シオノギにおけるCDISC標準の導入事例のご紹介

2014年12月4日申請時電子データ提出とCDISC標準に関する勉強会

塩野義製薬 解析センター 神谷亜香里

目次

• シオノギでの解析手順の変遷

• （CDISC）標準導入のメリット

• CDISC標準導入のために行うこと

• スケジュール

• シオノギで同時に行ったこと（きっかけ，ターゲット，目標）

• SDTM，ADaM作成のための工夫（具体的に）

• 課題

• おわりに

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目次

• シオノギでの解析手順の変遷

• （CDISC）標準導入のメリット

• CDISC標準導入のために行うこと

• スケジュール

• シオノギで同時に行ったこと（きっかけ，ターゲット，目標）

• SDTM，ADaM作成のための工夫（具体的に）

• 課題

• おわりに

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シオノギでの解析手順の変遷のイメージ

raw Analysis Dataset(ADaM) TLFs(CSR)

SDTMraw ADaM TLFs(CSR)

100%!!（すべての試験でSDTM作成）

0%CDISC対応

0%

第一次標準化対応

第二次標準化対応

大きなきっかけはPMDA対応

約60%（標準化に注力）

2013年9月 PMDA＿次世代審査・相談体制発表

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目次

• シオノギでの解析手順の変遷

• （CDISC）標準導入のメリット

• CDISC標準導入のために行うこと

• スケジュール

• シオノギで同時に行ったこと（きっかけ，ターゲット，目標）

• SDTM，ADaM作成のための工夫（具体的に）

• 課題

• おわりに

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CDISC標準導入のメリット

• 承認申請時規制当局への提出物の準備• 海外とのデータのやり取りが容易• 共通の形式でのデータ管理• 解析が楽に（SDTMという統一の形式に収まっている）– SDTMの特殊性（SUPP，RELREC）に対応できるよう標準プログラムを準備．

• 業務手順の統一– 一定の（高）品質– スピード– トータルの時間（コスト）↓

• 周辺業務の標準化を後押し– プロトコル，CRF，LAB，DB，SAP，TLF

CDISC標準に限らず何か「標準」を

導入するメリットかも．

どうせなら，

グローバル標準＆申請に必要なCDISC標準を！

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標準化を進めるメリット

☺似ている試験をコピーして作成できる!!

• 1例）ある品目– Ph2試験を参考に，Ph3試験を作成．SDTMの仕様・プログラム

• コピーの割合：63.8%（仕様・プログラムを変更せずに利用できた割合）

• 似ている試験からのコピーはせずに作成する場合に比べて，作成・QC期間が短縮！

– 作成期間：63.3%短縮– QC期間：27.5%短縮

作成・QC期間の短縮≒コスト削減！

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目次

• シオノギでの解析手順の変遷

• （CDISC）標準導入のメリット

• CDISC標準導入のために行うこと

• スケジュール

• シオノギで同時に行ったこと（きっかけ，ターゲット，目標）

• SDTM，ADaM作成のための工夫（具体的に）

• 課題

• おわりに

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SDTM，ADaM導入のために，まず行うことは

IGの理解，特定の試験でマッピング試行

IGの理解，特定の試験でマッピング試行

SDTM

ADaM

CROに委託する場合も必要と思われる．

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「やるぞ！」

シオノギでは

IGの理解，特定の試験でマッピング試行

IGの理解，特定の試験でマッピング試行

SDTMWG2

ADaMWG3

約2‐3ヶ月

各WG：約7名（DM・統計部門のメンバー）約2時間/1回× 2回/1週（もちろん，それまでに準備が必要．）

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相当厳しいスケジュール！

（他業務との兼ね合いもあると思いますし，

各社で，頻度，期間，優先するドメインは，検討するほうがよいと思います．）

WG間では，適宜情報共有

業務標準 （インフラ整備）

体制確立までのスケジュール

2011/4稼動

2010/52010/1

Integrated DBの検討（SDTM）

Integrated DBの実装（SDTM）

Analysis DSの検討（ADaM）

Analysis DSの実装（ADaM）

SOPs etc

SOPs etc

2010/2WG2活動開始

2010/3WG3活動開始 11

CROにCROに委託する場合も

各社の標準，ルールブックを作成しておくと

よいと思われる．

SDTMWG2

ADaMWG3

2010/4

きっかけとターゲット

• きっかけは，– グローバルレポジトリ構築

– データの標準化

– 業務効率化（個々の試験での解析，統合解析も）

– 当局への提出• ただし，第一目的ではなかった．• eCTDのmodule5の構造，Formatを当てないSASデータセット，...

• ターゲットはOngoingでの変換– 逆に，Legacyの変換は，まだ経験がない．

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グローバル臨床データベース構築とベンダーの関係

１．システムの構築システムの導入

構築のためにベンダーの支援

２．業務標準の構築標準データ，解析業務の標準化

標準化に向けてのベンダーの支援

システムと業務標準のそれぞれでベンダーの支援が必要

2本の矢のアプローチで「グローバル

臨床データベース」を構築

グローバル環境で開発を開始

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SDTM WGADaMWG

グローバル臨床データベースの全体構想

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Domestic(Japan)

RawData

RawData

RawDataRawData

TFLs

Overseas(US/CRO)

Trial A

Trial BSDTM

Originalformat SDTM+

Integrated Database

Registrationand

Transform

Calculateand

Output

All TrialsAnalysis datasets

ADaM ADaM

ADaM

Originalformat

Originalformat

or

Trial A Trial B

Trial BTrial Aor

Trial C

RawData

Trial C

RawDataTFLs

TFLs

TFLs

Trial A

Trial B

SDTM ADaM TFLs

Trial C Trial C Trial C

RegistrationRegistrationRegistration

Generate

１．臨床試験データ業務フローをシステム管理

３つのWGを立ち上げて導入を検討３つのWGを立ち上げて導入を検討

２．インフラ整備(業務標準の構築)

国内，海外共通DB 解析業務の標準化

途中から，USメンバーとも議論したが，WGメンバーは日本メンバーのみ

業務標準 （インフラ整備）

全体のスケジュール2011/4稼動

2010/52010/1

Integrated DBの検討（SDTM）

Integrated DBの実装（SDTM）

Analysis DSの検討（ADaM）

Analysis DSの実装（ADaM）

SOPs etc

SOPs etc

2010/2 WG2活動開始

2010/3 WG3活動開始

システム導入検討

SDD 販売名：SAS Drug Development

CSV，システム運用手順（ユーザ管理・

変更管理・運用管理）

要件定義システム設計

稟議，契約システムWG1（5名）

2010/1下旬活動開始

システム構築2本の矢

もっと前に，DM・統計の部長，開発部長への説明，根回し・・・

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2010/4

SDTMWG2（7名）

ADaMWG3（7名）

ゴールは業務体制確立（大改革）

• 協力していただいているCRO，ベンダーとの契約もあり，スケジュール厳守！（振り返るとこれが一番大変．）

• 小さい目標はあったが，体制が確立できなくてはプロジェクトの目標達成にならない．– レポジトリ– IG理解，手順– 意識改革– 根回し

※それぞれの会社の状況に応じて，ゴールを設定することはできると思います．

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CDISC標準化対応前から行っていた様々な「標準化」がCDISC標準化を後押しした！ 幅は，関与の度合い．

MedicalWriter

統計

DataManagement

（DM）

臨床

プロトコル

CRF

LAB

DB

TLF

CDASHを意識構造，Terminology

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SAP

CDISCのLABを意識

目次

• シオノギでの解析手順の変遷

• （CDISC）標準導入のメリット

• CDISC標準導入のために行うこと

• スケジュール

• シオノギで同時に行ったこと（きっかけ，ターゲット，目標）

• SDTM，ADaM作成のための工夫（具体的に）

• 課題

• おわりに

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の確立

☆要点とシオノギでの工夫

体制の確立を最優先！

IGの理解

フォルダ構造の工夫

SDTMの工夫（（SAS）プログラミングスキルのない人でも作成可能に！）

ADaMの工夫

SDTMraw ADaM TLF

第一次CDISC標準化対応 For FDA （2010年）

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SDTMやADaM関連のフォルダ構造が示されている

FDAがeCTDで求めるmodule5の構造

• FDAが提示した構造に加え，TLFやSAP，TLF shellsを格

納するフォルダを追加した社内独自のフォルダ構造を構築

フォルダをtemplate化(全115folders)

• 上記で構築したフォルダ別，役割別にアクセス権を細かく定義

シオノギが作ったフォルダ構造

フォルダ構造の工夫 ～eCTDを意識～

Source: FDA. Study Data Technical Conformance Guide.; February 2014. 20

1. SDTMデータ仕様書の作成1.1 3つの用途

1.2 作成方法

2. SDTMの作成2.1 SDTM作成用SASマクロ・関数2.2 ソフトウェアと環境

3. SDTM仕様書とSDTMのQC3.1 チェックリストに基づく目視チェック

3.2 SASプログラムによるチェック

3.3 OpenCDISC3.4 DM担当者による目視チェック

SDTM作成・QCの工夫SDTMraw

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1. define.xmlの作成

2. SDTM作成をサポートするメタデータの作成

3. 空のSDTMデータセットの作成（CDIでのアウトプットデータ）

SDTMデータ

仕様書

define.xml

標準SAS program

SDTMraw

VARIABLE VALUE

TERMINOLOGY COMPUTATIONMETHOD

DATASET

標準SAS program

SDTM Datasets(All Domains)

標準SAS program

空データセット（メタデータ）

ADaMのメタデータへ

1. SDTMデータ仕様書の作成1.1 3つの用途

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SDTMデータ

仕様書

（template）

SDTMデータ

仕様書

(Draft 0)標準SASprogram

標準

コードリスト

CRF上の

試験特有

コードリスト

SDTMデータ

仕様書

(Final Draft)

手作業

プロトコル DB仕様書

SDTMraw1. SDTMデータ仕様書の作成1.2 作成方法

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［マクロ］

• decode：メタデータTERMINOLOGYを用いて，指定したコードリストのコード値（CODE）に対応したCODEDVALUE列のデータ値を格納する．

• sequence_generator：指定変数（主に--SEQ）への連番の格納に用いる．

［関数］

• to_iso：ISO8601形式の日付を，年，月，日それぞれの数字変数から作成する．

• diff_day：ISO8601形式の日付同士の日数差を計算する．

SDTMraw2. SDTMの作成2.1 SDTM作成用SASマクロ・関数

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SAS Drug Development(SDD)(V3.5)

SAS Clinical Data Integration(CDI)(V2.3)

SDTMraw ADaM TLFs(CSR)

SDTMraw2. SDTMの作成2.2 ソフトウェアと環境~位置づけ~

25SAS，アクセス管理したフォルダ，ログ管理，version管理．

CDI，SDDを推奨しているということではありません．

<インプットデータ>

<アウトプット>SDTMのdomain

<変換>Compare(目視チェック)

Compare(目視チェック)

プロトコル

DB仕様書

SDTMraw2. SDTMの作成2.2 CDIとSDD ~CDIによるSDTM作成~

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• GUI*ベースで，（SAS）プログラミングスキルがなくても，作成可能！(*GUI : Graphical User Interface)

• シングルプログラムで可能（SDTM変換のCDI用仕様書を作成）

SDTM変換の

CDI用仕様書

Compare(目視チェック) SDTMデータ

仕様書プロトコル

DB仕様書

SDTMraw

define.xml

標準

SAS program

標準SAS program標準SAS program

SDTM datasets(.sas7bdat)

Compare

SDTM datasets(.xpt)

標準

SAS program

3. SDTM仕様書とSDTMのQC3.1 チェックリストに基づく目視チェック3.2 SASプログラムによるチェック3.3 OpenCDISC

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SDTM Datasets

標準SAS program

SDTM Data Report

Compare(目視チェック)

SDTMraw

Raw Data

標準SAS program

Raw Data Report

3. SDTM仕様書とSDTMのQC3.4 DM担当者による目視チェック

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対象は，全ドメイン． RawからSDTMへのマッピングの適切性を確認．データのことは，DM担当者が一番よくわかっている！（ロジカル，記載や入力の手引き，実データ）

1. ADaMデータ仕様書の作成※SDTMと同じく，Excelで仕様書を作成．

2. ADaMの作成2.1 ADaM作成用SASマクロ※ピュアなSDTMは扱いにくい！

– SUPP，RELREC

ADaM作成の工夫SDTM ADaM

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USUBJID BRTHDTC SEX123456 1950‐01‐01 M

USUBJID123456

QNAMPPS

QVALN

SUBJCLAS INELIGIBLESUBJECT123456

[DM] [SUPPDM]SDTM

ADaM用一次変換

USUBJID BRTHDTC123456 1950‐01‐01

[DM]

SAS program＜iso形式⇒SAS日付＞

PPSN

SUBJCLASINELIGIBLESUBJECT

PPSC2

SUBJCLASC60

SAS program＜SUPPXXを転置して

XXへmerge＞

SEXM

SEXC1

SAS program＜コード値の変数を作成＞

SDTM ADaM2. ADaMの作成2.1 ADaM作成用SASマクロ

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$SEX. $PPS. $SUBJCLAS.さらに，コード変数にはフォーマットを当てて利用

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• シオノギでの解析手順の変遷

• （CDISC）標準導入のメリット

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• SDTM，ADaM作成のための工夫（具体的に）

• 課題

• おわりに

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課題

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情報の更新と教育

より効率よく！

標準化は．．．

情報の更新と教育• 最新のIGへの対応

– エキスパート？

– WG？

• トレーニング

– 部内（DM・統計）

– 部外（薬事，MW，臨床，...）

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当初 各自で勉強することを想定． 社内のルール：各社内標準テンプレートやSOP・WI 基本的な考え：CDISCのIG

限界がある． 社内トレーニング資料の充実？ 社外トレーニングの受講？

効率よく作成・QCするには？

• templateから？似た試験から？

– templateの更新は，いつ，誰が？

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template

Phase2 Phase3

標準化に終わりはない

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標準化は見直しが必要！（見直しをしていかないと，形骸化していくことが多い）

標準化には教育も必要！（周知徹底が難しい．導入教育，継続教育．）

おわりに• CDISC標準は，FDAのみならずPMDAへの承認申請時提出の

ためにも対応せざるを得ない状況になっています．

• すべて対応するのは難しいですが，少しずつ対応することで，周辺業務の標準化を後押しできると思います．

• 関連部署とのコラボレーションを促進させることで業務の効率化も進むでしょう．

• SDTM（，ADaM）を当局への提出のためだけに作成するのはもったいないです！

• 標準化による業務効率のみならず，統合データの容易な作成，DSURや安全性監視および化合物の様々な情報を引き出すことが可能となります．宝の山となります．

• シオノギの事例紹介が，参考になれば幸いです．

• 業界全体で意見交換する場ができ，継続していければと思います．

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backup

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正道か？オプションか？ 「再考」

SDTMraw ADaM TLF

①正道

SDTM ADaM

raw Analysis Dataset(ADaM)

齟齬があるかも

②オプション

CSR（TLF）からSDTMへのトレーサビリティを保つことが重要．

SDTMは，• とくに安全性の統合解析で役立つ．• 海外とデータをやり取りしやすい．• 申請時絶対に不要な試験はない．

必要なときにSDTMを作成すればよいので，CSR作成時に常にタスクをかけなくてよい．

TLF

手順は一本のほうがよい

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