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·综述·

肾移植术后代谢性骨病的研究进展

张江伟，郑瑾，郝琳，王颖，郭启航，郭挺，丁小明（西安交通大学第一附属医院肾病

医院肾移植科，陕西 西安 710061）

    DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2019.03.016

    通讯作者：丁小明，Email：xmding1970@163.com

肾移植术后患者因长期服用免疫抑制剂引起

代谢性骨病，尤其是糖皮质激素（glucocorticoid，GC）导致糖皮质激素性骨质疏松（glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP）和糖皮质激素相关性 股骨头坏死〔steroid（glucocorticoid）-induced avascular osteonecrosis of the femoral head，SANFH〕。随着透

析和药物治疗的改进、肾移植技术的发展、患者营

养状况的改善及对肾病认识的提高，使患者的生存

时间大大延长，代谢性骨病的发病率也随之明显增

加，严重影响患者生活质量。本文对肾移植前后代

谢性骨病的研究进展加以综述，并为代谢性骨病有

效的防治提供参考依据。

1 肾移植术后代谢性骨病的发生机制

肾移植术后代谢性骨病除去因肾功能异常期

间引起由于钙磷及维生素 D 等代谢障碍，继发甲

状旁腺功能亢进而引起的肾性骨病外，术后长期

服用免疫制剂（包括 GC、抗代谢类药物及钙调磷

酸酶抑制剂等）是其发病的重要因素。其中 GC 是

引起代谢性骨病的最主要原因，主要包括 GIOP 和

SANFH。然而其他免疫抑制剂对骨代谢的影响目

前仍存在诸多争议。

1.1 GC 相关性骨质疏松 ：GIOP 的发病率仅次于

女性绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症，是最

常见的医源性因素［1］，以骨强度下降、骨折风险性

增加为特征的代谢性骨病，GIOP 起病隐匿，早期 不易被发现，如果得不到有效干预治疗，后期严重

可能出现骨折、骨坏死等并发症，影响患者生活质

量。研究表明，即使给予低剂量 2.5 mg GC 治疗，

长期骨折的风险依然存在［2］，而肾移植术后患者

接受 GC 治疗量远远大于 2.5 mg。GIOP 的主要发病

特点是在开始治疗后 3 ～ 6 个月即发生、迅速的骨

质流失［3］。临床上将 GC 治疗时间少于 3 个月称为

短期用药，3 ～ 6 个月为中期用药，6 个月以上为

长期用药。肾移植术后患者因长期接受超生理剂量

GC 治疗，骨质疏松骨折发生率将达 30% ～ 50%，

而且初次骨折后再骨折的发生风险大大増加［4］。

Vestergaard 等［5］ 研究结果表明，接受 GC 治疗

者，停药时间需大于 1 年以上，发生骨折的风险才

能接近正常人群。研究报道，正在使用或曾使用

GC 的中国人群中 90% 存在骨量减少或骨质疏松， 其中骨质疏松发生率达到 41.4%，4% 的患者曾发

生病理性骨折，GC 导致骨小梁骨量丢失的作用较

皮质骨更强，因此 GIOP 在椎体表现得更为明显［6］。

GIOP 的发生率与 GC 剂量、用药时间及给药方式

等均有很大关系。

GIOP 的发病机制主要包括增加骨吸收和减少

骨形成 ：① GC 通过直接促进破骨细胞生成而增

加骨吸收，此外 GC 可增强成骨细胞甲状旁腺激 素（parathyroid hormone，PTH）受体表达而使成

骨细胞对 PTH 的反应性增强，刺激甲状旁腺细胞

分泌过多 PTH，诱发甲状腺功能亢进，从而导致

骨吸收增加，因此切除甲状旁腺是防治 GIOP 的重

要手段之一［2］。GC 也可直接抑制成骨细胞增殖， 并增加破骨细胞的骨吸收。GC 抑制肠道钙转运而

减少肠钙吸收，并增加尿钙排泄，导致血钙降低引

起继发性甲旁亢，致骨吸收增加。② GC 可减少成

骨细胞数量，直接损害成骨细胞的活性，介导成骨

细胞凋亡，抑制成骨细胞Ⅰ型胶原和骨钙素基因表

达，促进间质胶原酶基因表达，使Ⅰ型胶原和骨钙

素（骨形成主要标志物）合成减少、降解增加导致

骨基质丢失。③ 其他因素：如吸烟、酗酒、月经紊乱、

慢性阻塞性肺病及性功能减退等内外因素共同作用

下，增加 GIOP 发病率［7］。

2017 年 美 国 风 湿 病 学 会（American College of Rheumatology，ACR）指南建议［8］，对长期接 受（6 个月以上）GC 治疗的患者进行预防性性骨

质疏松治疗，并常规接受骨折风险筛查，包括骨

密度（bone mineral density，BMD）和骨转换标志 物（bone turnover markers，BTM），根据筛查结果

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将患者的骨折风险分为高、中、低三级，分级结

果可作为 GIOP 的防治依据（患者骨折风险分级方

法见图 1）。根据患者骨折风险的分级结果，低骨

折风险可使用钙剂、维生素 D 以及改善生活方式

进行基础治疗。基于疗效、药物副作用及花费等因

素，中、高骨折风险的患者采用其他抗骨质疏松药

物，首选药物为双膦酸盐，其次可选特立帕肽［9］， 部分患者可以采用德尼单抗或雷洛昔芬治疗，器官

移植患者不推荐使用德尼单抗［10］。图 2 为成年患

者的初始药物治疗。

人群中，SANFH 占所有股骨头坏死的 24.40%［11］。

目前 SANFH 发病机制目前尚未明确，其中包括以

下几种学说 ：① 坏死发病机制学说，主要包括脂

肪代谢异常、骨质疏松、骨内压升高、血管内凝

血等 ；② 凋亡发病机制学说，主要包括激素代谢

异常、骨髓基质干细胞脂肪分化、基因多态性等 ； ③ 细胞自噬现象［12］；④ Siler 等［13］认为 SANFH发病期间经历一个共同的骨质疏松的病理过程。 研究结果表明，大剂量的激素可以通过多种途径导

致维生素 D 代谢异常，使成骨细胞和破骨细胞的

功能与活性受到影响，引起骨代谢异常，股骨头内

骨小梁受到破坏造成骨折，股骨头塌陷影响其周围

的血液循环发生 SANFH。

目前对激素性股骨头坏死发病机制的仍需要进

一步探索，目前治疗主要以药物治疗和外科手术为

主，考虑 SANFH 发病期间经历骨质疏松的病理过

程的指导思路，其与上文所述 GIOP 的防治也有相

似之处，在此不再一一赘述。外科手术指征主要

针对股骨头塌陷，对于年轻人建议保留髋关节的手

术方式，人工关节置换术则适用于中老年患者［14］。

但临床上合理使用糖皮质激素或者减少使用糖皮质

激素在预防 SANFH 中仍起着至关重要的作用。

1.3 其他免疫制剂对骨代谢的影响：目前除 GC 外，

其他免疫抑制剂对骨代谢的影响仍存在争论。环孢

素作为目前临床最常用的免疫抑制剂之一，可直接

作用于破骨细胞或 T 淋巴细胞而导致代谢性骨病发

生［15］。Yamanaka 等［16］研究了肾移植术后 2 年内

代谢性骨病和环孢素的关系，研究显示环孢素是肾

移植后代谢性骨病的独立危险因素。相反，有学者

研究发现使用环孢素而未使用 GC 者并未出现明显

骨代谢异常［17］。他克莫司通过抑制 T 淋巴细胞的

活性、增殖分化及相关细胞因子的表达而发挥免疫

抑制作用［18］，实验表明他克莫司能导致大鼠骨代

谢紊乱，但是他克莫司是否对人类骨代谢产生影响

的证据不足［19］。此外肾移植前存在较严重肾性骨

病者，且术后未得到有效改善，加之移植后应用免

疫抑制剂，代谢性骨病症状将进一步加重。

2 小 结

代谢性骨病是肾移植后常见并发症之一，其发 病率约为 50%［20］，其主要病因是服用免疫抑制

剂，其中 GC 对骨代谢的影响最大。骨质丢失量与

GC 剂量、疗程及使用方法等有关，即使以低剂量

GC 治疗，依然存在骨折风险，因此服用 GC 疗程

图 2 ACR 指南 ：成年患者的初始药物治疗［7］

图 1 ACR 指南 ：初始骨折风险评估［7］

对于长期接受 GC 治疗的成年肾移植患者， 肾功基本正常（肾小球滤过率≥ 30 ml/min），且无

代谢性骨病证据，指南额外的推荐如下 : ① 所有

肾移植患者接受代谢性骨病专家的骨折风险评估 ； ② 目前对于使用狄诺塞麦是否会导致感染缺乏安

全性数据，故不推荐使用狄诺塞麦。

1.2 SANFH 是激素治疗中最严重的并发症之一，

可导致髋关节的骨关节炎、股骨头塌陷，因其起

病隐匿、病因复杂、治疗效果欠佳、致残率高等， 严重影响患者的生活质量。1953 年，Pietrogrande 首

次报道糖皮质激素的使用与股骨头坏死有关。国内

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3 个月以上的患者均应进行骨折风险评估（患者骨

折风险分级方法见图 1）［8］。GIOP 的治疗原则是在

病情允许的情况下减少 GC 使用剂量并缩短疗程，

补充钙和维生素 D 以稳固骨密度 BMD。ACR 和英

国分别将强的松量大于 5 mg/d 或 7.5 mg/d，用药时

间 3 个月或 6 个月以上作为实施 GIOP 干预措施的

阈值［21］。目前我国对 GIOP 诊断和治疗仍存在很

大缺陷，研究报道显示，我国有 32.7% 自身免疫

性疾病患者在接受 GC 治疗期间从未预防性抗骨质

疏松治疗，双膦酸盐等钙剂以外的药物的使用率更

低［6］，这需要我们医患之间共同努力，强化 GIOP风险意识、推广 GIOP 风险评级、个体化合理用药

检测。尤其是器官移植患者，应充分评估用药安全，

制定个体化治疗方案，ACR 指南额外推荐所有肾

移植患者接受代谢性骨病专家的评估。

虽然关于激素性股骨头坏死发病机制众说纷

纭，但股骨头缺血性坏死发病期间经历一个共同的

骨质疏松的病理过程的机制达到广泛共识，这也为

我们的预防和治疗提供一种可行性思路。通过研究

激素性股骨头坏死病理机制，探索有效的 SANFH治疗方案，是具有极大的社会意义。尤其是肾移植

术后患者临床上合理使用糖皮质激素或者避免使用

糖皮质激素在预防 SANFH 中起着至关重要的作用。

针对肾移植后代谢性骨病的发病机制，在保证防止

排斥反应发生的前提下，适当控制免疫抑制剂的用

量，通过联合用药时减少 GC 的用量是防治重点［22］。

近年来，随着透析和药物治疗的改进、肾移

植的开展、营养状况的改善及对肾病认识的提高， 虽然患者的生存时间延长，但因对代谢性骨病的重

视程度不够、发病机制不清及防治方案不统一等因

素，发病率仍居高不下 , 严重影响患者生活质量，

甚至危及生命，关于代谢性骨病的研究任重而道远。

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（收稿日期：2019-02-14）

张江伟，郑瑾，郝琳，王颖，郭启航，郭挺，丁小明.肾移植术后代谢性骨病的研究进展［J/CD］.实用器官移植电子杂志，2019，7（3）：218-220.