国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2019 年第 46 卷第 1 期- 24 -

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益生菌防治抑郁症的研究进展

郑少君 1 、 王志仁 2 、 王永前 2 、 吴位东 1 、 杨甫德 2

【摘要】益生菌是人体肠道微生态正常菌群的重要组成部分，对维持肠道微生态平衡和人体健康

起重要作用。近期越来越多的研究表明，抑郁症与肠道菌群失调有关，调节肠道菌群平衡可能对认

知和情绪的改善大有裨益。随之，益生菌在防治焦虑抑郁等疾病方面的作用也引起了国内外学者的

高度重视，有可能为我们治疗抑郁症提供新的思路和方向。本文就目前益生菌在抑郁症方面的相关

研究进行综述，旨在为进一步研究开发益生菌提供参考依据。

【关键词】益生菌；抑郁症；肠道菌群

【中图分类号】R749.4　【文献标识码】A　【文章编号】1673-2952（2019）01-0024-04

抑郁症是一种复杂多因素引起的精神疾病，存

在严重的医学合并症和高致残性。 并影响着全球大

约 20％的人口。尽管药物开发取得了可喜的成绩，

但大多数接受治疗的个体并没有充分达到症状缓解

和功能恢复。此外，相当一部分患者无法耐受现有

药物策略。肠道微生物群在健康和疾病中的作用越

来越受到关注，在过去十年，评估肠道共生微生群

的研究表明它们参与了重要的生理过程，益生菌不

仅影响和塑造宿主免疫系统，并影响其代谢，而且

还影响肠道和中枢神经系统的功能［1］。

一　益生菌及其功能

益生菌通常是指通过适量摄入，对机体产生特

定的且符合临床标准的有健康益处的“活的微生物”

的总称。目前研究和应用比较广泛的益生菌主要是

乳杆菌类、双歧杆菌类等。市面上已批准上市的益

生菌产品主要包括金双歧、整肠生、培菲康、合生

元等多种药物及多种菌粉类产品。早期微生物研究

受到技术的限制，我们对细菌的组成和功能了解甚

少。近年来，开发和使用的宏基因组和分子技术深

入了解了益生菌在人类健康和疾病中的重要作用，

那么其主要生理功能包括调节肠道微生态平衡、改

善肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IECs）屏障

功能、调节免疫应答、促进消化吸收、以及参与宿

主代谢等。临床上已有研究表明，益生菌参与多个

系统发育和功能成熟，其中就包括神经系统和行为

认知功能，此外许多疾病，如心血管，自身免疫，

神经发育，包括精神病症也已被证明可能与益生菌

存在紧密关联［2］。

二　益生菌影响脑功能的因素

益生菌 - 脑通讯可能涉及多种机制，包括免疫，

内分泌和中枢神经化学等。如：益生菌可以减轻结

肠炎症，降低促炎因子水平，也可以降低血清皮质

类固醇水平，影响中枢神经系统；脑单胺递质 5- 羟

色胺（Serotonin，5-HT）和多巴胺（Dopamine，DA）

可以通过益生菌增加并减少代谢；脑源性神经营养因

子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和 c-Fos

mRNA（ribonucleic acid，RNA）的表达在益生菌干预

后也均有增加［3］。

1　调节免疫系统

炎症是抑郁症的特征之一，持续压力应激可诱

发不良炎症反应。促炎和抗炎平衡失调，并且整个

免疫应答向炎症转移，一般表现为促炎细胞因子水

平［包括 IL-6（Interleukin，IL），肿瘤坏死因子 -α

（Tumor necrosis factor，TNF- a）和 IFN-c（Interferon，

IFN）］升高，而抗炎细胞因子［如白细胞介素 -10（IL-10）］降低。

为了评估乳酸杆菌 PS128 对早期应激（early life

stress，ELS）小鼠免疫系统的影响，研究人员测量了

血清和有丝分裂的脾细胞中促炎因子 INF-α和 IL-6以及抗炎因子 IL-10 的水平。 ELS 小鼠血清 TNF-α

［基金项目］ 北京市医院管理局临床医学发展专项（ZYLX201409）；北京回龙观医院“龙跃”计划杰出青年基金

（2014LYJQ-02）；北京市属医院科研培育计划（PX2016010）。

［作者工作单位］1. 内蒙古医科大学（呼和浩特，010110）；2. 北京回龙观医院。

［第一作者简介］ 郑少君（1990.04-），男，安徽六安人，研究方向：精神药理学。

［通信作者］ 杨甫德（Email：yangfd200@126. com）。

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明显降低，但与对照小鼠相比，IL-6 水平升高。持

续给予 PS128 干预后，ELS 小鼠 INF-α 水平无明

显变化，但显着降低了 ELS 小鼠 IL-6 水平并增加

IL-10 水平。在从 NELS，ELS 和 PS128 处理的 ELS

小鼠获得的培养的脾细胞中，我们收集并测量上述

细胞因子。当用刀豆蛋白（ConA）刺激培养基时，

发现来自 ELS 小鼠的脾细胞比来自 NELS 的脾细胞

产生更多的 INF-α。在用 PS128 处理的 ELS 小鼠的

脾细胞中，该增强被减弱。来自 ELS 小鼠的脂多糖

（Lipopolysaccharide，LPS）刺激脾细胞中 IL-6 的水

平与 NELS 的水平没有差异，但是，对 PS128 处理的

ELS 小鼠的脾细胞的 IL-6 反应显着高于其他两组，

且 IL-10 水平显着高于 ELS 小鼠。这些结果表明，

PS128 在 ELS 小鼠中调节免疫应答［4］。

动物研究表明，某些淋巴细胞亚群能够改变免

疫因子浓度以及影响肠屏障功能，介导应激反应。

经证实，GF 小鼠中分泌促炎因子白介素 17（IL-17）的 T 细胞（Th17）水平增加与小鼠的抑郁样行为相

关［5］。另外，益生菌可以通过信号通路介导免疫细

胞形成免疫调节剂，例如活化的 B 细胞（NFkB）的

核因子 κ- 轻链增强子，其导致免疫细胞和肠上皮细

胞的增殖和分化。它们对上皮细胞的影响可能有助

于保护肠屏障［6］。

综上所述，一系列证据表明免疫系统参与大脑

活动，也表明了益生菌在抑郁症（Major Depressive，

MDD）病理生理学中的作用。但血浆细胞因子通常

以非常低的水平存在，这使得它们的测量变得困难，

此外，细胞因子对 MDD 是非特异性的和不敏感的。

因此，后续相关研究仍需对抑郁障碍免疫系统进行

更全面的检测。

2　调节内分泌系统

抑 郁 症 通 常 都 伴 有 下 丘 脑 - 垂 体 - 肾 上 腺

（Hypothalamic–pituitary–adrenal，HPA）轴的异常，

HPA 轴活动与情绪障碍和记忆功能密切相关。应激

反应是 HPA 激活的重要原因之一，其主要特点是皮

质酮（Corticosterone，CORT）或者促肾上腺皮质激素

（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）活性增强。

研究者［7］通过测量发现 ELS 小鼠的皮质酮水平显着

高于 NELS 小鼠，当使用 PS128 进行干预后可以显

着降低 ELS 皮质酮水平。这些结果表明，ELS 小鼠

中的 HPA 轴异常调节，并且施用 PS128 可以使升高

的皮质酮水平正常化。另外，植物乳杆菌，瑞士乳

杆菌，鼠李糖乳杆菌和干酪乳杆菌也可以通过降低

CORT 和 / 或 ACTH 水平来降低 HPA 轴活性［8］。

总之，一系列的研究提示通过益生菌的干预可

以减弱 HPA 轴活性，并且能够改善肠屏障功能，防

止应激诱导而引起肠神经元突触的变化，保护下丘

脑神经元的可塑性，从而可能保护大脑功能，影响

焦虑抑郁障碍的发生发展。

�　调节中枢神经系统

首 先 ， 益 生 菌 可 能 直 接 影 响 C N S 功 能 ， 如

通过影响 5HT，DA，BDNF，γ- 氨基丁酸（γ－

aminobutyric acid，GABA）水平，从而影响情绪和行

为。益生菌也可能通过其他途径间接改变 CNS 功能。

如瑞士乳杆菌，婴儿双歧杆菌和脆弱杆菌可以增强

血清色氨酸（5-HT 的前体）水平并降低其代谢物以

及调节肠屏障渗透性而影响 CNS 功能［9］。

3.1　5-HT 和多巴胺　5-HT 合成的减少以及多

巴胺系统的紊乱被广泛的认为是抑郁症的主要病因

学，前面我们知道应激可导致免疫系统的紊乱，而

炎性细胞因子（例如白细胞介素 -6 ［IL-6］，肿瘤坏

死因子 -α［TNF-α］和干扰素 -γ［IFN-γ］）可引起

吲哚胺 -2，3- 双加脱氧酶增加，而糖皮质激素诱导

色氨酸 -2，3- 双加氧酶激活（IDO）。色氨酸 -2，3-

双加氧酶和吲哚胺 -2，3- 脱氧酶（DTO）均降解色

氨酸，其是 5- 羟色胺（5-HT）的前体，限制 5-HT

合成。此外，许多色氨酸分解代谢物，如犬尿胆碱

和喹啉酸都可能具有导致抑郁，焦虑和神经毒性作

用。

有研究发现，瑞士乳杆菌 NS8 可以恢复海马中

5-HT 的水平，其与选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂

（SSRI）治疗的结果相似［10］；也有研究［11］发现，艾

司西酞普兰和乳酸杆菌（Lactobacillus，LB）干预后

具有相似的结果，其都改善了小鼠蔗糖偏好实验

（sucrose preference test，SPT）中蔗糖偏好，改善

了放置实验（object placement test，OPT）中的放置

识别，降低了血浆中的 IFN-a，TNF-α 水平，以及

增加了前额皮层（prefrontal cortex，PFC）和海马中

5-HT 的含量。另一项研究［4］发现，持续摄入 PS128后，与未经干预的 ELS 小鼠相比，经干预的 ELS

小鼠具有显着升高 DA 的能力。 PS128 处理的 ELS

小鼠的二羟苯乙酸（dihydroxy-phenyl acetic acid，

DOPAC）和高草香酸（homovanillic acid，HVA）浓度

也显着高于未处理的 ELS 小鼠。在刚成年小鼠中，

PS128 处理也能够显着增加 DA，DOPAC 和 HVA 的

浓度。

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3.2　BDNF　神经营养因子 BDNF 影响神经元的

成熟和分化，以及功能性突触的形成和神经可塑性，

且观察到 MDD 患者海马内 BDNF 水平降低，研究发

现，瑞士乳干酪 NS8 的抗抑郁（蔗糖消耗增加）和空

间记忆改善（OPT 的新型位置探索时间增加）的能力

可能是通过恢复海马 BDNF 浓度而实现。同样瑞士

乳杆菌 R0052 和长双歧杆菌 R0175 也有调节 BDNF

的能力［8］。

另一项研究发现，雄性 GF 小鼠脑皮质层，特别

是杏仁核、海马和扣带回皮质中，BDNF 水平显示较

低［12］。另外，研究［13］发现对五周的 GF 大鼠施用低

聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS），FOS 的施用可

增加海马 BDNF 和 NMDA NR1 受体的 mRNA 表达，

GOS 的施用可增加 SH-SY5Y 细胞释放 BDNF。因此，

应激小鼠脑内（主要是海马）BDNF 水平在益生菌治

疗后明显增加，原因可能与糖皮质激素调节 HPA 轴

相关，但具体机制还有待进一步阐明。

4　影响基因表达

研究［14］发现，出现抑郁行为的无菌小鼠存在基

因转录的变化，如 5-HT1α 血清素受体亚型在小鼠

海马齿状回中下调，编码 NMDA 的 NR2B 亚基基因

的转录也在杏仁核中下调。

大脑神经元可塑性伴随着整个生命过程，包括

新突触形成连接，神经元以及神经胶质细胞。然而，

应激可以抑制这种可塑性并导致脑萎缩。研究发现，

应激小鼠在益生菌干预后参与神经传递和突触可塑

性的相关基因表达发生变化，例如，益生菌干预后，

应激小鼠下丘脑中 Syt4 和 Snap25（神经元中突触囊泡

胞吐的调节剂）表达降低，我们知道这其表达在大脑

中与关联和空间记忆相关。此外，敲除小鼠 nap25 和

Syt4 基因明显减少了缺血性脑中突触前端损，同时

小鼠显示出较低的抑郁样状态。另外一组基因，如

Mmp9，Gap43，Reln，Sema，Gfap 和 Vim，与组织

重塑，神经元骨架组织，细胞粘附和轴突成熟相关，

也在接受益生菌治疗的应激小鼠中得到了改善［15］。

最新研究［16-17］发现，miRNA（microRNA）对中

枢神经系统的功能和重要脑区正常的生理过程发挥

重要作用，而杏仁核和前额叶皮层又与抑郁的产生

有着紧密的联系，与正常小鼠相比，不含肠道菌群

的小鼠杏仁核 103 种 miRNA 的表达水平发生变化，

前额皮质 31 种 miRNA 的表达水平发生变化。而在

这些小鼠的饲料中添加了相应益生菌群后，小鼠前

额皮质 / 杏仁核中的 miRNA 的水平则恢复正常。总

之，益生菌干预应激小鼠可能影响了相关基因表达，

改善了神经元网络中的突触功能，保护大脑内的应

激诱导的异常突触变化，从而影响神经元信号传递，

改善大脑功能。

三　迷走神经介导

我们知道肠和中枢系统之间存在一个复杂的双

向通信网络，其中大多数信号受到迷走神经的支配。

研究［18］表明，只有完整的迷走神经通路，益生菌才

能表现出有益于抑郁样状态的改善，人类脑区中，

迷走神经是通过蓝斑和中缝背核（脑中释放 5-HT 的

主要来源），以及前扣带回皮质（Anterior cingulate

cortex，ACC）和 PFC，特别是内侧前额叶（mPFC）

（与情感和社会信息处理相关的脑区之一）而传导。

另外，迷走神经刺激已被证实有益于抑郁障碍的改

善，因此探讨抑郁障碍是否可以通过补充益生菌和

迷走神经刺激相结合的方法来治疗具有实际意义。

综上所述，益生菌可以通过免疫，内分泌，中

枢神经系统等途径影响大脑功能，其机制是复杂的，

多元的，目前关于其在抑郁障碍方面的认识还属于

起步阶段。另外，随着益生菌在临床上的广泛应用，

关于其毒副作用的报道随之增加，益生菌最常见的

毒副作用是引起感染。另外，一些菌种繁殖过程中

可产生有害产物，如乳酸菌生长繁殖过程中会产生

乳酸，引起乳酸中毒。某些益生菌短期来看对人体

有益，但长期的影响仍需探索。

四　展望

虽然情绪障碍与益生菌的变化有关，但目前关

于益生菌与抑郁症的临床研究还非常稀缺，其中一

个限制是缺乏特定微生物群标准。益生菌的表达受

到宿主，年龄，食物，环境，抗生素以及遗传因素

的影响［19］。同时相关研究还发现益生菌对认知功能

的效果还存在争议，动物实验结果外推至人群有一

定难度，这可能与益生菌的菌种 / 株特异性有关。有

关益生菌可能改善宿主认知功能衰退的促进作用，

还需大规模临床试验来进行验证，以及在菌株水平

进行可能的机制分析。同时也建议精神科医生了解

患者的饮食习惯，并准备将微生物学，遗传学和生

物信息学的新工具纳入情绪障碍研究，以便更好的

服务于临床精神病学。

参考文献

1. Liang S，Wang T，Hu X，et al. Administration of Lactoba-

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