FdR

RCH : risque plus élevé que MC : OR = 1.32 (1.17-1.42)

Parmi les MC , maladie fistulisante active : OR=1.39 (1.13-1.70)

Âge élevé : OR= 1.20 (1.15-1.25) à chaque décennie de plus.

Chirurgie de résection : OR= 1.28 (1.13-1.46)

risque de mortalité 2.5 fois plus élevé chez patients MICI présentant une CTE que le groupe témoins.

Nguyen et al, gastroenterology 2008 (analyse mutlivariée)

(73 000 MC, 43 000 RCH, 522 000 contrôles)

Thrombose et activité de la maladie

Grainge et al, venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease : a cohort study, The lancet 2010

_ 13 756 patients atteints de MICI / 71672 patients contrôles

_ Définitions des différents niveaux d’activité de la maladie: - poussée aiguë - activité chronique - remission

_ Résultats : incidence de CTE plus importante chez patients MICI vs contrôles OR=3.4 (2.7-4.3) p> 0.0001

Résultats en fonction de l’activité de la maladie :

P>0.001

Risque 4.5 fois plus élevé de développer une CTE pendant la phase d’activité de la maladie comparé à la phase de rémission.

• Résultats en fonction de l’activité de la maladie et du caractère ambulatoire/hospitalier

NS

TRAITEMENT PROPHYLAXIQUE / CURATIF

Aucune étude comparative n’a été mené pour étudier le potentiel

bénéfice de l’anticoagulation préventive chez les patients atteints de MICI.

1 étude Irlandaise a évaluer le taux de CTE post-opératoire (chirurgie digestive) chez patients atteints de RCH sous anticoagulation préventive :

incidence de 1.7 % (3/180) de CTE post-op.

Etude multicentrique Américaine : analyse taux de CTE postop chez 337 patients MICI recevant une prophylaxie par un système de compression sequentielle .

1.48 % des patients ont développé une CTE post-opératoire.

Sanjay K et al, Gastroenterology 2011

Traitement prophylaxique

Recommandations de l’ACCP (American College of Chest Physicians):

traitement prophylaxique TE chez tout patient atteint de MICI

hospitalisé et alité.

HBPM/HNF/Fondaparinux : les 3 ont montré une réduction du risque TE en population générale.

Actuellement, aucune recommandation sur la prophylaxie TE chez les patients atteints de MICI en ambulatoire.

risque à pondérer en fonction de l’activité de la maladie et de la présence d’autres FdR de thromboses associés.

En plus de l’anticoagulation préventive, réduction du risque par contrôle des FdR acquis:

contrôle de l’inflammation, correction des déficits vitaminiques, sevrage tabagique, éviction de la contraception orale.

Sanjay K et al, Gastroenterology 2011

Traitement curatif des CTE au cours des MICI n’est pas consensuel :

héparinothérapie puis AVK pendant une durée minimale de 3 mois.

Durée du traitement curatif à moduler en fonction des circonstances d’apparition de la thrombose (post-op, alitement…), en tenant compte du fait que le risque de récurrence est 2.5 fois plus élevé qu’en population générale.

Limite de l’anticoagulation au long cours : risque hémorragique

qui semble cependant être rare

Shen et al, aliment pharmacol Ther 2007

Traitement curatif

THROMBOSES ARTERIELLES

Beaucoup moins bien caractérisé que le risque thromboembolique veineuse car les thromboses artérielles dans les MICI sont beaucoup moins fréquentes.

important car les thromboses artérielles sont associées à un risque plus élevé de morbi-mortalité.

Diverses études ont montré différentes localisation de thromboses artérielles:

mésentériques, carotides, coronaires, cérébrales, périphériques

Mais aucune n’avait encore montré une éventuelle association entre MICI et thromboses artérielles.

Risque de thromboses artérielles dans les MICI

Christina Ha et al, risk of arterial thrombotic events in inflammatory bowel

Disease, Gastroenteroly 2009

17 500 cas de MICI vs 70 000 sujets contrôles

Après ajustement sur FdRCV, risque de 20 % fois plus élevé de développer une thromboses artérielle chez les patients MICI comparés aux non MICI

(HR =1.20, p< 0.001)

Risque élevé pour la thrombose artérielle mésentérique: HR= 11.2 (p<0.001)

Finalement, pas d’élévation du risque pour les autres localisations de thromboses artérielles chez les patients MICI, sauf chez les femmes de plus de 40 ans : risque 1.6 fois plus élevé d’IDM (p=0.003)

CONCLUSION

Thrombose = cause majeure de morbi-mortalité au cours des MICI

(augmentation de la mortalité de 25 %)

Par rapport aux non-MICI : augmentation du risque de thrombose x 3 à 4

1 des FdR les plus importants : activité de la maladie ++

La prévention est un problème majeur :

_ anticoagulation systématique chez tout patient atteint de MICI hospitalisés (recommandations de l’ACCP)

_ patients en poussée en ambulatoire (aucune recommandation) : à discuter surtout si TTT par corticoïdes et CRP élevée.

TTT curatif : risque de récidive plus élevé

durée du TTT supérieure à 3 mois ?

Beaucoup d’études mais rien de bien consensuel !!