INMUNOFARMACOS

Od. Viviana Karaben

Cátedra de Farmacología.

SISTEMA INMUNITARIO INNATO

Es la 1º línea de defensaComponentes físicos, como la piel.Bioquímicas (complemento y lisosima)Celular (macrófagos- neutrófilos).

Éxito : patógeno eliminado, enfermedad prevenida o de corta duración.

Si la respuesta del sistema inmunitario innato es inadecuada se activa el sistema inmunitario adquirido, por señales provenientes de la respuesta innata.

SISTEMA INNATO:resumen

fagocitosis de invasores, por los leucocitos y células del sistema macrofágico.destrucción por secreciones ácidas.resistencia de la pielpresencia en la sangre de ciertos compuestos químicos que se unen a los microorganismos y los destruyen.

Por ejemplo:

1- LISOSIMA que los disuelve.

2- POLIPÉPTIDOS BÁSICOS, que

inactivan a bacterias grampositivas. 3- EL COMPLEMENTO al activarse destruye bacterias.

4- LOS LINFOCITOS AGRESORES NATURALES (natural killer) que pueden reconocer y destruir células extrañas, células tumorales e incluso

algunas infectadas.

INMUNIDAD ADQUIRIDA:

Dos tipos básicos pero estrechamente aliados:INMUNIDAD HUMORAL O DE CELULAS B.

INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS O INMUNIDAD DE CELULAS T.

Inmunidad adquirida:

Ambos tipos son iniciados por antígenos, que son proteínas o polisacáridos grandes, o por haptenos.

Los linfocitos T y B

Derivan de las células madres hematopoyéticas pluripotenciales.

Estos linfocitos acaban en el tejido linfoide.

Antes sufren un pre-procesamiento.

LINFOCITOS B

Son procesados en el hígado durante la vida fetal, luego en la medula ósea.

Liberan anticuerpos.

Que son moléculas proteicas capaces de combinarse con el agente antigénico y destruirlo.

Linfocitos T:

Los linfocitos T se forman en la medula ósea y migran hacia el timo donde se dividen rápidamente y desarrollan una extrema diversidad para reaccionar ante diversos antígenos. Cada uno de los linfocitos desarrolla reactividad específica contra un antígeno.

El agente invasor entra primero en los líquidos tisulares y después es transportado por los vasos linfáticos hasta el ganglio linfático u otro tejido linfoide.

Los linfocitos se localizan en ganglios linfáticos y en tejidos linfoides como el bazo, las áreas submucosas del tubo digestivo y la medula ósea.

Inmunidad adquirida: activación.

Cuando un antígeno específico entra en contacto con los linfocitos B y T en el tejido linfoide, ciertos tipos de linfocitos T se activan y linfocitos B forman anticuerpos, y una vez activado se reproducen libremente.Si se trata de linfocitos B se forman

anticuerpos que circulan por todo el organismo.

CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO:

Se requiere la participación de las células presentadoras de antígenos (macrófagos), células dendríticas, células de Langerhans) y los linfocitos B.

En el tejido linfático junto a los linfocitos hay millones de macrófagos.

Los microorganismos invasores son fagocitados y digeridos por los macrófagos y presentan los péptidos al receptor junto a las proteínas clase I y II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).

Los macrófagos secretan interleucina-1 que favorece el crecimiento y reproducción de los linfocitos específicos.

LOS LINFOCITOS T:

Se clasifican en 3 grupos:

T cooperadorasT citotóxicas T supresoras.

LINFOCITOS T COOPERADORES dos subseries TH1-TH2

TH1 producen interferón gamma, interleucina 2 y factor beta de necrosis tumoral.

Induce inmunidad mediada por células por la activación de macrófagos, células citotóxicas T y linfocitos natural killer.

Los TH2 producen IL 4-IL5-IL6 e IL10.Que inducen la proliferación y diferenciación

de las células B en células plasmáticas.

La células citotóxicas T activadas

Reconocen a los péptidos procesados por las células infectadas con virus. Inducen la muerte celular por enzimas granulares líticas. (PERFORINAS)Son células de ataque directo capaces de matar microorganismos, incluyendo a veces el propio tejido.

Las células T supresoras:

suprimen las funciones de las celulas T coooperadoras y las T citotóxicas, para regularlas, evitando reacciones inmunitarias excesivas.

CÉLULAS B:

En el encuentro con el antígeno la Inmunoglobulina M, se une, lo internaliza, procesa, y lo presenta por el CMH clase II a los CD 4, que secretan IL 4- IL 5, que a su vez estimulan la proliferación de células B.La respuesta primaria es de Ig M, la subsiguiente es multiplicadora para producir Ig G, Ig A e Ig E.

Mecanismo de acción de los anticuerpos:

A) actúan mediante el ataque directo: aglutinación, precipitación, neutralización, lisis.

B) mediante la activación del complemento: las principales son 11 proteínas C1-9, B y D.

Los productos finales dan:

El C3b activa la fagocitosis de neutrófilos y macrófagos. (Opsonización)Lisis.Aglutinación.Neutralización de virus.Quimiotaxis de los neutrófilos y macrófagos por fragmento C5aActivación de mastocitos y de basófilos por los fragmentos C3a, C4a, C5a.Efectos inflamatorios para evitar el movimiento de los invasores.

La respuesta del sistema inmunitario frente a los microorganismos puede ser adecuada y conllevar la destrucción del germen o ser inadecuada y facilitar la progresión y/o cronificación de la infección.

RESPUESTA INMUNE ANORMAL:

Una respuesta inapropiada da lugar a daño tisular extenso (hipersensibilidad), o una reactividad contra antigenos propios (autoinmunidad) o una reactividad deteriorada (inmunodeficiencia).

HIPERSENSIBILIDAD: mediata o inmediata.

Hipersensibilidad inmediata: los síntomas se dan en minutos u horas.

Tipo I: se da por unión cruzada entre Ig E adherida a membrana de basófilos o monocitos y el antígeno.

Hay liberación de sustancias como histamina, leucotrienos, etc.

Que inducen asma, fiebre de heno, urticaria.La anafilaxia sistémica se da por venenos de

insectos o alergias a alimentos o penicilina

HIPERSENSIBILIDAD:

Tipo II: se forma el complejo Ag-Ac con las Ig M o Ig G.

Se da en transfusiones sanguíneas o enfermedad hemolítica del recién nacido.

Los anticuerpos se unen a la membrana de los eritrocitos extraños.Tipo III: se debe a la presencia de grandes concentraciones de complejo Ag-Ac que produce daño tisular.

Activan al complemento e incrementan la permeabilidad vascular y la llegada de neutrófilos.

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA:

Es mediada por células y las respuestas se dan en 2 o 3 días después de la exposición del Ag.Hay respuesta inflamatoria local, daño tisular extenso con macrófagos, neutrófilos, citocinas de TH1.Los macrófagos activados tienen actividad fagocítica aumentada, microbicida y presentadora de Ag.

AUTOIMNUNIDAD:

Se da cuando el cuerpo aumenta la respuesta inmune contra sí mismo por la incapacidad de distinguir Agpropios de los extraños. Ej artritis reumatoidea, lupus eritematoso, diabetes mellitus dependiente de insulina.

ENFERMEDAD INMUNODEFICIENTES:

Hay aumento de susceptibilidad a infecciones, duración prolongada y la gravedad de la enfermedad.

Son genéticas o adquiridas (por virus, bacterias o tratamiento farmacológico)

INMUNOFARMACOLOGÍA

2007

INMUNIDAD

INMUNOSUPRESORES.

INMUNOMODULADORES.

INMUNOESTIMULANTES.

INMUNOSUPRESORES

USOS:

TRANSPLANTE DE ÓRGANOS.TRASTORNOS AUTOINMUNES.TRASTORNOS ISOINMUNES.

INMUNOSUPRESORESCORTICOESTEROIDES.CICLOSPORINA.TACROLIMUS.SIROLIMUS.INTERFERONES.FÁRMACOS QUE UNEN AL FNT-alfa.MICOFENOLATO DE MOFETIL.15-DESOXIPERGUALINA.TALIDOMIDA.GLATIRAMER.CITOTÓXICOS.ANTICUERPOS.

INMUNOSUPRESORESCITOTÓXICOS:

Azatiprina.Leflunomida.Ciclofosfamida.

ANTICUERPOS:Antimonocito y antilinfocito.Igl Intravenosa.Igl Hiperimnunes.Anticuerpos monoclonales.Microdosis de Igl.

CORTICOESTEROIDES

Disminuye el tamaño y contenido linfoide de nódulos linfáticos y del bazo.Modifica las funciones celulares.Inhiben la producción de mediadores inflamatorios.Disminuyen la quimiotaxis de monocitos y neutrófilos.Disminuyen la producción de IL-1, IL-2.

CORTICOESTEROIDESINDICACIONES CLÍNICAS:

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE.PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA.ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA.LUPUS ERITEMATOSO.REACCIONES ALÉRGICAS Y ASMA.CRISIS DE RECHAZO EN TRANSPLANTADOS

RAM:SUPRESIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL.DIABETES.SANGRADO GASTROINTESTINAL.EDEMA.INFECCIONES OPORTUNISTAS.

DOSIS: 10 a100mg/ DÍA POR VÍA ORAL. DE PREDNISONA.

CICLOSPORINA

Es un péptido liposoluble con propiedades antibióticas y actúa sobre la transcripción de IL2 en la diferenciación de los linfocitos T.Vía oral 7.5 a 25 mg/kg/día.

RAM: nefrotoxicidad, hiperglucemia, osteoporosis, hiperlipidemia, disfunción hepática transitoria, incremento en la incidencia de otros cánceres o linfomas, promueve la metástasis.Se utiliza en transplantes cadavéricos de riñón, páncreas e hígado. En bajas dosis para autoinmunes.

Está indicado en transplante de órganos, en el tratamiento de la enfermedad INJERTO VS HUESPED después del transplante de médula.

A NIVEL BUCAL:

AGRANDAMIENTO GINGIVAL

Se trata con clorhexidina al 0,12%.Azitromicina porque produce muerte

de microflora y se mantiene en el surco por 10 días. Además son intracelulares , se alojan en macrófagos.

TACROLIMUS

Es un antibiótico macrólidoinmunosupresor.Mecanismo de acción igual a la ciclosporina. Ambos fármacos inhiben la CALCINEURINA necesaria para la transcripción de células T.Indicado en transplantes de hígado, riñón, corazón, páncreas y médula ósea.Puede ser administrado por vía oral o iv y 100 veces mas potente que la ciclosporina.RAM: nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hiperglucemia, trastornos gástricos.

SIROLIMUS (rapamicina)

Bloquea la respuesta de las células T a las citocinas.Es un inhibidor potente de la producción de inmunoglobulina y de la proliferación de células BInhibe la respuesta proliferativa de las células mononucleares y suprime la recuperación hematopoyética.Indicado en el tratamiento de injertos de corazón y riñón. En combinación con ciclosporina para el manejo de psoriasis.

INTERFERONES (IFN)

SON PROTEÍNAS QUE PUEDEN SER CLASIFICADAS EN TRES FAMILIAS: ALFA, BETA Y GAMMA.

SE UTILIZA EN INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER, ESCLEROSIS MÚLTIPLE.

INTERFERONES (IFN)

Modulan las funciones inmunológicas, aumentando la fagocitosis y la actividad citotóxica de los linfocitos , y de los Natural killer.

FÁRMACOS QUE UNEN AL FNT-alfa.

INFLIXIMAB: es un anticuerpo monoclonal, suprime la generación de citocinas inflamatorias como IL1- IL6. Estáautorizado actualmente para el tratamiento de artritis reumatoidea (con mejoría en el 52% de los pacientes tratados.ETANERCEPT: es una proteína con función de inhibición de la inflamación mediada por FNT pero con vida media corta. Solamente está aprobado su uso para el tratamiento de artritis reumatoidea con una mejoría del 50 a 70% de los pacientes. Otros usos en investigación.

MICOFENOLATO DE MOFETIL

Es un derivado semisintético del ácmicofenólico. Inhibe la respuesta de linfocitos T y B y la mitosis.Está indicado en el transplante de hígado y de riñón como alternativo en pacientes que no toleran el tratamiento con ciclosporina o tacrólimus.Solamente se ha observado como efectos adversos los trastornos gastrointestinales.

15- DESOXIPERGUALINA

Tiene efectos antimonocíticospotentes, incluyendo la disminución de la presentación de antígeno, efectos antilinfocíticos inhibiendo la producción de anticuerpos.Indicado en el tratamiento de rechazo agudo de transplante renal.

TALIDOMIDA

Es un sedante que fue retirado del mercado por sus efectos teratogénicosdesastrosos cuando se utilizó durante el embarazo.Se utiliza en el tratamiento de eritema leproso nudoso y de lepra, es muy útil en el tratamiento de lupus eritematoso.Su mecanismo de acción se desconoce.Está en investigación para cáncer de mama, ovario, próstata y en mieloma múltiple.

GLATIRAMEREs un polímero sintético que consta de alanina, ác glutámico, lisina y tirosina.Su mecanismo de acción se desconoce.Interfiere con el trastorno inmunitario implicado en la esclerosis múltiple.Se administra por vía subcutánea. Aprobado solamente para la remisión-recaída de la enfermedad.

CITOTÓXICOS:AZATIOPRINA

Es un derivado imidazol de la mercaptopurina.Su mecanismo de acción parece resultar de su interferencia en la síntesis de ác nucleicos.Indicado en injertos renales, algunos casos de artritis reumatoidea, esclerosis múltiple.

CICLOFOSFAMIDA

Es el fármaco inmunosupresor más potente que se haya sintetizado.Destruye las células linfoides proliferativas.Tiene importantes RAM.

ANTICUERPOS

LOS HIBRIDOMAS consisten células plasmáticas inmortales unidas a células formadoras de anticuerpos, pueden ser clonadas para su producción en cultivo masivo.Anticuerpos antimonocito (GAT) y antilinfocito (GAL): también llamado antisueros contra las células de defensa.Se usa para transplante de órganos.

INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA

Se prepara de un depósito de miles de donadores sanos. Se cree que actúan disminuyendo las células LT Helpers y favoreciendo la proliferación de LT Supresores.

Indicado para enfermedades autoinmunes.

INMUNOGLOBULINAS HIPERINMUNES

Es Igl V de donadores seleccionados con alta concentración de anticuerpos contra virus o sus toxinas.Está disponible para citomegalovirus, varicela zoster, herpes virus, virus hepatitis B, rabia y tétanos.Es una transferencia pasiva de títulos altos de anticuerpos que reducen el riesgo o la severidad de la infección.

ANTICUERPOS MONOCLONALES

SE DESARROLLAN PARA VARIAS NEOPLASIAS INCLUYENDO AL LINFOMA Y AL CÁNCER DE MAMA.

TODAVÍA EN EXPERIMENTACIÓN

MICRODOSIS DE INMUNOGLOBULINAS

SE UTILIZA PARA PREVENIR LA ENFERMEDAD HEMOLÍTICA RH DEL RECIÉN NACIDO.ES UNA SOLUCIÓN CONCENTRADA DE DE Ig G HUMANA QUE CONTIENE ANTICUERPOS CONTRA EL ANTÍGENO RH0 DE LOS ERITROCITOS.

INMUNOMODULADORES

MODULAN LA RESPUESTA INMUNITARIA NO LA SUPRIMEN.SE UTILIZAN PARA INCREMENTAR LA RESPUESTA INMUNITARIA EN INMUNOSUPRIMIDOS COMO SIDA, ENFERMEDADES INFECCIOSAS CRÓNICAS Y CÁNCER.

CITOCINAS

Son proteínas con funciones diversas, parecen actuar con un mecanismo de acción igual al de las hormonas.Son coadyuvantes de las vacunas.Indicados en infecciones, trastornos inflamatorios autoinmunes, neoplasias, esclerosis múltiple, leucemia, melanoma maligno, sarcoma de Kaposi, etc.

LEVAMISOLEstá aprobado para el tratamiento de cáncer colorrectal .Su mecanismo está relacionado con la activación de los macrófagos y la muerte de las células tumorales residuales por los macrófagos activados.También tiene eficacia en el tratamiento de la artritis, in vitro para el linfoma de Hodkin (eleva células T)

BCG (bacilo de Calmette-Guérin)

Se usa para la inmunización contra la TBC.

Ha sido aprobado su uso para el tratamiento del cáncer vesical.

Se usa en Japón para mejorar la recuperación de la médula ósea luego de la quimioterapia del cáncer.

BCG (bacilo de Calmette-Guérin)

Actúa por la activación de los macrófagos, asiéndolos mas

eficaces.

INMUNOESTIMULANTES

CONCEPTOS FUNDAMENTALES:INMUNIDAD INNATA.

INMUNIDAD ADQUIRIDA.

INMUNIDAD ACTIVA.

INMUNIDAD PASIVA.

VACUNACION:

Busca la inmunidad adquirida, frente a enfermedades especificas.Puede ser de MO muertos con antigenos químicos.O MO vivos atenuados.Puede durar toda la vida.

Inmunidad pasiva: dura poco tiempo

Es la transfusión de linfocitos o anticuerpos para dar inmunidad. Ej : lactantes, dado que ellos

nacen con los anticuerpos que les transfiere la madre.Otra forma de obtener la

inmunidad pasiva es inyectando anticuerpos, células T activadas de personas inmunizadas ante ese Ag.

Problemas clínicos odontológicos en pacientes inmunosuprimidos:

Se controla la infección con instrucción e inactivación de caries.El metotrexato es muy agresivo para la cavidad bucal, da hemorragias e infección. No se realiza formocresol, ni tratamiento de conducto. Generalmente se hace extracción.

Hay mucositis, dolor, hemorragia, infección sobre agregada., xerostomía ( si es severa se da saliva).Para cepillado se puede usar isopos o gasas con clorhexidina al 0,12%.Para usar cepillo deben haber 20.000 plaquetas y 500 neutrófilos /mm3Para otras practicas 50.000 plaq y 1.000 neutrófilos/mm3.Para extracción: 70.000 plaquetas.

Dra Virginia Preliasco. UBA