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　原　　著 北里医学 2018; 48: 121-129　

Received 19 July 2018, accepted 24 August 2018連絡先: 佐藤絵里奈 (北里大学医学部産婦人科学)〒252-0374 神奈川県相模原市南区北里1-15-1E-mail: erinast@med.kitasato-u.ac.jp

粘液性卵巣腫瘍におけるRac不活化因子FilGAP発現と

予後との関連の検討

佐藤　絵里奈1，三枝　信2，橋村　美紀2，原　敦子3，遠藤　真一1，古川　正義1，

田雑　有紀1，高田　恭臣1，新井　正秀1，岩瀬　春子1，太田　安隆4，恩田　貴志1

1北里大学医学部産婦人科学2北里大学医学部病理学 (三枝単位)3北里大学北里研究所病院病理診断科4北里大学理学部生物科学科細胞生物学講座

背景: FilGAPは，低分子量GTP結合タンパク質Racを特異的に不活化する因子であり，Actin

線維架橋因子Filamin Aに結合する。また，FilGAPは細胞の運動様式の転換制御に関係して

いる。近年，悪性リンパ腫および，脳の星状細胞腫におけるFilGAP発現と予後との関係が

検討され，前者はFilGAP高発現群で予後不良，後者は高発現群で予後良好と報告された。

婦人科疾患においては，FilGAP発現と予後との関連は未だ十分に検討されていない。

方法: 北里大学病院で治療を行った粘液性卵巣腫瘍94例 (良性12例，境界悪性34例，悪性48

例) を対象とし，Rac不活化因子であるFilGAPとその関連因子であるFilamin A，Integrin β1，

ECT2，ならびに細胞増殖関連タンパクであるKi-67の発現を免疫組織化学的に検討を行っ

た。また，悪性腫瘍においては，後方視的に診療録から得られた臨床病理学的所見および

FilGAP発現を含む種々の免疫組織化学的所見と予後との関連の検討を行った。

結果: 粘液性卵巣腫瘍において，悪性度の上昇に伴いFilGAPの発現割合は低下し，悪性にお

いては約80%で発現が認められた。粘液性卵巣腫瘍においては，FilGAP発現は転帰と有意な

相関を認め，臨床進行期とともに全生存期間に対する独立した予後因子であった。

結論: FilGAPの持つ，細胞の葉状仮足形成抑制作用が癌細胞の伸展能，移動能を抑制してい

る可能性や，癌化してFilGAP発現能を失うことが予後の悪化に関連する可能性が考えられ

た。

Key words: FilGAP，粘液性卵巣腫瘍，予後，EMT，免疫染色

序　　文

　FilGAPは，低分子量GTP結合タンパク質Racを特異

的に不活化する因子であり，Actin線維架橋因子Filamin

Aに結合する1-5。FilGAPを欠失した細胞は，細胞周囲

に葉状仮足 (Figure 1) をランダムに伸展させることか

ら，FilGAPは葉状仮足の形成制御に関与していると考

えられている。FilGAPは，低分子量GTP結合タンパク

質Rhoの標的タンパク質であるRhoキナーゼ (Rho-

associated protein kinase: ROCK) でリン酸化されると活

性化される。細胞運動においては，Racが細胞の前部

で活性化され葉状仮足を伸展し，Rhoはミオシンを活

性化し，収縮を促すことで細胞尾部を決定している。

この細胞前部と尾部でのRacとRhoの特異的な活性化

は，両者が互いに阻害し合っているためと考えられて

おり，FilGAPはRhoの下流でRacを不活化することで，

RacとRhoの棲み分けに関与していると考えられてい

る1,5。FilGAPが存在すると，細胞はアメーバ様の運動

を行い，FilGAPをノックダウンすると間葉系細胞のよ

うに紡錘形になり，活発に運動する1,6,7。近年，悪性リ

ンパ腫および，脳の星状細胞腫におけるFilGAP発現と

予後との関係が検討され，前者はFilGAP 高発現群で予

後不良8，後者は高発現群で予後良好9と報告された。

婦人科疾患においては，FilGAP発現と予後との関連は

未だ十分に検討されていない。そこで，粘液性卵巣腫

瘍を対象として，FilGAPの発現，Rac/Rho経路に関わ

るタンパク群であるFilamin A，Integrin β1，ECT2なら

びに細胞増殖関連タンパクであるKi-67 (以後，関連因

122

佐藤　絵里奈，他

子と表記) との相関，予後因子としての可能性について

検討を行った。卵巣腫瘍の中で，粘液性卵巣腫瘍は，

良性，境界悪性，悪性のいずれにおいても比較的高頻

度にみられるため，良性，境界悪性，悪性での比較を

行う上で有用と考えられるため，粘液性卵巣腫瘍を対

象とした。

対象，方法

　本研究は北里大学の観察・疫学研究審査委員会の承

認を得て行われた (承認番号: B17-132)。1995年2月1日

〜2013年3月31日までの期間に，北里大学病院産婦人

科で治療を行い組織診にて確認された粘液性卵巣腫瘍

94例 (良性12例，境界悪性34例，悪性48例) を対象とし

た (Table 1)。Rac不活化因子であるFilGAPと，Actin線

維架橋因子であるFilamin A1-5，細胞接着分子である

Integrin β110，Rho Aの活性化の役割を持つヌクレオチ

ド交換因子であるECT211，ならびに細胞増殖関連タン

パクであるKi-6712の発現を免疫組織化学的に検討し，

その関連について検討を行った。また，悪性腫瘍にお

いては，診療録から後方視的に年齢，異型度，進行

期，リンパ節転移の有無，予後などの臨床病理学的所

見を抽出し，FilGAP発現を含む種々の免疫組織化学的

因子と臨床病理学的因子との関連，免疫組織化学的因

子と臨床病理学的因子の予後因子として可能性につい

て検討を行った。

1. 免疫染色方法　10%ホルマリン液にて固定された94例のパラフィン

包埋ブロックを用いて，4μmの厚さの連続切片を作製

し，免疫染色を行った。免疫染色に使用した一次抗体

は，抗FilGAP抗体 (北里大学理学部生物科学科細胞生

物学講座作製，1:100)，抗Filamin A抗体 (Millipore，

USA，1:100)，抗Integrin β1抗体 (Millipore，USA，

1:100)，抗ECT2抗体 (Gene Tex，USA，1:100)，ならび

に抗Ki-67抗体 (Dako Cytomation，Denmark，1:200) を

使用した。抗FilGAP抗体による免疫染色は，まず薄切

標本の脱パラフィン処理，3%過酸化水素水による内因

性ペルオキシダーゼ阻止の後，0.01 Mクエン酸緩衝液

( pH6.0) によるマイクロウエーブ処理を行い，抗原性

を不活化した。その後，Biotin-Blocking System (Dako

Cytomation，Denmark) を用いて，内因性のビオチンを

ブロックし，リン酸緩衝生理食塩水 (phosphate bufferd

salts: PBS) で洗浄後，抗FilGAP抗体を切片上に滴下

し，4℃にて16時間反応させた。PBSで洗浄後，シンプ

ルステインMAX-PO (MULTI) 試薬 (ニチレイバイオサ

イエンス) を切片上に滴下し，室温で30分反応後PBSで

洗浄，3,3'-Diaminobenzidine溶液を切片上に滴下して発

色し，さらにメチルグリーン溶液にて核を染色し，脱

水，透徹，封入をした。また，抗Filamin A抗体，抗

Integrin β1抗体，抗ECT2抗体，ならびに抗Ki-67抗体に

よる免疫染色は，上述の抗FilGAP抗体による免疫染色

方法のうち，Biotin-Blocking Systemによる内因性のビ

オチンをブロックするステップを行わず，免疫染色を

実施した。

2. 免疫染色評価方法　FilGAP，Filamin A，Integrin β1，ECT2の各抗体で染

色された細胞の染色強度および陽性細胞率を判定し，

IHC (Immunohistochemistry) スコア化を行った。各抗体

におけるスコア化の方法は，腫瘍細胞の染色強度 (0:

negative，1: weak，2: moderate，3: strong ) と陽性細胞

率 (0: all negative，1: <10% positive，2: 10〜30%

positive，3: 30〜50% positive，4: >50% positive) の2つ

Figure 1. Structure of moving cells

Lamellipodia is a structure that cells, those stimulatedfrom the outside, extend in the direction of motion.The cells can move forward by extending thisstructure. On the other hand, the cell peels off fromthe substrate by the contraction at the tail of the cell.In this way, the cell can move in a certain directiondue to the cycles of extension of lamellipodia in theanterior part of the cell and contraction in the tail ofthe cell.

Table 1. Characteristics of patients

Age Stage (n)n

Median Range I II III IV

Adenoma 12 56.5 29−78 − − − −

Borderline tumor 34 50 25−81 25 2 6 1Adenocarcinoma 48 36 15−88 31 4 10 3

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粘液性卵巣腫瘍におけるRac不活化因子FilGAP発現と予後との関連の検討

のパラメータの値の乗算にて算出された。乗算の結

果，IHCスコアが0の症例を「陰性」，1以上の症例を

「陽性」と評価した。Ki-67抗体よる評価方法は，

1,000個の細胞につき陽性核をカウントして陽性細胞率

(%) を算出し，すべての対象症例の平均値以上の症例

を「陽性」，平均値以下の症例を「陰性」と評価した。

3. 統計解析方法 免疫染色所見同士あるいは臨床病理学的所見と免疫

染色所見の相関においては，2 × 2χ2検定を用いて検

討した。生存期間の解析においては，Kaplan-Meier法

を用いて生存曲線を作成した。予後因子の解析におい

ては，単変量解析では，Log-rank法を用い，多変量解

析では，Cox proportional-hazards法を用いた。多変量解

析においては，単変量解析で有意な因子 (FilGAP，進

行期，異型度，リンパ節転移) について解析を行った。

いずれの解析においても両側P値<0.05にて有意差あり

とした。

結　　果

1. 粘液性卵巣腫瘍におけるFilGAPの発現陰性率，陽性率　前述の方法に従ってFilGAP，Filamin A，Integrin β1，

ECT2，およびKi-67の免疫染色を行い，各々の免疫染

色所見 (Figure 2) について免疫染色評価を行った。粘

液性卵巣腫瘍におけるFi lGAPの発現陰性率は良性

8.3%，境界悪性14.7%，悪性 20.8%と悪性化に伴い上昇

が認められた。また逆に，陽性発現率は，良性

91.7%，境界悪性 85.3%，悪性79.2%と悪性化に伴い，

発現陽性率の低下が認められた (Figure 3)。

2. 粘液性卵巣腫瘍における FilGAPと関連因子発現の相関

　粘液性卵巣腫瘍におけるFilGAPと関連因子発現の相

関を検討したところ，Filamin AとIntegrin β1 (P =

0.005)，Filamin AとECT2 (P = 0.015)，ECT2とKi-67 (P

= 0.0255) の因子に有意な相関が認められた (Table 2)。

表には示していないが，母集団を良性，境界悪性，悪

性に分けて行った検討では，有意な相関は認めなかっ

た。以降の解析は，予後との関連を目的とし，対象を

悪性腫瘍に限定して行った。

Figure 2. Expression of FilGAP and related molecules in mucinous ovarian tumor

Staining by hematoxylin and eosin (H&E) and by Immunohistochemistry (IHC) for FilGAP, Filamin A, Integrin β1,ECT2, andKi-67 (×200 ).A. H&E, B. FilGAP, C. Filamin A, D. Integrin β1 E. ECT2, F. Ki-67. B−E. Below the photos, immunointensity and immunopositivityare shown. F. Below the photo, immunopositivity is shown.

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Table 2. Correlation among expression of FilGAP and related factors in mucinous tumors

FilGAP Filamin A Integrin β1 ECT2Factors

Positive Negative Positive Negative Positive Negative Positive Negative(n = 78) (n = 16) (n = 71) (n = 23) (n = 56) (n = 38) (n = 57) (n = 37)

FilGAP Positive (n = 78) − − − − − − − −

Negative (n = 16) − − − − − − − −

P value − − − −

Filamin A Positive (n = 71) 58 13 − − − − − −

Negative (n = 23) 20 3 − − − − − −

P value 0.56 − − −

Integrin β1 Positive (n = 56) 46 10 48 8 − − − −

Negative (n = 38) 32 6 23 15 − − − −

P value 0.79 0.005 − −

ECT2 Positive (n = 57) 49 8 48 9 36 21 − −

Negative (n = 37) 29 8 23 14 20 17 − −

P value 0.34 0.015 0.38 −

Ki-67 Positive (n = 49) 42 7 39 10 29 20 35 14 Negative (n = 45) 36 9 32 13 27 18 22 23 P value 0.46 0.34 0.94 0.0255

Figure 3. Detection of FilGAP in mucinous ovarian tumor by immunohistochemistry

Left and right bars for each of the tumors show FilGAP positive and negative rates, respectively.

佐藤　絵里奈，他

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Table 3. Correlation between immunohistochemical findings and clinocopathological findings

FilGAP Filamin A Integrin β1 ECT2 Ki-67Factors

Positive Negative Positive Negative Positive Negative Positive Negative Positive Negative(n = 38) (n = 10) (n = 41) (n = 7) (n = 31) (n = 17) (n = 36) (n = 12) (n = 27) (n = 21)

Age Low (<60) (n = 31) 24 7 26 5 18 13 22 9 18 13 High (≥60) (n = 17) 14 3 15 2 13 4 14 3 9 8 P value 0.69 0.68 0.20 0.38 0.73

Grade G1 (n = 4) 3 1 4 0 3 1 3 1 3 1 G2/3 (n =44) 35 9 37 7 28 16 33 11 24 20 P value 0.83 0.39 0.65 1.00 0.43

Stage I/II (n = 38) 30 5 29 6 23 12 26 9 18 17 III/IV (n = 10) 8 5 12 1 8 5 10 3 9 4 P value 0.07 0.41 0.79 0.85 0.27

Lymph node metasitasis Positive (N1) (n = 5) 3 2 5 0 4 1 4 1 3 2 Negative (N0 + Nx) (n = 43) 35 8 36 7 27 16 32 11 24 19 P value 0.26 0.33 0.45 0.79 0.89

Outocome Alive (n = 33) 29 4 26 7 21 12 24 9 17 16 Dead (n = 15) 9 6 15 0 0 5 12 3 10 5 P value 0.03 0.05 0.84 0.59 0.33

Figure 4. Overall survival according to FilGAP expression in mucinous ovarian tumor

粘液性卵巣腫瘍におけるRac不活化因子FilGAP発現と予後との関連の検討

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3. FilGAPおよび関連因子発現と臨床病理学的所見との相関

　FilGAPおよび関連因子発現と臨床病理学的所見 (年

齢，異型度，進行期，リンパ節転移，転帰) との相関を

検討した。FilGAP発現と転帰以外の臨床病理学的所見

の間に有意な相関は認めなかったが，転帰との間に有

意な相関 (P = 0.03) を認めた 。その他の関連因子に関

しては，いずれの臨床病理学的所見とも相関を認めな

かった (Table 3)。

4. 予後因子の解析　全生存期間と関連する因子として，単変量解析で

は，FilGAP発現 (P = 0.02)，進行期 (P < 0.0001)，異型

度 (P = 0.03)，リンパ節転移 (P = 0.0017)が有意な因子

であった。単変量解析で有意な因子を用いて行った多

変量解析では，FilGAP発現 (HR 3.78，95%CI 1.11〜

13.21，P = 0.03)，進行期 (HR 26.57，95%CI 6.25〜

148.8，P < 0.0001) のみが独立した予後因子であった

(Table 4)。

5. 生存曲線　独立した予後因子であるFi lGAP発現に関して，

FilGAP発現の有無別の生存曲線をFigure 4に示す。

FilGAP発現あり，なしの5年生存率は80.2%，48%で

あった。

考　　察

　卵巣癌細胞の浸潤および転移能は，上皮機能の消失

および上皮間葉転換 (epithelial mesenchymal transition:

Table 4. Analysis of prognostic factors for overall survival

Univariate analysis Multivariate analysisPossible prognostic factors

5Y-OS P value Hazard Ratio 95%CI P value

FilGAP Positive (n = 38) 80.2

0.02 3.78 1.11−13.21 0.03 Negative (n = 10) 48

Filamin A Positive (n = 41) 68.6

0.06 − − − Negative (n = 7) 100

Integrin β1 Positive (n = 31) 68.2

0.85 − − − Negative (n = 17) 73.3

ECT2 Positive (n = 36) 73.2

0.83 − − − Negative (n = 12) 72.9

Ki-67 Positive (n = 27) 67.0

0.29 − − − Negative (n = 21) 80.0

Age <60 (n = 31) 68.7

0.51 − − − ≥60 (n = 17) 72.8

Grade G1 (n = 4) 25.0

0.03 0.26 0.07−1.30 0.09 G2/3 (n = 44) 77.6

Stage I/II (n = 38) 93.8

<0.0001 26.57 6.25−148.77 <0.0001 III/IV (n = 10) 9.2

Lymph node metastasis Positive (N1) (n = 5) 20.0

0.0017 1.8 0.46−8.14 0.41 Negative (N0 + Nx) (n = 43) 80.2

5Y-OS, five-year overall survival

佐藤　絵里奈，他

127

EMT) として知られる間葉表現型の獲得によって高め

られる13,14。EMTとは，上皮細胞が上皮としての形質を

失い，間葉系細胞様の形質を獲得する現象のことで，

細胞間接着の減少やアクチン細胞骨格の再編成などに

より運動能を獲得し，間葉系遊走を行う。個々のがん

細胞が浸潤するとき，まず，EMTが起きる。その後，

Rac依存的な間葉系遊走もしくはRho/ROCK依存的なア

メーバ遊走をしながら浸潤し，血管やリンパ管を経

て，他臓器へと転移する。浸潤の過程で，がん細胞は

可逆的に運動様式を変化させて効率的に浸潤する。

個々の運動に加え，集団で浸潤する運動様式も知られ

ている7,15,16。　FilGAPは，細胞の運動様式の転換制御

に関係し，FilGAPをノックダウンすると細胞は間葉系

細胞のように紡錘形になり，活発に運動する1,6,7ことか

ら，癌では，EMTに関係があると考えられる。

　近年，悪性リンパ腫および，脳の星状細胞腫におけ

るFilGAP 発現と予後との相関が報告された。悪性リン

パ腫における研究では，濾胞性リンパ腫 (FL) およびび

まん性大細胞型B細胞リンパ腫 (DLBCL) について

FilGAP発現と予後との関連が検討された。FilGAPの

IHCスコアは，陽性細胞率と染色強度の乗算にて算出

され，算出された平均値 + 標準偏差 (SD) 値をカット

オフ値とし，2つのカテゴリー (高および低) に分けて

検討された。FLおよびDLBCLのうち胚中心B細胞型に

おいて，FilGAPのIHCスコア高値群は，低値群に比し

て有意に予後不良であった。また，DLBCLのうち非胚

中心B細胞型では，有意ではないものの予後不良な傾

向を認めた。さらに，FLにおいて，多変量解析では

FilGAP高値群が独立した予後不良因子であることが示

された (HR 4.90，95%CI 1.03〜23.12，P = 0.04)8。

　脳の星状細胞腫における研究でも，同様にFilGAP

発現と予後との関連が検討された。星状細胞腫はG II，

G III，G IVの分化度に分類された。FilGAPのIHCスコ

アは，陽性細胞率と染色強度の乗算にて算出し，算出

された平均値を各カテゴリーのカットオフとし，2つの

カテゴリー (高および低) に分けて検討された。単変量

解析では，G II + G III + G IVの全てあるいはG II + G III

においてFilGAP高値群では低値群に比べて有意に予後

良好であった。また，多変量解析においては，G II +

G III + G IVの全ておよびG IVにおいて，FilGAP高発

現は独立した有意な予後良好因子であった9。我々は粘

液性卵巣腫瘍を用いて検討を行った。粘液性卵巣腫瘍

では，悪性度の上昇に伴いFilGAPの発現割合は低下

し，良性では約92%，悪性においては約80%で発現が

認められた。FilGAPはROCKによりリン酸化される

と，GAP活性が促進されてRacを不活化し，アメーバ

様遊走への転換を誘導する。逆に，FilGAPの発現が低

下すると，細胞内のRacの活性が上昇して膜突起形成

が促進され，Rac依存的な間葉系遊走への転換が誘導

される3,7ことから，粘液性卵巣腫瘍においては，悪性

度の上昇に伴いFilGAPの発現が低下し，Rac依存的な

間葉系遊走が誘導されていくと考えられた。

　粘液性卵巣腫瘍におけるFilGAPと関連因子発現の相

関については，Filamin AとIntegrin β1，Filamin Aと

ECT2，ECT2とKi-67との因子に有意な相関が認められ

た。粘液性卵巣腫瘍において，FilGAPは，今回検討し

た他の因子と必ずしも相互に影響しあうことなく作用

している可能性が考えられた。また，他の関連因子に

ついては，Rac/Rho経路に関わるタンパク群同士や，

細胞増殖関連タンパクなどが相互に影響しあいながら

作用している可能性が考えられた。

　悪性腫瘍症例に限定したFilGAPおよび関連因子発現

と臨床病理学的所見との相関については，FilGAPおよ

び関連因子の発現は，いずれも卵巣癌の予後因子であ

る年齢，異型度，進行期，リンパ節転移との間に有意

な相関は認めなかったが，FilGAP発現は転帰と有意な

相関 (P = 0.03) を認めた。卵巣粘液性悪性腫瘍におい

ても，FilGAP発現は予後との関係において重要な関係

があるのではないかと考えられた。そこでさらに，単

変量解析，多変量解析を用いて予後因子の解析を行っ

たところ，FilGAP発現は進行期と共に全生存期間の独

立した予後因子であった。また，データは示していな

いが，無増悪生存期間においても全く同じ結果で，

FilGAP発現と進行期のみが独立した予後因子であった。

　卵巣腫瘍の組織学的分類として，粘液性腫瘍のほか

に，漿液性腫瘍，類内膜腫瘍，明細胞腫瘍などの分類

がある17。本検討に用いた粘液性卵巣腫瘍において

は，抗FilGAP抗体を使用した免疫染色で陽性所見がみ

られたが，漿液性腫瘍，類内膜腫瘍，明細胞腫瘍につ

いては，抗FilGAP抗体を使用した免疫染色では染色性

がほとんどみられないことが，本検討のパイロットス

タディにおいて確認されている。なぜ，卵巣腫瘍のう

ち，粘液性卵巣腫瘍のみでFilGAP発現がみられるかに

ついては，各組織型の発生機序の違いも考えられる

が，現在のところ詳細は不明である。しかしながら，

粘液性卵巣腫瘍においては，癌化に伴いFilGAP発現が

低下すること，悪性症例ではFilGAP陰性例で予後不良

であることから，FilGAPの持つ，細胞の葉状仮足形成

や細胞伸展の抑制作用1,18が，癌細胞の伸展能，移動能

を抑制している可能性，癌化してFilGAP発現能を失う

ことが予後の悪化に関連する可能性が考えられた。粘

液性腫瘍におけるFilGAPと予後の関係は，脳の星状細

胞腫と同様であるが，悪性リンパ腫とは逆となってい

る。固形腫瘍と，血液腫瘍，脳腫瘍においてFilGAPの

関わりにどの様な機序の違いがあるのかは，いまだ明

らかではない。

　先述したように，FilGAPは，癌ではEMTに関係があ

ると考えられるが，EMTの癌浸潤への関与に関して

様々な議論が報告されている。たとえば，病理学的検

討ではヒト癌組織においてEMTの納得のいく証拠は確

粘液性卵巣腫瘍におけるRac不活化因子FilGAP発現と予後との関連の検討

128

認されていないという報告19や，扁平上皮がんの腫瘍

浸潤の過程に，EMTの直接関与は認められず，線維芽

細胞が深く関与した機構が示唆されたという報告など

がある20,21。近年においても，EMTやmesenchymal

epithelial transition (MET) と癌浸潤，転移との関与はい

まだ議論の的となっている22-24。本検討に先立って，

EMT分子発現マーカーのひとつである抗E-Cadherin抗

体を用いて免疫染色を行ったが，粘液性卵巣腫瘍組織

においてはほとんど染色性がないため，本検討には使

用しなかった。今後，FilGAPと癌浸潤におけるEMTと

の関係をより明らかにするため，β-catenin，Cytokeratin，

Vimentin，TGF-β，Desmoplakinなど他のEMT分子発現

マーカーとの関連なども含めてさらなる検討が必要で

ある。

謝辞

　本研究に携わる機会とご教示をいただきました，北

里大学医学部病理学 (三枝単位) の皆様に深く感謝いた

します。

利益相反

　本論文内容に関する著者の利益相反: なし

文　　献

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佐藤　絵里奈，他

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Correlation between Rac inactivating factor FilGAP expression andprognosis in mucinous ovarian tumor

Erina Sato,1 Makoto Saegusa,2 Miki Hashimura,2 Atsuko Hara,3 Shinichi Endo,1 Seigi Furukawa,1

Yuki Tazo,1 Toshio Takada,1 Masahide Arai,1 Haruko Iwase,1 Yasutaka Ohta,4 Takashi Onda1

1Department of Obstetrics and Gynecology, Kitasato University School of Medicine2Department of Pathology, Kitasato University School of Medicine3Department of Diagnostic Pathology, Kitasato University Kitasato Institute Hospital4Department of Biosciences Laboratory of Cell Biology, Kitasato University School of Science

Background: FilGAP is a specific inactivating factor for Rac, which is a low molecular weight GTP bindingprotein, and binds to actin filament cross-linking protein Filamin A. In addition, FilGAP is involved in thecontrol of the cell movement mode. In recent years, the relationship between FilGAP expression and prognosisof patients with malignant lymphoma and astrocytoma were examined. Prognosis of patients with highFilGAP expression was reported to be significantly poor in the former and significantly better in the latter. Ingynecological diseases, the relationship between FilGAP expression and prognosis has not yet been fullystudied.Methods: There were 94 patients with mucous ovarian tumors (12 benign, 34 borderline and 48 malignant)who were treated at Kitasato University Hospital. We examined immunohistochemically for the expressionof FilGAP and its related factors, such as Filamin A, Integrin β1, ECT2 and a cell proliferation-related proteinKi-67. In adenocarcinoma, clinicopathological findings obtained from medical charts retrospectively andimmunohistochemical findings including FilGAP expression were correlated with the prognosis.Results: In mucinous ovarian tumors, proportion of FilGAP expression was decreased with increasing malignantpotential of the tumors, and the FilGAP expression was observed in about 80% of malignant tumors. FilGAPexpression had a significant correlation with survival outcome, and FilGAP expression, along with clinicalstage, was an independent prognostic factor for overall survival.Conclusions: Both the possibility that FilGAP's suppression effect for cellular lamellipodia formation suppressesthe extension ability and the migratory ability of cancer cells, and the possibility that the loss of FilGAPexpression ability by increasing malignant potential is related to the worsening of prognosis, were suggested.

Key words: FilGAP, mucinous ovarian tumor, prognosis, EMT, immunohistochemistry

粘液性卵巣腫瘍におけるRac不活化因子FilGAP発現と予後との関連の検討