Cellular Cellular Pathology Pathology

ผศผศ..พญพญ.. จลจลนทรนทร สาราญสาราญ,, พพ..บบ..,, วว..วว.. ((พยาธวทยากายวภาคพยาธวทยากายวภาค))ภาควชาพยาธวทยาและนตเวชศาสตรภาควชาพยาธวทยาและนตเวชศาสตรคณะแพทยศาสตรคณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยนเรศวรมหาวทยาลยนเรศวร

วตถประสงคของการเรยน; นสตสามารถ

• บอกและอธบาย วเคราะห และ วนจฉย ชนด สาเหต กลไกการเกดโรค การเปลยนแปลงทางโครงสรางและหนาท การดาเนนโรค อนเนองจาก การบาดเจบและการตาย ของ เซลลและเนอเยอ (Cell adaptation, injury, and death)

• ประยกตใชความรกบตวอยางผปวยทางคลนก ในการวนจฉย รกษา สงเสรมสขภาพและปองกนโรคได

เนอหา• คาจากดความของ “การบาดเจบของเซลล” (Definition of

cell injury)• สาเหตททาใหเซลลบาดเจบ (Cause of cell injury)• การปรบตวของเซลล (Cellular adaptations of growth and

differentiation)

• การตอบสนองทเกดขนภายในเซลล เมอเซลลบาดเจบ (Subcellular responses to cell injury)

• การสะสมของสารภายในเซลลและ Hyaline change

(Intracellular accumulation and Hyaline change)

เนอหา• การบาดเจบและการตายของเซลลแบบ Necrosis (Cell

injury and necrosis); กลไกการเกดการบาดเจบและตายของเซลล แบบ Necrosis, การเปลยนแปลงทางโครงสรางของ Reversible Cell Injury และ Cell Necrosis และ ผลกระทบทางคลนกเมอเกด Necrosis

• การตายของเซลล แบบ Apoptosis

• การสะสมของแคลเซยมในและนอกเซลล

(Pathology of Calcification)

Normal Homeostasis

Neighboring cells

Metabolic substrates

External factors

Genetic programs

Internal factors

Environment

สรางสารและพลงงานเพอการดารงชวต

ควบคมสมดลชวเคมภายในเซลล

การสรางเซลลเพมเพอชดเชย หรอ ซอมแซมเซลล

ขบของเสยออกจากเซลล

การบาดเจบของเซลล (Definition of cell injury)

• เมอเซลลสมผสกบ Stimuli จนเกดการบาดเจบนน การตอบสนองของเซลล (Cellular response) ทเกดขนมหลายรปแบบ ขนอยกบ

1. ชนดของเซลลทถกกระตนหรอรบกวน

2. ชนดและความรนแรงของ Stimuli

3. ระยะเวลาทสมผสกบ Stimuli

เซลลใดในรางกายทไวตอการขาด ATP มากทสด ?

เซลลสมอง ?เซลล

กลามเนอลาย?

เซลลทม high metabolic rate เกยวของกบความไวตอการขาดพลงงานอยางไร ?

ชนดของเซลลในรางกาย (Cell types)

• Labile cells: short life span, continue proliferation, high regenerative capacity.

• Stable cells: infrequent division, but can regenerate, when cells are lost.

• Permanent cells: dividing only in fetallife and cannot be replaced when lost.

ชนดของเซลลในรางกาย (Cell types)

• Labile cells: short life span, continue proliferation, high regenerative capacity; Hematopoietic cells in bone marrow, Epidermis and Gut epithelium.

• Stable cells: infrequent division, but can regenerate, when cells are lost; Hepatocytesand bone (Osteoblasts)

• Permanent cells: dividing only in fetal life and cannot be replaced when lost; Neuron, Muscles (Cardiac and skeletal) .

Cardiac Myocytes

เมอ coronary artery อดตน ระยะเวลาสาคญหรอไม

Myocardial ischemia

Myocardial infarction

StimuliStimuli StimuliStimuli

Clinical Manifestation

การสญเสย การทางานของเซลล

เซลลมพยาธสภาพReversible or Irreversible

Normal cell

Reversible injury

Cellular adaptation

Irreversible injury or

Cell death

Diagram 1 การเปลยนแปลงของเซลลเมอสมผสกบสงกระตน

Stimuli รนแรงนอย

Stimuli รนแรงนอย-ปานกลาง

Stimuli รนแรงมาก

เมอStimuli ยงคงมอยตลอดเวลา

Stimuli

Physiologic stimuli

Pathologic stimuli

Physiologic change not disease Disease

Cellular adaptation

Cell injury

Reversible

IrreversiblePoint of no return

สาเหตททาใหเซลลบาดเจบ (Cause of cell injury)

1. การขาดออกซเจน (Oxygen Deprivation)

2. สงกระตนทางกายภาพ (Physical Agents)

3.3. สารเคมและยาสารเคมและยา ((ChemicalChemical AgentsAgents andand DrugsDrugs))

4. เชอกอโรค (Infectious Agents)

5. ปฏกรยาทางภมคมกน (Immunologic Reactions)

6. ความผดปกตทางพนธกรรม(Genetic Derangements)

7. ความผดปกตของสารอาหาร (NutritionalImbalances)

การขาดออกซเจน (OxygenDeprivation)

• Hypoxemia - ภาวะรางกายขาดออกซเจน เกดเนองจากความผดปกตของระบบหวใจและหลอดเลอด ระบบหายใจ ภาวะโลหตจาง หรอ ภาวะ Carbon monoxidepoisoning ทาใหรางกายขาดออกซเจน

• Ischemia – ภาวะรางกายขาดเลอดไปเลยง ทาใหเซลลบาดเจบรนแรงกวา Hypoxemia เนองจากรางกายจะขาดทงออกซเจน และขาดสารอาหารสาคญโดยเฉพาะ Glucose ซงมาพรอมกบกระแสเลอด นอกจากนนยงทาใหของเสยคงในรางกายสวนทขาดเลอดไปเลยงอกดวย

สงกระตนทางกายภาพ (PhysicalAgents)

สงกระตนทางกายภาพ อนไดแก การบาดเจบจากอบตเหต ความรอน - ความเยนจด การเปลยนแปลงของบรรยากาศ รงส และกระแสไฟฟา เปนตน

สารเคมและยาสารเคมและยา ((ChemicalChemical AgentsAgents andand DrugsDrugs))

ชนดของสารเคมททาใหเซลลบาดเจบและตายไดนนมมากมายหลายชนด แมกระทง Glucose เกลอ และ ออกซเจน ถามความเขมขนสงๆกทาใหเซลลบาดเจบและตายได

เชอกอโรค (Infectious Agents)

เชอทสามารถกอโรคไดมมากมายหลายชนด มตงแต ขนาดเลกมากไมสามารถมองเหนไดดวยตาเปลา เชน เชอไวรส จนกระทงสามารถมองเหนไดดวยตาเปลา เชน พยาธตวตด หรอ Large tapeworm นอกจากนนยงมเชอทมขนาดอยระหวางเชอทงสอง คอ เชอ Rickettsiae เชอแบคทเรย เชอรา และหนอนพยาธ

ปฏกรยาทางภมคมกนภายในรางกาย (Immunologic Reactions)

ภมคมกนของรางกายมหนาทตอตานและทาลายสงแปลกปลอมทเขามาในรางกาย บางครงปฏกรยาภมคมกนของรางกายนอกจากจะทาลายสงแปลกปลอมแลว มผลทาใหเกดการบาดเจบและตายของเซลลไดเชนกน นอกจากนนปฏกรยาภมคมกนชนด Anaphylactic reaction ตอสงแปลกปลอมหรอยารกษาโรค และ ภมคมกนของรางกายทตอตานเซลลหรอเนอเยอรางกายตนเอง “Autoimmune reaction” กทาใหเซลลบาดเจบและตายเชนกน

ความผดปกตทางพนธกรรม(Genetic Derangements)

ถามความผดปกตทางพนธกรรมทรนแรงมาก ทาใหพการตงแตกาเนด เชน Congenital malformationsassociated with Down syndrome หรอ มความผดปกตทางพนธกรรมบางสวนหรอเฉพาะบางยน กทาใหเกดโรคบางอยาง เชน Hemoglobin S in sicklecell anemia และ Inborn errors of metabolism ทาใหรางกายขาดเอนไซมบางอยาง เปนผลใหมเมตาบอลซมทผดปกตไป

ความผดปกตของสารอาหาร (Nutritional Imbalances)

ความผดปกตของสารอาหาร มทงการขาดสารอาหารบางอยางทาใหเซลลบาดเจบและตาย เชน การขาดโปรตนและแคลอร (Protein-calorie deficiencies) และ การขาดวตามนเกลอแรบางชนด นอกจากนน ภาวะทสารอาหารบางอยางเกนความจาเปนกเปนสาเหตทสาคญในปจจบน เชน ภาวะคลอเรสเตอรอลในเลอดสง (Hypercholesterolemia) กบการเกดโรคหลอดเลอดแขง (Arterosclerosis) และโรคอวน เปนตน

กลไกการบาดเจบของเซลล

1. การสรางพลงงาน ATP ของเซลลไมเพยงพอ (Impaired Energy Production)

2. ความผดปกตเกดขนกบโครงสรางและหนาทของเยอหมเซลล (Impaired Cell Membrane Function)

3. ความผดปกตของสารพนธกรรม (GeneticAlteration)

4. เมตาบอลซมผดปกต (Metabolic Derangements)

การสรางพลงงาน ATP ของเซลลไมเพยงพอ (Impaired Energy Production)

• ภาวะนาตาลในเลอดตา “Hypoglycemia”

• การขาดออกซเจนของเซลล “Hypoxia”

• Enzyme Inhibition; กรณ Cyanide ยบยงการทางานของเอนไซม Cytochrome oxidase ขดขวางการสราง ATP

• Uncoupling of Oxidative Phosphorylation;Mitochondria swelling ทาใหมการแยกตวระหวาง Oxidation และ Phosphorylation ใน Mitochondria ทาใหรางกายขาด ATP

Glucose(All cells)

Fatty acids(Not all cells)

Acetyl-CoA+

Oxaloacetate

NADH reduced

flavoprotein

OxidativePhosphorylation(mitochondrion)

NADflavoprotein

Beta-Oxidation(cytosol)

Glycolysis(cytosol)

Hypoglycemia

H2OO2

Hypoxemia

Failure UncouplingEnzymeInhibition

TricarboxylicAcid cycle NH3

Amino acid

Gluconeogenesis

Diagram 2 การสรางพลงงานในระดบเซลล

ATPADP

ผลทเกดเมอ เซลลขาดพลงงาน ATP

• Intracellular Accumulation of Water andElectrolysisเมอขาด ATP สงผลตอ The energy-dependentsodium pump & calcium pump ท Cell membrane ทาให;

– นาและ Na+ ไหลเขาเซลล เซลล และ organellesบวม

– Ca2+ ไหลเขาส cytoplasm สงผลตอการกระตนเอนไซม Phospholipase ทาใหมการทาลาย plasma membrane

– ความเขมขนของสารในเซลลเปลยนแปลงสงผลตอ

• Change in Organellesเมอมการไหลของ นาและ Na+ จากภายนอก เขาสภายในเซลลแลว ผลตามมากคอ การบวมของ Organelles อนๆ เชน

– rough Endoplasmic Reticulum บวม ทาให ribosome แยกตวออกจาก Endoplasmic Reticulum สงผลใหเกดความผดปกตของการสรางโปรตนของเซลล

– Mitochondria swelling เปนผลใหการสรางพลงงานท Mitochondria ยงบกพรอง ดงนนรางกายจะยงขาดพลงงาน ATP มากขน

• Switch to Anaerobic Metabolismเมอรางกายขาดออกซเจน เซลลจะปรบไปสรางพลงงานโดยใชขบวนการทไมใชออกซเจน (Anaerobic Metabolism) แทนทาให:

– Lactic acid ในเซลลมากทาใหคา pH ลดลงเกด Chromatinclumping และ Disruption of organelle membrane โดยเฉพาะถา lysosome แตก เอนไซมทบรรจใน lysosome กจะหลดออกมาทาลายสวนตางๆ ของเซลล สดทายเซลลกจะตาย

เซลลขาดพลงงาน ATP

การคงของนาและ อเลกโตรไลตในเซลล

การควบคมการเขา-ออกของ cell membrane ผดปกต

เซลล และ organelles บวม

Mitochrondria บวมและสราง ATP ไมได

เซลลสรางพลงงานโดยไมใชออกซเจน – Anaerobicmetabolism

Ribosome หลดจาก rER ทาใหสรางโปรตนไมได

เพมของเสยและlactic acid ในเซลล

Lysosome แตกและทาใหเอนไซมทาลายเซลลเอง

เซลลตาย

Ca2+

นา และNa+

Membrane damage

pH ตาลง

การทาหนาทของ cell membrane เสยไป(Impaired Cell Membrane

Function)• Cell membrane ถกทาลายโดย Free Radicals หรอ อนมลอสระ เปนโมเลกลทไมคงตว (Unstable Particle) สามารถทาปฏกรยาเคมกบโมเลกลขางเคยงแลวทาใหเกดการบาดเจบของเซลลได

Free radical

O2–

OH-

H2O2

การทาหนาทของ cell membrane เสยไป(Impaired Cell Membrane

Function)• Cell membrane ถกทาลายโดย Activate complement ทงนเกดจากการท Free Radicals กระตน สารประกอบ Complement ในนาเลอด ทาใหมการสราง C5b, C6, C7,C8 และ C9 ทจะทาปฏกรยากบ Cell membrane คลายกบเอนไซม Phospholipase ทาให Cell membrane เสยหาย

Free radical

O2– OH- H2O2

Generation of free radical

Free radical scavenger

•Antioxidants - vitamin E•Glutathione peroxidase•Superoxide dismutase•Catalase

Reactive oxygen metabolites

By•Xanthine oxidase in hypoxic tissue•Neutrophils•Oxygen therapy•Drugs/toxins•Irradiation etc.

Peroxidation of lipidsThiol-containing protein damageDNA damage

Mitochondria damage

Membrane damage

Ion pump damage

Impaired protein synthesis

Calcium influx into cell

• Membrane lysis by Enzymes;

– กรณผปวยโรคตบออนอกเสบ จะพบมการรวของเอนไซมภายในทอของตบออน ทาใหเอนไซม Lipase ไหลออกมาทาลาย Cell membrane ของเซลลไขมนรอบๆตบออน แลวเกดการตายของเซลลไขมนนน เรยกวา Enzymaticfat necrosis

– กรณตดเชอ Clostridium perfringens ซงเชอชนดดงกลาวนสรางเอนไซมทาลาย Cell membrane ทาใหเซลลตาย

• Membrane lysis by Physical and ChemicalAgents; ความรอนจด หรอ เยนจด และ สารเคมบางชนดสามารถทาลาย Cell membrane ไดโดยตรง

• Membrane lysis by Viruses; เชอไวรสสามารถทาลายเซลลไดทงทางตรงและทางออม

– เชอไวรสบางชนดสามารถแทรกผาน Cell membrane เขาสเซลลโดยตรง และในขณะเดยวกนกจะทาลาย Cellmembrane ในบรเวณนนทาใหเซลลบาดเจบและตายได

– การทาลายเซลลทางออมโดยเชอไวรส เชน เมอเซลลตบตดเชอไวรสตบอกเสบบ เชอไวรสดงกลาวจะทาใหเซลลตบสรางโปรตนของเชอไวรสและภมคมกนของรางกายจะถกกระตนผลคอเซลลอกเสบจะทาลายเซลลตบทตดเชอไวรสนนเอง

ผลทเกดเมอ “Impaired Cell Membrane

Function”• Loss of Cell Membrane Function

Cell membrane มหนาทในการรกษาสภาพความเขมขนของสารประกอบและเกลอแรตางๆ ภายในเซลล โดยกากบการผานเขาออกของ นา สารประกอบและเกลอแร

ถา Cell membrane ถกทาลาย ทาใหไมสามารถควบคมการผาน เขา-ออกของนา สารประกอบและเกลอแร ได ผลคอความเขมขนและปรมาณของสารประกอบและเกลอแรเปลยนไป และเซลลกไมสามารถทาหนาทไดตามปกต

• Loss of Structural IntegrityเมอCell membrane ถกทาลาย จะทาใหเซลลบาดเจบและตาย แตถาสวนทถกทาลายนนไมมาก กสามารถซอมแซมได

• Deposition of Lipofuscin“Lipofuscin” คอ เมดสนาตาลทอง ขนาดเลก ซงไดจากการยอยสลายสวนของ membrane ของทงเซลลและ Organellesทบาดเจบ ดงนนถาพบมการสะสมมากแสดงถงมการทาลาย cell membrane มาก เชน ในคนสงอายและผปวยจากโรคเรอรง มกพบการสะสมของเมดสนท เซลลกลามเนอหวใจ ตบ และ สมอง - เปน “Wear and Tear”Pigment หรอ สญลกษณ ของความเสอมถอยของรางกาย

Cell Membrane ผดปกต

เซลลตาย

โครงสรางผดปกต

ขนกบขนาดของความผดปกต และ สามารถซอมไดหรอไม

หนาทผดปกต

การคงของสารนาและ อเลกโตรไลตในเซลล

เซลลบาดเจบ

การสะสมของเมดส Lipofuscin ในเซลลทเคยบาดเจบและมการซอมแซม cell membrane

ความผดปกตของสารพนธกรรม(Genetic Alteration)

• Inherited genetic abnormalities - ความผดปกตของสารพนธกรรมทเกดขน โดยไดรบการถายทอดมาจากพอแม

• Acquired genetic abnormalities ความผดปกตของสารพนธกรรมทเกดขนเองในภายหลง เชน Genetic mutation กบการเกดมะเรง หรอ เนองอก และเปนททราบกนดวา มปจจยแวดลอมหลายอยางทสามารถทาใหมการกลายพนธของสารพนธกรรม รวมทง การตดเชอไวรสบางชนด รงส สารเคมและยาบางอยาง เปนตน

ผลกระทบทเกดขนเมอมความผดปกตของสารพนธกรรม

• Failure of Synthesis of Structural Proteinsการตดเชอไวรสบางอยางมผลตอความผดปกตของสารพนธกรรม และหากตดเชอไวรสอยางรนแรง เซลลอาจจะตาย เนองจากความผดปกตของสารพนธกรรมรนแรงและการสรางโปรตนทสาคญบางอยางของเซลลเสยไป แตถาการตดเชอไวรสนนไมรนแรงมาก การยบยงการสรางโปรตนเกดขนเพยงบางสวนทาใหเซลลทตดเชอบาดเจบไมถงตายได

• Failure of Mitosisการรบกวนหรอการยบยงการแบงตวเพมจานวนของ

Labile cells เชน กรณผปวยมะเรงทได Chemotherapy เพอทาลายเซลลมะเรง แลวเกดภาวะโลหตจาง ตดเชองายและมเลอดออกงาย เนองจากยาดงกลาว ยบยงการเพมจานวนของ เซลลไขกระดก

• Failure of Growth-regulating Proteinsความผดปกตของสารพนธกรรมทควบคมการสราง Growth-regulating Proteins เปนสาเหตของเนองอกและมะเรง

• Failure of Enzyme synthesisถามความผดปกตของสารพนธกรรมซงทาหนาทควบคมการสรางเอนไซมใดๆ ตงแตในระยะตวออน กจะทาใหเปน โรคเมตาบอลซมผดปกตตงแตกาเนด ทเรยกวา Inborn errors of metabolism และ ถาความผดปกตนเกยวของกบเอนไซมทสาคญตอชวตมากๆกจะทาใหอาการของโรครนแรงและตายไดตงแตระยะแรกๆ แตถาความผดปกตนเกยวของกบเอนไซมทสาคญไมมาก การบาดเจบของเซลลอาจจะไมมาก หรอเรยกวา Sublethal cellular injury ซงอาการทปรากฏจะไมรนแรง

ความผดปกตของสารพนธกรรม

ยบยงการสรางโปรตน เอนไซม หรอ โปรตน

โครงสราง

ยบยงการแบงตวเพมจานวนของ

เซลล

ไมสามารถควบคมการสราง Growth-regulating Proteins

เซลลบาดเจบ หรอ ตาย

กรณทเกดความผดปกตยบยงการเพมจานวนของ เซลลไขกระดก จะทาใหเกดภาวะโลหตจาง ตดเชองายและมเลอดออกงาย

เนองอก หรอ มะเรง

เมตาบอลซมผดปกต (Metabolic Derangements)

• Exogenous Toxic Agents ; ไดแก alcohol, drugs,heavy metals and infectious agents เปนตน ทาใหเซลลบาดเจบหรอตายได โดยการขดขวางปฏกรยาทางเคมตางๆ ของเซลล ถารนแรงไมมากอาจทาใหเซลลบาดเจบ แตกรณทรนแรงมากเซลลอาจจะตายได

• Endogenous Toxic Agents ; ไดแก สารประกอบจาพวกไขมน และ แรธาตตางๆ เปนตน การสะสมของสารเหลานอาจจะทาใหเซลลบาดเจบหรอตายไดขนกบความรนแรง

เมตาบอลซมผดปกต เซลลตายรนแรงมาก

เซลลบาดเจบ

รนแรงไมมาก

การสะสมของสารภายในเซลลIntracellular accumulation

Subcellularalterations

Hereditary lysosomal storage disorders Drug – induced

lysosomal diseases etc

Normal cell

Reversible injury

Cellular adaptation

Irreversible injury orCell death

Diagram 1 การเปลยนแปลงของเซลลเมอสมผสกบสงกระตน

Stimuli รนแรงนอย

Stimuli รนแรงนอย-ปานกลาง

Stimuli รนแรงมาก

เมอStimuli ยงคงมอยตลอดเวลา

การปรบตวของเซลล (Cellular adaptations)

Increased functional demand

Decreased functional demand

Alteration of cell morphology

Increased numbers of cells

“Hyperplasia”Increased cell size“Hypertrophy”

Decreased numbers of cells

“Involution” -physiologicDecreased cell

size“Atrophy”

Change from one to other mature cell type

“Metaplasia”

Involution – decreased cell numbers

โดยมากจะเปน Physiologic process• Thymus gland involution เมออายมากขน• Myometrium involution หลงคลอดบตร (Postpartum)

Atrophy – decreased cell size• Physiologic atrophy

– การลดขนาดลงของ testis ในคนสงอายทหมด hormone เพศ

• Pathologic atrophy– Disuse atrophy กรณทผปวยเขาเฝอกนานๆ กลามเนอ

ลายบรเวณดงกลาวจะมขนาดเลกลงหรอลบ

– Ischemic atrophy กรณทอวยวะหรอเนอเยอดงกลาวขาดเลอดไปเลยงชาๆ

– Denervation atrophy กรณทมการบาดเจบหรอฉกขาดของเสนประสาททไปเลยงกลามเนอลาย ทาใหเซลลกลามเนอลายเฉพาะทถกเลยงโดย nerve fiber ดงกลาวมขนาดเลดลง

Denervation atrophy

Brain atrophy in elderly

Ischemic atrophy

Hypertrophy-Increased cell size

• Physiologic hypertrophy เชน กรณคนทางานหนก กลามเนอลายจะโตใหญขนเพอ หลกเลยงการบาดเจบจากงานหนก หรอ กรณนกเพาะกาย

• Pathologic hypertrophy – ผปวยความดนโลหตสง กลามเนอหวใจหองลางซายตองทางาน

หนกเพอออกแรงสบฉดโลหตเขาส Aorta ทมแรงดนเลอดสง ทาใหกลามเนอหวใจหองลางซายโตขนและหนาขน เปนตน หรอ กรณผปวยทม Aortic valve stenosis กลามเนอ left ventricle ตองออกแรงเพมในการสบฉดเลอดไปเลยง – “Ventricular hypertrophy”

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Ventricular hypertrophy

Hyperplasia – Increase cell numbers

• Physiologic hyperplasia เชน ใน Proliferative phase ของ mentrual cycle Estrogen ทสรางและหลง จะกระตนท endometrium ทาให endometrium หนาตว เนองจากมการเพมจานวนของ เซลล และ endometrial glands

• Pathologic hyperplasia– กรณเสยเลอดมาก ทาใหมการเพมจานวนเซลลไขกระดก เพอ

ผลตเมดเลอดทดแทน – ความผดปกตของฮอรโมนในเพศชายทาให มการเพมจานวน

ของเซลลตอมลกหมาก ตอมลกหมากโตจนเบยดทางเดนปสสาวะและทาใหปสสาวะลาบาก

– ในเพศหญงถามการกระตนดวย estrogen แบบผดปกต สงผลใหชน endometrium หนา และทาใหประจาเดอนมากผดปกตได

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Prostatic hyperplasia

Endometrial hyperplasia

Hypertrophy and hyperplasia• สวนใหญจะพบเปน Physiologic process และเปนผลจาก

hormone ดงนนอวยวะทมกจะพบบอยจะเปนอวยวะทตอบสนองตอ hormone เชน Breast tissue และ myometrial smooth muscle ในชวง pregnancy

Metaplasiaการปรบตวโดยการเปลยนจากเซลลทเจรญเตมทแลวชนดหนงไปเปนเซลลทเจรญเตมทแลวอกชนดหนง เพอใหเหมาะสมกบ stimuli

“Squamous metaplasia”– กรณทมการอกเสบระคายเคองเปนเวลานานทาใหเซลลเยอบผวของ

Endocervix ซงเดมเปน Simple columnar epithelium เปลยนเปน Stratified squamous epithelium ทสามารถทนตอการระคายเคอง

– กรณคนทสบบหรนานๆ เยอบทางเดนหายใจ ซงเดมเปน Pseudostratified columnar epithelium เปลยนเปน Stratified squamous epithelium

• Glandular metaplasiaกรณของผปวยทมกรดไหลยอน – reflux esophagitis จะพบวาเซลลเยอบหลอดอาหารสวนปลายทเปน stratified squamous epithelium จะเปลยนเปน glandular or columnar epithelium ทสามารถทนกรดได

• Osseous metaplasiaกรณของผปวยทมการอกเสบเรอรงทเนอเยอเกยวพน (Connective tissue) จะพบมการเปลยนของเนอเยอเกยวพนไปเปน กระดกได

Squamous metaplasia ท Endocervix

Dysplasiaเมอมสงกระตน หรอ รบกวน (Stimuli ) ทาใหเซลลมการปรบตวโดยทเซลลจะม Maturation และ Differentiation ผดปกตไป เซลลดงกลาวจะมความผดปกตของรปราง ลกษณะ และขนาดรวมทงการเรยงตวของเซลล ซงการปรบตวนมกเกดกบเซลลเยอบ เชน เซลลเยอบ Squamous epithelium ของปากมดลกหรอ ทางเดนหายใจ และทสาคญ Dysplasia ยงพบมความสมพนธเกยวของกบการกลายเปนมะเรงตอไปไดอกดวย

Normal maturation of squamous

ith li

Abnormal maturation in

d l i

SquamousSquamousDysplasiaDysplasia

Normal cell

Reversible injury

Cellular adaptation

Irreversible injury orCell death

Diagram 1 การเปลยนแปลงของเซลลเมอสมผสกบสงกระตน

Stimuli รนแรงนอย

Stimuli รนแรงนอย-ปานกลาง

Stimuli รนแรงมาก

เมอStimuli ยงคงมอยตลอดเวลา

การบาดเจบของเซลลไมถาวร (Reversible Injury)

Cellular or cloudy swelling

Subcellular responses to cell injuryIntracellular Accumulation

เซลลบวม “Cellular swelling”

• เซลลบวม เปนการเปลยนแปลงทางโครงสรางของเซลลทพบเปนอนดบแรกๆ ภายหลงไดรบบาดเจบแบบไมถาวร ซงการเปลยนแปลงดงกลาวสามารถสงเกตได ตงแตระดบของเซลลจนถงระดบของอวยวะ

• จากการศกษาดวยตาเปลา พบวาการบวมนาทาให อวยวะมลกษณะแขงขน นาหนกเพมขน และสของอวยวะนนๆจางลง

• จากการศกษาดวยกลองจลทรรศนธรรมดา พบวา เซลลบวมและโตขน ภายใน Cytoplasm จะพบมชองวางเลกๆ ทเรยกวา Vacuole จานวนมาก (นนคอ Endoplasmic reticulum ทบวมนา) เรยกลกษณะดงกลาววา Hydropic change หรอ Vacuolardegeneration

เซลลบวม หรอ Cellular swelling

จากการศกษาเซลลดวยกลองจลทรรศนอเลกตรอน พบ

• มการเปลยนแปลงของ Cell membrane (Plasma membrane alterations) ไดแก การเปลยนแปลงโครงสรางของ Microvilli ทาใหม blebbing, blunting, and distortion การสราง myelin figures จาก Cell membrane ทเสยหาย และ การทเซลลหลดออกจากกนไมยดตดกนเหมอนในสภาวะปกต (Loosening of intercellular attachments)

• มการเปลยนแปลงของ Mitochondria (Mitochondrial changes) ไดแก Mitochondria บวมนา รปลกษณะของ Mitochondria ทจะเหนไมชด หรอ การจบตวของสารประกอบจาพวก Phospholipid เปนกอนอยภายใน Mitochondria เปนตน

• การขยายขนาดหรอบวมของ Endoplasmic reticulum รวมกบการหลดของ Ribosome ออกจาก rough ER

• มการเปลยนแปลงสารประกอบภายในนวเคลยส (Nuclear alterations)

From Robbins PATHOLOGIC BASIS of DISEASE sixth edition

Reversible injury

Irreversible injury

VS

การตอบสนองทเกดขนในระดบเซลล เมอเซลลบาดเจบ

(Subcellular responses to cell injury)

ภายหลงทเซลลถกกระตนหรอรบกวนจาก Stimuli ผลทตามมาคอ มการเปลยนแปลงของกระบวนการ รวมถง Organelles ทสาคญตางๆภายในเซลล เพอตอบสนองตอ Stimuli และ การปรบตวเพอความอยรอดของเซลลแบบชาๆ มากกวาจะเปนการบาดเจบแบบเฉยบพลน

Lysosomal Catabolism• Primary lysosomes คอ Membrane-bound intracellular

organelles มลกษณะเปนถงเกบเอนไซมตางๆ ซงสรางจาก rough ER ไว อนไดแก Acid phosphatase, glucuronidase, sulfatase, ribonuclease และ collagenase. และถงเลกๆทเรยกวา Lysosomes นมหนาทยอยสารตางๆ ทงจากสารประกอบภายนอกเซลลและภายในเซลล

• เซลลทมหนาททาลายสงแปลกปลอม เชน เซลลอกเสบจาพวก Neutrophils และเซลล Macrophages จะใช Lysosomes นทาหนาทยอยทาลายสารตางๆ โดยเฉพาะสงแปลกปลอมภายนอกเซลลทถกนาเขาเซลลซงเรยกวา Heterophagy

• และเซลลใดๆในรางกายกสามารถยอยชนสวนของเซลลไดเอง เรยกวา Autophagy หรอถามชนสวนของ Organelles ทเสยหายไมสามารถยอยสลายได เซลลกจะสะสมไวในรปของ Lipofuscin pigment ซงมสเหลองทอง โดยมากจะพบการสะสมของ pigment ดงกลาวใน เซลลกลามเนอหวใจ เปนตน

• โรคผดปกตทางพนธกรรมบางโรค ทาใหมการขาดเอนไซมบางอยางของ Lysosomes ทาใหไมสามารถยอยสารบางอยางได เปนผลใหมการสะสมของสารทยอยไมไดนนภายในเซลล เรยกวา Hereditary lysosomalstorage disorders และเกดอาการผดปกตทางคลนกในทสด

• การรบกวนการทางานของเอนไซมใน Lysosomes อาจจะเปนผลจากยา เชน Cloroquine ซงเปนยารกษาโรคไขมาเลเรย ทาใหเกด Acquired or drug-induced (iatrogenic) lysosomal diseases เปนตน

Induction (Hypertrophy) of Smooth Endoplasmic

Reticulum• กรณผปวยทใชยา Barbiturates นานๆ จนทนตอยาและไมตอบสนองตอยาในปรมาณยาเทาเดม ทาใหตองเพมปรมาณยามากขนเรอยๆ แสดงถงรางกายสามารถปรบระดบ Tolerance ตอยาได และในผปวยกลมนจะพบ smooth ER ในเซลลตบมขนาดโตขน เนองจาก smooth ER ในเซลลตบทาหนาททาลายยาดงกลาว จงทาใหเพมการทาลายยา

Mitochondrial Alterations

• การเปลยนแปลงของ Mitochondria ทง จานวน ขนาด และ รปราง เปนสาเหตสาคญททาให เซลลบาดเจบและตาย ทงแบบ Necrosis และ Apoptosis ดงเชน เมอเซลลมการปรบตวเพมขนาด กจะพบวา จานวนของ Mitochondria นนเพมขน หรอเมอเซลลมการปรบตว ทาใหขนาดของเซลลเลกลงกจะพบวา จานวนของ Mitochondria นนลดลง

• ในบางภาวะจะพบ Mitochondria ทมขนาดใหญและมรปรางทผดปกตไป เชน กรณผปวยทเปนโรคตบเนองจากการดมเครองดมแอลกอฮอล และรายทมความผดปกตทางพนธกรรมทาใหมความผดปกตในการทางานของ Mitochondria เชน Mitochondrial myopathy ซงเปนโรคของกลามเนอลาย เปนตน

CytoskeletalAbnormalities

• Cytoskeleton เปนสวนประกอบของโครงรางภายในเซลลประกอบดวย

– Microtubules (diameter = 20 to 25 nm)

– Thin actin filaments (diameter = 6 to 8 nm)

– Thick myosin filaments (diameter = 15 nm)

– พวก Intermediate filaments ตางๆ (diameter = 10 nm).

• โรค Kartagener หรอThe immotile cilia syndrome มความผดปกตของ Microtubules ซงเปนสวนประกอบทสาคญของ Cilia ทาให เยอบทางเดนหายใจไมสามารถพดโบกไลสงแปลกปลอมได ทาใหเกดการอกเสบเรอรงของหลอดลมเลกๆ เรยกวา Bronchiectasis หรอ การทมความผดปกตของ Microtubules ทาใหการเคลอนทของ Sperms ผดปกตและเปนหมน

• Alcoholic liver disease พบการสะสมของ Intermediate filaments ใน Cytoplasm ของเซลลตบ เหนเปนกอนสชมพรปรางหลากหลาย ใน Cytoplasm ของเซลลตบ เรยกวา Mallory body หรอ Alcoholic hyaline เปนตน

การสะสมของสารภายในเซลล หรอในเนอเยอ ทาใหเกดพยาธสภาพทเซลลและเนอเยอดงกลาว อาจเกดจากการสะสมของสารดงตอไปน

• สารทพบไดปกตภายในเซลล (Normal endogenoussubstance) แตพบสะสมในปรมาณทมาก

• สารทจะไมพบอยภายในเซลลปกต แตจะพบภายในเซลลผดปกตเทานน (Abnormal Endogenous Substances) ดงกรณทมความผดปกตเมตาบอลซมของสารภายในเซลล

• สารจากภายนอกเขามาสะสมภายในเซลล เนองจากเซลลไมสามารถกาจดไดหมด (Exogenous substances)

Intracellular Accumulation

การสะสมของนาภายในเซลล

การสะสมของนาใน Cytoplasm ของเซลล เปนผลจาก Stimuli ใดๆ ทาใหเกดความผดปกตทาง โครงสรางและหนาทของ Membrane จนไมสามารถควบคมการผานเขา-ออกของนาและแรธาตได เซลลและ Organelles ภายในเซลลจะบวม และ Cytoplasm มลกษณะเปนฝาเรยก Cloudyswelling และ ถามการสะสมนามาก มการบวมของ Organelles ตางทาใหเหนเปนVacuoles เลกๆภายใน Cytoplasm เรยกวา Hydropic degeneration หรอ change ซงภาวะดงกลาวจะพบไดในกรณขาดพลงงาน ATP หรอในภาวะโปตสเซยมในเลอดตา (Hypokalemia)

การสะสมของ Glycogen ภายในเซลล

• ในภาวะปกต เซลลจะสารองพลงงานในรป Glycogen ดงนน ถามความผดปกตทจดใดจดหนงของขบวนการเมตาบอลซมของ Glucose และ Glycogen จะทาใหมการสะสมของ Glycogen ภายในเซลลมากเกน

• การสะสมของ Glycogen ภายในเซลลจะมลกษณะเปน Vacuoles หรอชองวางๆใสๆ เหมอนกบ การสะสมนาและไขมน ดงนนการจะพสจนวา Vacuoles หรอชองวางๆใสๆ นนสะสม Glycogen หรอเปลา จะตองใชการยอมพเศษดวยวธการ Best carmine หรอ PASreaction ซงสารเคมดงกลาวจะทาปฏกรยากบ Glycogen เปลยนเปนสมวง

การสะสมไขมนภายในเซลล(Fatty Change)

• Fatty Change คอ การสะสมของ Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลล (Parenchymal cells) โดยจะพบบอยทเซลลตบ

• การสะสมของ Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลลตบ เนองจากมความผดปกตในขบวนการเมตาบอลซม ของ Triglyceride - Fatty Change or Steatosis

Nucleus

Liver cell

Sinusoid

Free fatty acidFree fatty acid

CholesterolPhospholipids

Triglycerides

Rouge Endoplasmic Reticulum

Apoprotein

Synthesis

Lipoprotein Lipoprotein in Plasma

Diagram 3 Fat metabolisms in Liver cell

Acetyl-CoA,Ketone

Adipose Tissue

1

23

4

สาเหตของ Fatty Change

• เมอม Free fatty acid ใน ระบบไหลเวยนเลอดมากขน เชน การอดอาหาร (Starvation) หรอ กรณผปวยโรคเบาหวาน

• เมอมการเพมการทางานของเอนไซมทมหนาทเปลยน Freefatty acid ใน Cytoplasm ของเซลลตบ ใหเปน Triglyceride ทาให ปรมาณ Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลลตบมากขน เชน เครองดม Alcohol มผลกระตนเอนไซมดงกลาว ทาใหเกด Fatty Change ทเซลลตบ

Nucleus

Liver cell

Sinusoid

Free fatty acidFree fatty acid

CholesterolPhospholipids

Triglycerides

Rouge Endoplasmic Reticulum

Apoprotein

Synthesis

Lipoprotein Lipoprotein in Plasma

Diagram 3 Fat metabolisms in Liver cell

Acetyl-CoA,Ketone

Adipose Tissue

1

23

4

• กรณทมการลดหรอยบยงการทางานของเอนไซมทมหนาทเปลยน Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลลตบ ใหเปน Acetyl-CoA และ Ketone bodies ทาใหปรมาณ Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลลตบเพมขน เชน กรณผปวยทขาดออกซเจน (Hypoxia) และผปวยโลหตจาง (Anemia)

• เมอมการสราง Apoprotein ลดลง ทาใหไมสามารถนา Triglyceride ใน Cytoplasm ของเซลลตบ เขาสกระแสเลอดได อนไดแก ภาวะขาดโปรตน และ เมอไดรบสารพษตอตบ เชน Carbon tetrachloride and Phosphorus เปนตน

Fatty change

การสะสมของ Cholesterolหรอ Cholesterol ester ภายในเซลล

ในภาวะปกตเซลลของรางกายจะควบคมเมตาบอลซมของคลอเรสเตอรอลอยางเขมงวด และ จะใชคลอเรสเตอรอล เพอการสรางสวนประกอบของ Membrane ของเซลล เทานนโดยไมมการสะสมภายในเซลล และถามความผดปกตเกดขน กจะสะสมในรป Vacuoles เลกๆภายใน Cytoplasm ของเซลล

• Atherosclerosis: ภาวะหลอดเลอดแขงตว เกดจากการมการสะสมของคลอเรสเตอรอลภายในผนงชนในของหลอดเลอด (Intima) โดยจะพบการสะสมของคลอเรสเตอรอล ใน Cytoplasm ของเซลลกลามเนอเรยบและ Macrophage ทาใหเหน Vacuoles เลกๆภายใน Cytoplasm ของเซลลดงกลาว เรยกวา Foamy cells และถาความรนแรงมากขนเซลลนนจะแตกและมการสะสมของคลอเรสเตอรอลในเนอเยอเกยวพนรอบๆแทน การสะสมของคลอเรสเตอรอล รวมกบปฏกรยาการอกเสบ และการสะสมของแคลเซยมในระยะตอมาทาใหหลอดเลอดแขงตวและอดตนได

นามาจาก Ivan D. and Jame L. Pathology, color atlas

• Xanthomas:เปนการสะสมของคลอเรสเตอรอลใน Cytoplasm ของเซลล Macrophage ทเนอเยอใตผวหนงจนเปนตมนนขนได โดยมากจะพบในภาวะคลอเรสเตอรอลในเลอดสง

• Inflammation and necrosis:เมอม Stimuli มารบกวนทาใหเซลลตายและมปฏกรยาการอกเสบมาเพอกาจดเซลลทตายนน ทาใหมการสะสมของคลอเรสเตอรอลทไดจากซากเซลลทตายนนภายใน เซลลอกเสบจาพวก Macrophage

• Cholesterolosis:การสะสมของคลอเรสเตอรอลทเปนสวนประกอบของนาด (Bile) ทขงภายในถงนาด (Gallbladder) โดยคลอเรสเตอรอล จะสะสมภายใน Cytoplasm ของ Macrophage เปน Foamy macrophagesซงจะรวมตวกนท Lamina propria ของผนงถงนาด ทาใหเหนเปนจดเหลองๆทผนงดานใน และจากการดดวยกลองจลทรรศนธรรมดา

Foamy macrophages ทชนเยอบของถงนาด

การสะสมของโปรตนภายในเซลล

เมอมปรมาณของโปรตนภายในเซลลมากเกนไป จะทาใหมพยาธสภาพทเปลยนไป โดยจะเหนการสะสมของเมดกลมๆเลกๆ สชมพ (Rounded, eosinophilic droplets) ภายใน Cytoplasm ของเซลล และจากการศกษาดวยกลองจลทรรศนอเลกตรอน จะพบวา เมดกลมๆเลกๆ สชมพ คอ ผลก หรอ เสนไยโปรตนทมรปรางตางๆกนนนเอง บางครงอาจจะพบการสะสมโปรตนทงภายในและนอกเซลลได

• ในกรณผปวยโรคไตบางโรคมการสญเสยโปรตนออกมาทางนาปสสาวะ ทเรยกวา Proteinuria นน พบวา มการดดกลบของโปรตนโดย Proximal tubules ในลกษณะของ Pinocytosis ทาใหเหนเมดกลมๆเลกๆ สชมพ ภายใน Cytoplasm ของเซลลบ Proximal tubules

• การสะสมของ Cytoskeletal protein ในเซลลตบของผปวยโรคตบจากการดมเครองดมแอลกอฮอลทเรยกวา Mallory bodies

การสะสม Pigments ตาง ภายในเซลล

• Exogenous pigmentsซงพบบอยทสดคอ Carbon หรอ coal dust ซงปนเปอนมากบอากาศทหายใจ และมกจะถกดกจบโดย เซลล Macrophages ภายในทางเดนหายใจ หลงจากนนสวนหนงจะไปสะสมทเนอปอด และ ตอมนาเหลองทบรเวณขวปอด

• การสะสมของ Carbon หรอ coal dust ในบรเวณดงกลาวจะเหนเปนกลมของเซลล Macrophages มเมดสทสดาใน Cytoplasm เรยกวา Anthracosis ในกรณทมการสมผสกบสภาพแวดลอมม Carbon หรอ coal dust มากๆ เชน กรณของคนทางานทเหมองถานหน กจะไดรบ Carbon หรอ coal dust จานวนมากและมการสะสมในเนอปอด เปนผลใหเกดพยาธสภาพของปอด เรยกวา Coalworker's pneumoconiosis

Anthracosis

นามาจาก Ivan D. and Jame L. Pathology, color atlas

Coal worker's pneumoconio

sis

นามาจาก Ivan D. and Jame L. Pathology, color atlas

• Endogenous pigmentsLipofuscin ซงเปนสวนของOrganellesทเสยหายและไมสามารถยอยสลายหรอทาลายไดของเซลล อาจจะเรยกเปน Lipochrome และWear-and-tear หรอ Aging pigment เมดสชนดนมสเหลอง-นาตาล และมกพบสะสมใน Cytoplasm ขางๆนวเคลยส (Perinucleararea) และจะพบสะสมมากขนในผสงอาย ผปวยทขาดอาหาร เปนมะเรง หรอโรคเรอรง

• Melanin ซงเปนเมดสนาตาล-ดา ไดจากการปฏกรยา Catalyzes ของเอนไซม Tyrosinase กบ Tyrosine จะสรางโดย เซลล Melanocyte ทผวหนงและจะสะสมอยทเซลลผวหนงทาใหผวหนงมสนาตาล ถาสะสมปรมาณมากสผวจะเขมมาก และถาเปนเนองอกของ melanocytes จะพบมการสะสมของ melanin ได

Metastatic melanoma (มะเรงของเซลล Melanocytes)ทตอมนาเหลอง

Malignant Melanoma

• Hemosiderin ซงเปนเมดสนาตาลทอง ทไดจากเมตาบอลซมของเหลก ถาพบสะสมใน Cytoplasm ของ Macrophages เรยกวา Hemosiderin-laden macrophages การสะสมเมดสชนดนในเนอเยอ โดยไมมการบาดเจบของเนอเยอดงกลาว เรยกวา Hemosiderosis แตถาการสะสมเมดสนจานวนมากๆในเนอเยอและทาใหมการบาดเจบเนอเยอบรเวณดงกลาวดวย เรยกวา Hemochromatosis เปนตน

การยอมพเศษ Prussian Blue

Hemosiderosis of Liver

HYALINE CHANGEHyaline Change จะพบไดทงใน และนอกเซลล โดยม

ลกษณะของการเปลยนแปลงทมการสะสมสารสชมพเกดขนใน หรอ นอกเซลล ซงสารดงกลาวโดยมากจะเปนโปรตนชนดตาง เชน การสะสมของโปรตนภายในเซลลตบ ทาใหเหนเปนกอนสชมพ เรยกวา Mallory alcoholic hyaline ซงจดเปน Intracellularhyaline เปนตน สวนการสะสมสารสชมพนอกเซลล หรอ Extracellular hyaline เชน กรณการมการสะสมสารสชมพเปนปนใน Collagenous fibrous tissue ทแผลเปนเกาๆ หรอ ในเนองอกกลามเนอมดลก ชนด Leiomyoma ทเกดมานานๆแลว หรอ การทมการสะสมสารสชมพทเสนเลอดเลกๆ ในผปวย โรคเบาหวาน หรอความดนสงทเปนมานานๆ แลว

HYALINE CHANGE

ExtracellularhyalineChange

การบาดเจบของเซลลถาวร(Irreversible Cell Injury)

• การตายของเซลลแบบ Necrosis จดเปนการบาดเจบของเซลลแบบถาวร

• เซลลรางกายชนดทตางกน จะมลกษณะหรอพยาธสภาพการตายของเซลลแบบ Necrosis ทแตกตางกนอนเปนผลเนองจาก เซลลแตละชนดมสวนประกอบทแตกตางกน ความเรวในการเกด Necrosis ของเซลลทแตกตางกนและชนดของการบาดเจบทแตกตางกน

• ลกษณะของเซลลตาย แบบ Necrosis โดยมาก เกดจาก

– ขบวนการยอยสลายสวนตางๆของเซลลทตายโดยเอนไซมภายใน Lysosome ของเซลลทตายเอง เรยกวา Autolysis หรอ จากเอนไซมทหลงจากเซลลอกเสบ เรยกวา Heterolysis และ

– การเสยสภาพของโปรตนภายใน Cytoplasm ของเซลล

• ชนดการตายของเซลลแบบ Necrosis ทพบไดบอยทสด คอ Coagulative Necrosis

• Necrosis ในระยะแรกๆอาจสงเกตไมพบการเปลยนแปลงทชดเจน เชน

– กรณกลามเนอหวใจตายจากการขาดเลอด จะไมพบการเปลยนแปลงทางโครงสรางทชดเจน จนกวา 4 ถง 12 ชวโมงตอมา แตอาจจะตรวจพบ เอนไซมและโปรตนทหลดออกจากเซลลกลามเนอหวใจทตายแลวในกระแสเลอดได ตงแต 2 ชวโมงแรกหลงจากเซลลตาย

พยาธสภาพของเซลลตายแบบ Necrosis

• จากการศกษาดวยกลองจลทรรศนอเลกตรอน พบวา Membrane ของเซลลและ Organelles เสยหายและมลกษณะไมตอเนองกน Mitochondria บวมมาก ม Myelinfigures เพมขนและมการสะสมของเศษเซลลตางๆและรวมทง โปรตนทเสยสภาพภายในเซลลดวย

สวนนวเคลยส จะพบมการเปลยนแปลงเปน 3 แบบ คอ • Karyolysis เปนการเปลยนแปลงของนวเคลยส โดยจะพบวาส

นาเงนของนวเคลยสจะจางลงและไมคมชด เนองจากปฏกรยาของเอนไซม DNase ตอ Chromatin

• Pyknosis คอ การเปลยนแปลงทนวเคลยสจะเหยวและมสนาเงนเขม เนองจาก DNA รวมตวเปนกอนสนาเงนเขม มกจะพบใน Apoptosis

• Karyorrhexis คอ การเปลยนแปลงของนวเคลยสซงจะเหยวและมสนาเงนเขมจากนนกแตกออกเปนกอนยอยๆ ดงนนอาจจะเกดตามหลง Pyknosis

“ทายทสดนวเคลยสของเซลลNecrosis กจะหายไปหมด”

From Robbins PATHOLOGIC BASIS of DISEASE sixth edition

Reversible injury

Irreversible injuryVS

ชนดของการตายของเซลลแบบ Necrosis

•Coagulative Necrosis•Liquefactive Necrosis•Fat Necrosis•Caseous Necrosis•Fibrinoid Necrosis

Coagulative Necrosis• Coagulative Necrosis เกดจากการเสยสภาพของโปรตนภายในเซลล ดงนนเซลลทตายแลวจะยงเหนขอบเขตไดชด แตจะไมเหนนวเคลยสแลว และ Cytoplasm จะมสชมพ-แดงสมาเสมอ และมกจะเกดกบอวยวะทเปน Solid Organs ไดแก ตบ ไต หวใจ ตอมหมวกไต มาม เปนตน โดยมากจะเกดภายหลงจากการขาดเลอด หรอ ออกซเจน แตกอาจจะเกดจากสาเหตอนๆ เชน กรณเนอตบตาย แบบ CoagulativeNecrosis เนองจากการตดเชอไวรส การไดรบสารพษ เปนตน

SplenicInfarct

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Renal infarct

Liquefactive Necrosis• Liquefactive Necrosis เกดเนองจากมการยอย

สลายโดยเอนไซมจากเซลลอกเสบในปฏกรยาการอกเสบ เชน การอกเสบเปนหนอง Pus หรอ Suppurative Inflammation

Liver AbscessLiver Abscess

Liquefactive necrosis นเกดจากการยอยสลายเซลลทตายโดยเอนไซมภายใน Lysosome ของเซลลเอง เนองจากเซลลสมองมเอนไซมใน lysosome มาก

Enzymatic fat necrosis

Traumatic fatnecrosis

Fat necrosis

Enzymatic Fat Necrosis

เปนการตายของเนอเยอไขมนอนเนองจากเอนไซม

ไดแก โรคตบออนอกเสบเฉยบพลน (AcutePancreatitis)แลวมการตายของเนอเยอไขมนรอบๆตบออนอนเนองจากเอนไซม Lipase ทรวมาจากตบออนยอย Triglyceride ในเซลลไขมนใหกลายเปน Glycerol และ Fatty acids ซงจะไปจบกบแคลเซยมในเลอด กลายเปน Calcium soap

• จากการสงเกตดวยตาเปลา จะพบหยอม หรอ กอนสขาวดานๆ (Opaque chalky white plaques andnodules) ทเนอเยอไขมนรอบๆ ตบออน นอกจากนนอาจจะพบมการตายของเนอเยอไขมนทเนอเยอใตผวหนง หรอ ในไขกระดก เนองจากเอนไซม Lipase รวเขาสกระแสเลอด ในผปวยตบออนอกเสบเฉยบพลน

นามาจาก Ivan D. and Jame L. Pathology, color atlas

โรคตบออนอกเสบเฉยบพลน

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Nonenzymatic Fat Necrosis

• การตายของเนอเยอไขมนแบบนจะเกยวของกบปฏกรยาการอกเสบ มกจะพบภายหลงการบาดเจบกระทบกระแทกทอวยวะทมเนอเยอไขมนเปนสวนประกอบจานวนมาก เชน เตานม หรอ เนอเยอใตผวหนง หรออาจจะ เรยกอกอยางหนงวา Traumatic Fat Necrosis

• จากการศกษาดวยกลองจลทรรศนธรรมดา พบวา มการตายของเซลลไขมนและมการอกเสบเกดขนในบรเวณดงกลาว โดยจะพบมเซลลอกเสบจาพวก Macrophages ทมขนาดโตขน เนองจากมCytoplasm มากและใส เรยกวา Foamymacrophages นอกจากนนจะยงพบเซลลอกเสบชนดอนๆได เชน Neutrophils, Lymphocytes เปนตน เมอระยะเวลาผานไปกจะมการสะสมของเนอเยอไฟบรสในบรเวณดงกลาวมากขน ทาใหมลกษณะเปนกอน ในทางคลนก อาการดงกลาวอาจ สบสนกบเนอรายได

Fat necrosis ท เตานม

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Caseous Necrosis

• Caseous Necrosis เกดเนองจากปฏกรยาตอบสนองของรางกายตอการตดเชอ Mycobacterium โดยเฉพาะ Mycobacterium tuberculosis หรอ เชอวณโรค อยางเฉพาะเจาะจง โดยจะพบมการรวมกลมของ Macrophages ทมลกษณะเฉพาะ เรยกวา Epithelioidhistiocytes

• การรวมกลมของ Macrophages ทมลกษณะเฉพาะ หรอ Epithelioid histiocytes ซงเปนเซลลทมขอบเขตไมชด มCytoplasm สชมพปรมาณมากและถาเซลลดงกลาวมารวมกนหลายๆเซลลจะกลายเปน Multinucleated giant cells การรวมกลมของเซลลดงกลาวเรยกวา Granuloma และการตายแบบ Coagulative necrosis ของเซลลตรงกลาง Granuloma จะเรยกวา CaseousNecrosis ดงนน อาจจะพอเหนขอบเขตของเซลลทตายและโครงของเนอเยอไดบางจากกลองจลทรรศนธรรมดา แตจากการสงเกตดวยตาเปลา (Gross Examination) จะพบวา เนอตายดงกลาวมสเหลองคลายเนย (Cheese-liked appearance)

Caseous Necrosis of Lymph Node

Tuberculosis

http://medlib.med.utah.edu/WebPath/webpath.html

Fibrinoid Necrosis• Fibrinoid Necrosis เกดจากปฏกรยาภมคมกน

ของรางกายเอง ทาใหมการตายของเนอเยอ Connective Tissue เชน โรค SLE, โรค Rheumaticfever, โรค Polyarteritis nodosa เปนตน พยาธสภาพดงกลาวจะเกดทผนงของหลอดเลอด โดยจะพบวา ผนงของหลอดเลอดจะถกแทนทดวยปนของสารสชมพ และอาจจะพบ Fibrinoid Necrosis ของ Arterioles ในผปวยความดนโลหตสงทรนแรงได

FibrinoidFibrinoid NecrosisNecrosis ของของ ArteriolesArterioles

Gangrene

Gangrene คอศพททางคลนกทใชเรยก กรณทมการตายของเนอเยอจานวนมาก (Extensive TissueNecrosis) แบงออกเปน

– Dry gangrene– Wet gangrene

• Dry gangrene; เกดจากการขาดเลอด เชน กรณหลอดเลอดแดงอดกน โดยมกจะกบแขนขา ทาใหเกด Coagulative Necrosis ของเนอเยออยางมาก บรเวณเนอตายมสดา แหง และแยกจากเนอเยอปกตไดชดเจน และมกจะไมมการตดเชอ การรกษาจาเปนทจะตองตดเนอเยอทตายทง เรยกวธการดงกลาววา Debridement

• Wet gangrene; เกดจากการขาดเลอดเชนกน รวมกบมการตดเชอในภายหลง ทาใหบรเวณเนอตายบวมแดง แยกจากเนอเยอปกตไดไมชดเจน และอาจจะม Liquefactive Necrosis ของเนอตายรวมดวยเนองจากมปฏกรยาการอกเสบ ทาใหมการยอยสลายเนอเยอทตายแลวโดย เอนไซมทไดจากเซลลอกเสบ โดยเฉพาะ Neutrophils

Intestinal Gangrene

Gangrene Foot

ผลกระทบทางคลนกเมอเกด Necrosis

(Clinical Effects of Necrosis)

Abnormal Function

Bacterial Infection

Release of Contents of NecroticCellsSystemic effects

Local effects

• Abnormal Functionเมอเซลลตาย ผลตามมากคอ การทาหนาทของเซลลนน

เสยไป และอาการทางคลนกอนเนองจากการทเซลลหรอเนอเยอหรออวยวะดงกลาวไมสามารถทางานไดตามปกต เชน กรณผปวยกลามเนอหวใจตายอยางรนแรง ทาใหการบบตวของกลามเนอหวใจ (ทปกต) นาเลอดไปเลยงรางกายไมเพยงพอ เกดภาวะหวใจลมเหลวในทสด เปนตน

อยางไรกตามอาการทางคลนกยงขนกบ ชนดของเซลลหรอเนอเยอทตาย ปรมาณของเนอเยอทตาย และ ปรมาณเนอเยอปกตทยงคงเหลออยนนสามารถทางานทดแทนไดหรอเปลา

• กรณการขาดเลอดไปเลยงสมอง ทาใหเนอสมองสวน MotorCortex เพยงบางสวนตาย แมจะเปนพนททไมมาก แตกทาใหผปวยเกดอาการกลามเนอไมมแรง หรอ Muscle paralysis ได หรอ

• กรณกลามเนอหวใจตายในปรมาณไมมาก กอาจจะไมมผลทางคลนกได หรอ ผปวยทไตขางใดขางหนงขาดเลอดเลยงจนทาใหเนอไตตายเกอบทงหมด แตผปวยกยงไมมอาการ ไตวาย เนองจากไตขางทเหลอสามารถทางานทดแทน

นอกจากการทางานทเสยไปแลว บางครงอาการทางคลนกทเกดขนคอนขางหลากหลาย เชน

• การตายของเนอสมองหยอมเลกๆ อาจจะเปนแหลงกาเนดกระแสไฟฟา ทาใหผปวยชกได หรอ

• การทมบางสวนของลาไสตาย ทาใหการบบตวของลาไสบรเวณดงกลาวเสยไป เกดการอดกนของลาไส หรอ

• ผปวยทมการตายของเนอปอด และ มเลอดออกทบรเวณเนอตายทาใหไอเปนเลอด

• Bacterial Infectionเมอมเนอตาย สงทตามมากคอ การตดเชอแบคทเรยรวมดวย ทาใหอาการแยลง นอกจากนนเชอโรคอาจจะแพร กระจายไปตามกระแสเลอดและนาเหลอง ทาใหตดเชอรนแรงได

• Release of Contents of Necrotic Cellsเมอมการตายของเซลลกลามเนอหวใจ ผลกคอโปรตนหรอเอนไซมภายในเซลลกลามเนอหวใจจะหลดเขาสกระแสเลอด เชน MB isoenzyme ของ Creatinine kinase ซงจะพบเฉพาะเซลลกลามเนอหวใจเทานน ถาพบสงขนในเลอด แสดงวามกลามเนอหวใจตาย เปนตน

• Systemic effectsเมอเซลลตายจะมการหลงสาร Pyrogens ออกจาก

เซลลทตายแลว และมการกระตนปฏกรยาการอกเสบผลทาใหเกดไข (Fever)

• Local effectsเมอมการตายของเซลลเยอบทาใหเกดแผลและม

เลอดออกจากบรเวณเนอตายได ดงนน Local effects จะขนกบความรนแรงและตาแหนงของเนอตาย

การตายของเซลลแบบ Apoptosis

• เปนการตายของเซลลเดยว ๆ เมอหมดอายขยตามทกาหนดไว ซงเรยกวา Programmed cell death

• เปนกระบวนการทเกดภายในเซลลเอง โดยไมเกยวของกบ Pathologic stimuli มากระทา และ ในชวงเจรญเตบโตของทารกในครรภตามปกต พบวาเซลลทเกดขนแลวตายไปเองกเปนเซลลตายแบบ Apoptosis เชนเดยวกน

• อยางไรกตามปจจบนพบวา Apoptosis ทอาจเกดจาก Pathologic stimuli ได โดยท Stimuli ดงกลาวอาจจะไมรนแรงพอทจะทาใหเกดการตายแบบ Necrosis

Four phases of Apoptosis1. Induction / Signalling phase

เซลลจะไดรบ signal จากทง death induced signals และ cell survival signals ถา death induced signals นนแรงกวาหรอเดนกวาจะทาใหมการกระตนใหเกด apoptosis ทงนม BCL-2 เปน anti apoptotic protein

2. Effector phaseหลงจากม signals กระตน apoptosis แลวภายในเซลลจะมการเปลยนแปลงโดยเรมจากการเพม Mitochondria permeability และสารทเกยวของจะออกจาก mitochondria เขาส cytoplasm และกระตนโปรตนทเกยวของทอยใน cytoplasm ตามลาดบ

3. Degradation phaseเอนไซมทอยภายใน cytoplasm จะถกกระตน โดยเฉพาะ Caspases ซงเอนไซนกลมนจะยอย DNA และ proteins ตางๆ รวมถงการมการปรากฎของ phosphatidylserine ท outer membrane ซงการเปลยนแปลงทเกดขนใน nucleus จะเรมปรากฎใหเหนไดทางกลองจลทรรศน

4. Phagocytic phaseเมอเซลลแตกออกเปนชนเลกๆ และการทม phosphatidylserine ท outer membrane นาไปสการกระตนเซลล macrophages และเซลลขางเคยงมาเกบกน ชนสวนของเซลลนน Apoptotic bodies โดยปราศจากการอกเสบ

การตายของเซลลแบบ Apoptosis

• จากการศกษาดวยกลองจลทรรศน Apoptosis จะเรมตนดวยการเปลยนแปลงท nucleus กอน โดย Chromatin จะตดสเขมและจบตวเปนกลมกอน (Clumps) ไปตดอยท Nuclearmembrane ตอมาทงตวเซลลและ Nucleus จะยนโปงออกโดยรอบ หลงจากนนเซลลกแตกออกเปนสวนชนสวนเลก ๆ เรยก Apoptotic bodies และ Apoptotic bodies จะถกกน หรอ Phagocytosis โดยเซลลขางเคยง และ เมดเลอดขาวพวก Macrophages จนหมด โดยไมเกดปฏกรยาการอกเสบของรางกาย

S Afford and S Randhawa Demystified ...: Apoptosis Mol. Pathol., Apr 2000; 53: 55 - 63

นามาจาก www.eirx.com/

Apoptosis

เปนความผดปกตอนเนองจากการสะสมแรธาตจาพวก Calcium salt ในเซลลหรอเนอเยอ โดยมากเปนผลเนองจากเซลลหรอเนอเยอนนมพยาธสภาพ หรอ มความผดปกตของรางกาย ซงม 2 แบบคอ

• Dystrophic calcification • Metastatic calcification

PATHOLOGY OF CALCIFICATION

Dystrophic calcification

• เปนการสะสมแรธาตจาพวก Calcium salt ทเกดขนภายในเซลลหรอเนอเยอทตายแลว โดยไมสมพนธกบปรมาณของ Calcium ในเลอด ทงนDystrophic calcification มกจะเกดในบรเวณทมการตายของเซลลหรอเนอเยอทงแบบ Coagulative, Caseous และ Liquefactivetype

• ดงนนมกจะพบการสะสมของ Calcium salt ทผนงเสนเลอดแดงทมพยาธสภาพ เรยกวา Atheroma โดยเฉพาะในผปวย Advanced atherosclerosis ทาใหเสนเลอดแดงนนแขงและขาดความยดหยน

• และมกจะพบการสะสมของ Calcium salt ทลนหวใจของผปวยทมพยาธสภาพทลนหวใจ เชน Rheumatic heart disease สงผลตอการปด - เปดของลนหวใจ

Advanced atherosclerosis

ลกษณะทางพยาธวทยา Dystrophic calcification

จากการศกษาทางจลพยาธวทยา โดยการยอมดวยวธการมาตรฐาน (Hematoxylin and eosin stain) Calcium salts ทสะสมในเซลลหรอเนอเยอจะมสนาเงน (Basophilic) ลกษณะเปนเมดๆเลกใหญทมรปรางไมแนชด (Amorphous granular appearance) อาจจะพบทงในและนอกเซลล

การสะสมของ Calcium Salt ในเนอเยอทตายแลว

นามาจาก erl.pathology.iupui.edu/

Psammoma bodies

สงทอาจจะเกดตามมาหลงจากการสะสมของ Calcium salt ในบรเวณดงกลาวเปนเวลานานๆ คอ การกลายเปนกระดก เรยกวา Heterotopic bone หรอการสะสมของ Calcium salt ในเซลลใดๆทตายเพยงหนงเซลลแลวทาใหเกดการสะสมของ Calcium เปนชนๆ เปนวง ดงทพบในเนองอกบางชนดเรยกวา Psammoma bodies เชน เนองอกไมรายแรงของเยอหมสมอง ชนด Meningioma และมะเรงของตอมธยรอยด ชนด Papillary carcinoma

กลไกการเกด Dystrophic calcification

โดยทวไปแลว การตกผลกของแร Calcium phosphate นนคลายคลงกบการตกผลกของ

Calcium hydroxyhepatite [Ca10 (PO4)6(OH) 2] ทกระดก

ซงประกอบดวย 2 ชวงหลก คอ

– Initiation (or nucleation)

– และ Propagation

ซงสามารถเกดไดทงในและนอกเซลล

• Initiation (or nucleation) ของการสะสม Calcium salts ภายในเซลล จะเกดขนท Mitochondria ของเซลลทตายแลวเปนลาดบแรก

• สวนตวกระตน (Initiators) ของการสะสม Calcium salts ภายนอกเซลล– ในภาวะการสรางกระดกปกต คอ สาร Phospholipids ซงพบเปน

สวนประกอบใน Membrane-bound vesicles ของกระดกออนและกระดก มขนาดประมาณ 200 nm ทเรยกวา Matrix vesicles

– ในภาวะทเซลลหรอเนอเยอมพยาธสภาพ Matrix vesicles ไดมาจากขบวนการเสอมถอยและแกของเซลล

และการทมความเขมขนของ Calcium ในบรเวณดงกลาวมากขน กจะทาใหเกดการกระตนการสะสมของ Calcium ตอไป ซงเปนขนตอนของ Propagation

โดยขบวนการจะเรมจากการท Calcium ion จบกบ Phospholipids ท Vesicle membrane ทาใหมการสราง Phosphate groups โดยเอนไซม Phosphatases เพอมาจบกบ Calcium และทาใหเกดการจบกนระหวาง Calcium กบ Phosphate ในบรเวณดงกลาวซาไปซามาจนกระทงบรเวณดงกลาวมปรมาณความเขมขนของ Calcium สง และเปนผลใหเกดการกลายเปนผลกขนาดเลกๆ ทสามารถสะสม Calcium จนโตขนเรอยๆจนทาให Membrane ถกทาลาย แตการทผลกขนาดเลกๆ จะมการสะสมมากขนเรอยๆนน นอกจาก ความเขมขนของ Ca2+ และ PO4 แลวยงขนกบตวกระตนและโปรตนอนๆทมอยในเนอเยอรอบๆเซลล

Calcinosis

Calcinosis- เปนภาวะทพบไมบอยนก หมายถง แคลเซยมไป deposit ท skin

และ subcutaneous tissue หรอบางครงพบใน deeper tissue เชน กลามเนอและ tendons ภาวะเชนนอาจเกดเปนหยอม ๆ เรยกวา Calcinosis circumscripta หรอเกดทว ๆ ไป เรยกวา Calcinosisaniversalis โดยอาจเกดรวมกบ scleroderma, dermatomyositis ภาวะการเกด calcinosis แบบนจงไปคลายกบ (resemble) dystrophic calcification ถาโรคนเปนท tendons และ muscles จะทาใหเกดการเคลอนไหวลาบาก (interference of motor function) ตวอยางของ localized form ของ calcinosis อกอนหนงทนาจดจากคอ Myositi ossificans

Arterial Calcification• ภาวะ abnormal calcification แบบน อาจเกดตามหลง arteriosclerosis

กคลาย ๆ dystrophic calcification นนเอง แตบางทอาจเกดใน uninjured blood vessels ในคนสงอาย และมกเปนกบ muscular artery ของ extremities ทาใหเกด medial calcification เราเรยกวา Monkeberg’ s sclerosis

METASTATIC CALCIFICATION

• เปนการสะสมแรธาตจาพวก Calcium salt ทเกดขนภายในเซลลหรอเนอเยอทยงมชวตอยหรอปกต โดยการสะสมดงกลาวจะเกดขนในภาวะทมปรมาณของ Calcium ในเลอดสง เรยกวา Hypercalcemia

ภาวะ Hypercalcemia เกดจากสาเหตหลกๆ 4 ประการ คอ1. การเพมการหลง Parathyroid hormone (PTH) รวมกบมการ

สลายของกระดก เชน ภาวะ Hyperparathyroidism เนองจากเนองอกของตอมพาราธยรอยด หรอเนองอกอนๆทมการสรางสารออกฤทธเหมอนกบ Parathyroid hormone

2. การทกระดกมพยาธสภาพทาใหมการทาลายของเนอกระดก เชน ในมะเรงของเมดเลอดขาว Multiple myeloma และ การทมมะเรงจากอวยวะอนๆแลวกระจายมาทกระดก เชน มะเรงเตา

นม มะเรงตอมลกหมาก เปนตน

· 3. Vitamin D- related disorders , Sarcoidosis (ทาใหเซลลอกเสบชนด Macrophages กระตนสารตงตนในการสงเคราะห Vitamin D และภาวะทม Calcium ในเลอดสงซงพบในเดกทารกเนองจากมความไวตอ Vitamin D

· 4. ภาวะไตวาย (Renal failure) ทาใหมการสะสมและคงของ Phosphate ในเลอด ทาใหเพมการหลง PTH เกด Secondary hyperparathyroidism

• การสะสมแรธาตจาพวก Calcium salt ใน Metastatic calcification อาจจะเกดไดทวรางกาย แตโดยมากจะเกดท Interstitial tissues ของเยอบในกระเพาะ (Gastric mucosa) , ไต, ปอด, เสนเลอดแดง และ Pulmonary veins. ซงจะสมพนธกบการเสยความเปนกรดของเนอเยอดงกลาวดวย อยางไรกตามลกษณะของ Calcium salt ทสะสมนนกมลกษณะเหมอนกบการสะสมของ Calcium salt ทพบใน Dystrophic calcification. แตการสะสมแบบนมกไมมอาการทางคลนก แตอาจจะตรวจพบโดยบงเอญจากภาพถายรงสของปอด แตถาการสะสมในไตนนรนแรงมาก เรยกวา Nephrocalcinosis กอาจจะเปนผลใหเกดการทาลายของเนอไตตามมาได

จบการบรรยายจบการบรรยาย