極低出生体重児の消化管機能障害診療ガイドライン …...NEC Necrotizing enterocolitis RCT Randomized controlled trial RR Relative risk SR Systematic review SIP

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極低出生体重児の消化管機能障害診療ガイドライン平成 26-27 年度厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業） “低出生体重児消化管機能障害の疾患概念確立にむけた疫学調査研究”

第 1.0 版

2016.1

2

目次序文ガイドラインサマリー診療アルゴリズム

用語・略語一覧 Ⅰ作成組織・作成方針作成組織

作成経過 ⅡSCOPE 疾患トピックの基本的特徴

SCOPE Ⅲ推奨

CQ1 CQ2 CQ3 CQ4 CQ5 CQ6 Ⅳ公開後の取り組み Ⅴ付録 CQ 設定表すべての文献検索データベースごとの検索式とフローチャート

エビデンスの評価シート、統合シートエビデンスの評価方法推奨の強さの判定引用文献リスト

外部評価まとめパブリックコメントの結果

3

序文

わが国では、出生数の減少とは対照的に、早産率の上昇に伴い低出生体重児の出生数は増加傾向にある。

周産期医療の進歩により低出生体重児の救命率は改善傾向にあるが、出生体重1500g未満の極低出生体重

児においては、種々の臓器の未熟性に起因する合併症が周産期医療における大きな課題となっている。な

かでも消化管機能障害は、極低出生体重児によくみられる重篤な合併症であり、生命予後だけでなく長期

予後を左右する重要な因子となっている。しかしこれらの消化管機能障害の発症原因は明らかではなく、

有効な予防法や治療法が確立されていない。

極低出生体重児の消化管機能障害は大きく、先天性腸閉鎖やヒルシュスプルング病などの器質的疾を伴

う場合と伴わない場合に分けられる。器質的な疾患を伴う場合は、その原疾患に対する治療が優先される。

一方器質的な疾患を伴わない消化管機能障害としては、壊死性腸炎、特発性腸穿孔、胎便関連性腸閉塞な

どの疾患がある。このうち、壊死性腸炎については従来よりその病態や治療についての多くの研究が行わ

れてきた。しかし極低出生体重児の消化管機能障害は壊死性腸炎に限らない。これまでの本研究班の全国

主要施設の手術症例の調査で、特発性腸穿孔ならびに胎便関連性腸閉塞の頻度は壊死性腸炎と同程度であ

り、その背景因子はそれぞれの疾患毎に異なっていることを報告してきた。しかし、壊死性腸炎以外の疾

患については、疾患概念自体のコンセンサスが未だ得られておらず、既存の診療ガイドラインもない。こ

のような背景のもと、壊死性腸炎に限定しない極低出生体重児消化管機能障害診療ガイドラインを作成し

た。

MINDsによる診療ガイドライン作成の手引きに準拠し、可能な限り客観的かつ透明性の高いガイドライ

ン作成を目指した。結果として壊死性腸炎に関してはいくつかの優れた先行研究が存在し、エビデンスレ

ベルの高いシステマティックレビューができた。一方、特発性腸穿孔や胎便関連性腸閉塞については論文

自体の数も限られていて、エビデンスレベルも低い。これらの疾患をまとめて一つのガイドラインを作成

するにはやや無理があることは否めないが、CQ（clinical question）は特定の疾患に限定することなく、

できるだけ臨床現場の意思決定に役立つように設定した。今後、本ガイドラインを通じて壊死性腸炎以外

の疾患にももっと注意が向けられ、その病態や治療法についてよりエビデンスレベルの高い研究成果が発

表されることを期待したい。

2016年1月

極低出生体重児の消化管機能障害診療ガイドライン

作成事務局奥山宏臣

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ガイドラインサマリー

CQ1 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に母体ステロイド投与は有効か？

推奨文極低出生体重児においては、母体ステロイド投与は消化管機能障害発症予防に効果

があるとするエビデンスはなかった。しかしながら、母体ステロイド投与は現在一般的

に広く行われている治療であり、入院中死亡を減少させるなど、その他の予後改善の

効果はあるため、行うことを提案する。

CQ2 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に母乳投与は有効か？

推奨文極低出生体重児においては、消化管機能障害とりわけ壊死性腸炎発症を低下するエ

ビデンスがあるため、母乳投与を行うことを提案する。

CQ3 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防にプロバイオティクス投与は有効か？

推奨文極低出生体重児においては、消化管機能障害とりわけ壊死性腸炎発症を低下するエ

ビデンスがあるため、プロバイオティクス投与を提案する。

CQ4 低出生体重児の消化管機能障害発症の予防にグリセリン浣腸は有効か？

推奨文極低出生体重児の消化管機能障害発症予防に対するグリセリン浣腸の有効性は不

明である。

CQ5 消化管機能障害を有する極低出生体重児において、保存的治療として、ガストログフィ

ン注腸は有効か？

推奨文極低出生体重児の消化管機能障害発症予防に対するガストログラフィン注腸の有効

性は不明である。

5

CQ6 極低出生体重児に発症した消化管機能障害発症において、穿孔例に対する初回手術

として、開腹術はドレナージに比べて有効か?

推奨文極低出生体重児の消化管穿孔に対する初回手術として、開腹術とドレナージでは予後

に明らかな差はないが、ドレナージ後に開腹術を要する例も多いことから，患児の状態

に応じて術式を選択することを提案する。

6

診療アルゴリズム

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7

用語・略語一覧用語名解説

壊死性腸炎(NEC) 新生児期に発症する腸管壊死を伴う重症の腸炎。低出生体重児に多い。

系統的文献検索 (Systematic review; SR)

条件に合致する文献をくまなく網羅的に調査すること。文献データ

ベースに対し、過不足十分な検索式を用いて行なわれることが多い。

コホート研究分析疫学における手法の 1 つであり、特定の要因に曝露した集団と

曝露していない集団を一定期間追跡し、研究対象となる疾病の発生

率を比較することで、要因と疾病発生の関連を調べる観察的研究。出版バイアス

(publication bias) 研究が選択的に出版されることで根底にある益と害の効果が系統的に過

小評価または過大評価されることをいう。

推奨文重大なアウトカムに関するエビデンスの強さ、益と害、価値観や好み、コス

トや資源の利用などの評価に基づき意思決定を支援する文章。

胎便関連性腸閉塞 (MRI)

粘稠な胎便による腸閉塞。従来の meconium disease、meconium plug syndrome、small left colon syndrome、meconium ileus without mucoviscidosis などを包括した名称。低出生体重児に多い。

多変量解析単変量解析で良い結果が得られている時にそれらの結果を客観的に要

約するための手法。

特発性腸穿孔(FIP) 新生児期に発症する NEC 所見を伴わない腸管穿孔。低出生体重児に多い。Spontaneous intestinal perforation (SIP)、 local intestinal perforation (LIP)ともよばれる。

バイアスリスク（Risk of bias）

バイアス(系統的偏り)が研究結果に入り込むリスクのこと。9 項目を評価す

る。

非一貫性

(inconsistency)

アウトカムに関連して抽出されたすべて（複数）の研究をみると、報告によ

り治療効果の推定値が異なる（すなわち，効果の方向性の違いや効果の

推定結果に異質性またはばらつきが存在する）ことを示し、根本的な治療

効果に真の差異が存在することを示す。非直接性 (indirectness)

研究の試験参加者(研究対象集団)、介入、比較の違い、アウトカム指標

が、現在考えている CQ や臨床状況・集団・条件との相違を示す。

非ランダム化比較試

験

治療群と比較対照群の割付がランダムに行われてない比較試験。ランダ

ム化比較試験と比較すると、対象群の重症度などに偏りが発生する可能

性が高いため，エビデンスレベルは低くなる。

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不精確さ (imprecision)

サンプルサイズやイベント数が少なく、そのために効果推定値の信頼区間

が幅広いこと。プロトコールに示された予定症例数が達成されていることが

必要。

ランダム化比較試験 (RCT)

評価のバイアス（偏り）を避け、客観的に治療効果を評価することを目的と

した研究試験の方法。被験者を，治療を施行する治療群と、無治療もしく

は比較のための治療を施行する比較対照群に分け、その治療結果を比

較する．治療群と比較対照群の割付はランダムに行われる。

meconium disease 膵嚢胞性繊維症を伴わない胎便性腸閉塞。meconium ileus without mucoviscidosis と同一の疾患。

meconium ileus 膵嚢胞性繊維症に伴う外分泌異常に起因する胎便性腸閉塞。常染色体

劣性の遺伝性疾患でアジア人には稀。 meconium plug syndrome

胎便による機能的腸閉塞。

meconium ileus without mucoviscidosis

膵嚢胞性繊維症を伴わない胎便性腸閉塞。meconium disease と命名さ

れた。

small left colon syndrome

胎便による機能的腸閉塞。注腸で結腸の狭小化を伴う。meconium plug syndrome と同じ疾患と考えられている。

9

略語名正式名称 CQ clinical question ELBW extreme low birth weight FIP focal intestinal perforation

GRADE Grading of recommendations asessment, development and evaluation

LIP local intestinal perforation MRI meconium related ileus MA Meta-analysis MR Mental retardation MI Meconium ileus MD Meconium disease MPS Meconium plug syndrome NEC Necrotizing enterocolitis RCT Randomized controlled trial RR Relative risk SR Systematic review SIP Spontaneous intestinal perforation SLCS Small left colon syndrome VLBW Very low birth weight

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Ⅰ作成組織・作成方針作成組織

（１）ガイドライン

作成主体学会・研究会平成 26-27 年度厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克

服研究事業）“低出生体重児消化管機能障害の疾患概念確立

にむけた疫学調査研究” 関連協力学

会・研究会名日本小児外科学会

関連協力学

会・研究会名日本周産期・新生児医学会

（２）ガイドラ

イン統括委

員会

代表氏名所属機関/専門分

野所属学会作成上の役割

○ 奥山宏臣

大阪大学大学院

医学系研究科小

児成育外科/小児

外科

日本小児外科学

会、日本周産期新

生児医学会

ガイドライン作成の統

括

漆原直人静岡県立こども病

院小児外科/小児

外科


会ガイドライン作成の指

示

早川昌弘

名古屋大学医学

部附属病院総合

周産期母子医療

センター/小児科

日本周産期新生

児医学会ガイドライン作成の指

示

横井暁子兵庫県立こども

病院/小児外科日本小児外科学

会ガイドライン作成の指

示

白石淳大阪府立母子保

健総合医療セン

ター/新生児科


児医学会ガイドライン作成の指

示

大藤さとこ大阪市立大学大

学院医学研究科

公衆衛生学

ガイドライン作成の支

援

（３）ガイドラ代表氏名所属機関/専門分所属学会作成上の役割

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イン作成事

務局野

○ 田附裕子

大阪大学大学院

医学系研究科小

児成育外科/小児

外科



生児医学会

パブリックコメントビュ

ー，ガイドラインの開

示

（４）ガイドラ

イン作成グ

ループ



○ 永田公二

九州大学大学院

医学研究院小児

外科学分野/小児

外科



生児医学会

ガイドライン作

成

望月響子

神奈川県立こど

も医療センター

/外科



生児医学会


成

藤永英志

国立成育医療研

究センター周産

期・母性診療セン

ター/新生児科


児医学会ガイドライン作

成

大橋研介

日本大学医学部

付属板橋病院/小

児外科


会


成

天江新太郎

宮城県立こども

病院/外科日本小児外科学

会ガイドライン作

成

矢内俊裕茨城県立こども

病院/小児外科・

小児泌尿器科



成

古川泰三

京都府立医科大

学/小児外科日本小児外科学


成

皆川京子兵庫医科大学 /

小児科日本周産期新生


成

三宅啓静岡県立こども



成

12

野上勝司

静岡県立こども

病院/新生児未熟

児科



成

大城誠

名古屋第一赤十

字病院総合周産

期母子医療セン

ター/小児科



成

加藤有一

安城更生病院/小

児科日本周産期新生


成

孫田みゆき







成

鈴木俊彦







成

松沢要







成

岡崎容子

大阪府立母子保


ター/新生児科



成

江角元史郎


医学研究院/小児

外科学分野



成

落合正行



科



成

大野通暢


究センター/外科日本小児外科学


成

芳本誠司兵庫県立こども

病院/新生児科日本周産期新生


成三崎真生子兵庫医科大学/小日本周産期新生ガイドライン作

13

児科児医学会成

野瀬聡子兵庫医科大学/小

児外科日本小児外科学


成

（５）システ

マティックレ

ビューチー

ム



○ 漆原直人静岡県立こども病

院小児外科/小児

外科


会システマティックレビ

ュー・メタアナリシス

早川昌弘






児医学会システマティックレビ


横井暁子

兵庫県立こども


会システマティックレビ


白石淳大阪府立母子保


ター/新生児科


児医学会システマティックレビ


永田公二



外科学分野


会

システマティックレビ


望月響子

神奈川県立こど

も医療センター

/外科



生児医学会



藤永英志


究センター周産

期・母性診療セン

ター/新生児科


児医学会



大橋研介

日本大学医学部

付属板橋病院/小

児外科


会



天江新太郎

宮城県立こども

病院/外科日本小児外科学

会



14

矢内俊裕

茨城県立こども

病院/小児外科・

小児泌尿器科


会



古川泰三

京都府立医科大

学/小児外科日本小児外科学

会



皆川京子

兵庫医科大学/小


児医学会



三宅啓



会



野上勝司


病院/新生児未熟

児科


児医学会



大城誠

名古屋第一赤十

字病院総合周産

期母子医療セン

ター/小児科


児医学会



加藤有一

安城更生病院/小


児医学会



孫田みゆき






児医学会



鈴木俊彦






児医学会



松沢要






児医学会



15

岡崎容子

大阪府立母子保


ター/新生児科


児医学会



江角元史郎



外科学分野


児医学会



落合正行



科


児医学会



大野通暢


究センター/外科日本小児外科学

会



芳本誠司

兵庫県立こども

病院/新生児科日本周産期新生

児医学会



三崎真生子



児医学会



野瀬聡子


児外科日本小児外科学

会



（６）外部評

価委員



森臨太郎


究センター研究

所成育政策科

学研究部長


児医学会ガイドラインの評価

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作成経過

項目本文作成方針本診療ガイドライン作成にあたって重視した全体的な方針を以下に示す．

・MINDS による「診療ガイドライン作成の手引き 2014」に準拠する．・利益相反（COI）に配慮した透明性の高いガイドラインを作成する．・臨床現場の需要に即した CQ を掲げる．・現段階における Evidence を公平な立場から評価し，コンセンサスの形成により結

論を導き出す（evidence based consensus guideline）．使用上の

注意・本ガイドラインはあくまでも標準的な指針を提示した参考資料であり，実際の診療

において医師の裁量権を規制するものではない．・本ガイドラインで示された治療方針は全ての患者に適したものではない．患児の

個々の病態や置かれている状況は異なるため，施設の状況（人員・経験・機器

等）や患児や患者家族の個別性を加味して最終的に治療法を決定すべきであ

る．・推奨文は簡潔にまとめられているため，推奨に至る背景を理解するために解説文

を一読していただくことが望ましい．・作成委員会では本ガイドライン掲載の情報について，正確性を保つために万全を

期しているが，利用者が本ガイドラインの情報を利用することにより何らかの不利

益が生じたとしても，一切の責任を負うものではない．治療結果に対する責任は

直接の治療担当者に帰属するものであり，作成委員会は責任を負わない．・本ガイドラインを医事紛争や医療訴訟の資料として用いることは，本来の目的から

逸脱するものである．作成資金平成 26-27 年度厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）

“低出生体重児消化管機能障害の疾患概念確立にむけた疫学調査研究”

利益相反・本ガイドラインに関して開示すべき COI はない．・本ガイドラインの作成にかかる事務・運営費用は，上記作成資金より拠出された．

組織編成（下線部

が代表）

ガイドライン統括委員会大阪大学大学院医学系研究科小児成育外科、静岡県立こども病院小児外科、名

古屋大学医学部附属病院総合周産期母子医療センター、兵庫県立こども病院小

児外科、大阪府立母子保健総合医療センター新生児科、大阪市立大学大学院医

学研究科公衆衛生学ガイドライン事務局

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大阪大学大学院医学系研究科小児成育外科ガイドライン作成グループ大阪大学大学院医学系研究科小児成育外科、九州大学大学院医学研究院小児

科・小児外科学分野、神奈川県立こども医療センター外科、国立成育医療研

究センター周産期センター新生児科・小児外科，日本大学医学部付属板橋病院

小児外科、宮城県立こども病院外科、茨城県立こども病院小児外科・小児泌

尿器科、京都府立医科大学小児外科、兵庫医科大学小児科・小児外科、静岡こ

ども病院小児外科・新生児科，名古屋第一赤十字病院総合周産期母子医療セン

ター小児科、安城更生病院小児科、名古屋大学医学部附属病院総合周産期母

子医療センター新生児部門、大阪府立母子保健総合医療センター新生児科、

兵庫県立こども病院新生児科・小児外科

システマティックレビューチーム大阪大学大学院医学系研究科小児成育外科、九州大学大学院医学研究院小児

科・小児外科学分野、神奈川県立こども医療センター外科、国立成育医療研

究センター周産期センター新生児科・小児外科，日本大学医学部付属板橋病院

小児外科、宮城県立こども病院外科、茨城県立こども病院小児外科・小児泌

尿器科、京都府立医科大学小児外科、兵庫医科大学小児科・小児外科、静岡こ

ども病院小児外科・新生児科，名古屋第一赤十字病院総合周産期母子医療セン

ター小児科、安城更生病院小児科、名古屋大学医学部附属病院総合周産期母

子医療センター新生児部門、大阪府立母子保健総合医療センター新生児科、

兵庫県立こども病院新生児科・小児外科作成工程準備

平成 25 年度厚生労働科学研究費補補助金【難治性疾患克服研究事業】低出生

体重児の消化管機能障害に関する周産期背景因子の疫学調査研究，

平成 26-27 年度厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）“低

出生体重児消化管機能障害の疾患概念確立にむけた疫学調査研究”

上記二つの研究結果をもとに、平成 27 年度より極低出生体重児消化管機能障

害診療ガイドラインに関する組織の設立とガイドライン作成方法に関する準

備を開始した．

2015 年 5 月 28 日第 1 回班会議．CQ、PICO 作成、SR チーム作成 2015 年 6 月文献の検索（特定非営利活動法人日本医学図書館協会） 2015 年 7 月～8 月１、２次スクリーニング 2015 年 9 月 13 日第 2 回班会議、2 次スクリーニング完了 2015 年 9 月～11 月システマティックレビュー、エビデンス総体の評価 2015 年 12 月推奨文作成

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2015 年 12 月 19 日第 2 回班会議、推奨文作成、ガイドライン草案作成 2015 年 2 月パブリックコメント 2015 年 2-3 月外部評価、最終化、関連学会での承認、公開スコープガイドライン統括委員会が中心となり，平成 27 年 5 月にクリニカルクエスチョン設定

を開始する際にスコープ作成を開始した．その後，適宜改訂を繰り返し，最終的に

は平成 27 年 6 月文献検索を開始する際に完成した．（会議日程と概要） 2015 年 5 月 28 日第 1 回班会議．CQ、PICO 作成、SR チーム作成 2015 年 9 月 13 日第 2 回班会議、2 次スクリーニング 2015 年 12 月 19 日第 3 回班会議、推奨文作成、ガイドライン草案作成システマティックレビュー 2015 年 6 月文献の検索（特定非営利活動法人日本医学図書館協会） 2015 年 7 月～8 月１、２次スクリーニング 2015 年 9 月 13 日第 2 回班会議、2 次スクリーニング 2015 年 9 月～11 月システマティックレビュー、エビデンス総体の評価推奨作成

推奨草案および解説に対して，平成 27 年 12 月 19 日診療ガイドライン作成グル

ープ会議（平成 27 年度第 3 回班会議）においてインフォーマルコンセンサス形成

法による推奨案を作成した．最終化に至るまでの作業工程を確認した．（総意形成）一般に広く受け入れられる推奨草案にするために研究班事務局で

ある大阪大学小児成育外科のホームページに推奨草案を掲載し，パブリックコメン

トを募集した．（平成 28 年 2 月 1 日～平成 28 年 2 月 29 日）最終化パブリックコメントに寄せられたご意見について，極低出生体重児の消化管機能障

害診療ガイドライン作成グループにおいて内容を吟味した後に回答する．その

他，外部評価委員，日本小児外科学会，日本周産期新生児医学会，Minds による

外部評価を受けた後に改訂を行い，最終化する．公開

ガイドライン作成事務局である大阪大学大学院医学系研究科小児成育外科の

ホームページならびに研究協力施設のホームページで公開する．また，外部評価

の後に日本小児外科学会，日本周産期新生児医学会，Minds のホームページに

も公開予定である．

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（Ⅱ）SCOPE

疾患トピックの基本的特徴＜臨床的特徴＞周産期医療の進歩により低出生体重児の救命率は改善傾向にあるが、その一方で種々の臓器

の未熟性に起因する合併症が周産期医療における大きな課題となってきた。なかでも壊死性

腸炎、特発性腸穿孔、胎便関連性腸閉塞といった消化管機能障害は、出生体重 1500g 未満の

極低出生体重児によくみられる重篤な消化管合併症であり、生命予後だけでなく長期予後を

左右する重要な因子となっている。しかしこれらの消化管機能障害の個々の疾患の要因は未

だ明らかでない点が多く、特に特発性腸穿孔と胎便関連性腸閉塞については、疾患概念も確

立されていない。個々の疾患の臨床的特徴を述べる。

1. 壊死性腸炎（Necrotizing enterocolitis, NEC）：未熟腸管に低酸素血症(虚血)、細菌感

染、消化管免疫低下、経腸栄養（浸透圧）等が加わり、粘膜の防御機構が破綻して腸管

の壊死性変化を生じる疾患である。発症要因として低出生体重児、新生児仮死、無呼吸

発作、新生児呼吸窮迫症候群(IRDS)、動脈管開存、臍カテーテル、人工乳などが報告

されている。発症時期は生後 1~20 日頃が最も多い。初発症状は哺乳量低下や活気の低

下で、低体温、発熱、無呼吸発作、多呼吸、頻脈・徐脈などの新生児感染症症状が加わ

る。腹部膨満、胆汁性嘔吐などの腸閉塞症状に始まり、進行すると腹膜炎症状を呈し、

敗血症性ショックを併発する。壊死腸管が限局性の場合は絶食と抗生剤投与による保存

的治療や外科的治療に反応するが、短時間に全腸管に病変が及ぶ劇症例は救命困難であ

る。病期分類は Bell 分類を基本とする。

2. 限局性腸穿孔（Focal intestinal perforation, FIP）：組織学的および臨床上で壊死性腸

炎を認めない限局性腸管穿孔で、Spontaneous intestinal perforation (SIP)、local intestinal perforation (LIP)といった名称も使われている。生後１週前後の超低出生体

重児に多く、前駆症状に乏しく、突然の腸穿孔で発症する。壊死性腸炎との違いは発症

後早期においては血液検査で炎症所見を認めず、肉眼的および組織学的に穿孔部周辺に

炎症細胞浸潤を認めないことである。組織学的に腸管の筋層が途絶していることが多い。

超低出生体重児に多く、感染よりも腸管の未熟性の関与が強いと考えられる。早期診断

と手術により、NEC に比べて良好な救命率が報告されている。 3. 胎便関連性腸閉塞(Meconium related ileus, MRI)：腹部膨満および胎便排泄遅延を特

徴とする機能的腸閉塞で、腹部 X 線像で腸ガス像の拡張が認められ、注腸造影におい

て microcolon、回腸末端に胎便貯留が認められる。肉眼的にも結腸の狭小化と小腸に

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caliber change を認める。従来より膵嚢胞性繊維症においては外分泌異常に伴う粘稠

な胎便が原因となって腸閉塞をきたし、meconium ileus (MI)と呼ばれてきた。しかし

本邦では、meconium ileus は極めて稀で、膵嚢胞性繊維症を伴わない胎便による腸閉

塞が極低出生体重児によく見られる。これらのうち閉塞部位が主に結腸にあってグリセ

リン浣腸などの保存的治療に反応するものを胎便栓症候群（MPS: meconium plug syndrome）、小腸内に粘稠な胎便が充満して保存的治療に反応しにくいものを胎便病 (MD：meconium disease, または meconium ileus without mucoviscidosis)と呼んで区

別されてきた。また、胎便による閉塞部位より末梢の結腸が狭いことより small left colon syndrome (SLCS)という呼称が使われたこともある。しかし胎便そのものが閉塞

の原因となる MI を除くと、MPS、MD、SLCS においては粘稠な胎便と腸閉塞との因

果関係も明らかにされておらず、それぞれの疾患概念も確立されていない。1995 年に

窪田らが、MI を除いたこれらの疾患を一つの疾患群として胎便関連性腸閉塞と呼ぶこ

とを提唱した（窪田ら：周産期センターにおける胎便関連性腸閉塞症例の検討新生児

誌 31:120-127,1995）。本ガイドラインでは NEC、FIP に MRI を加えた３つの疾患を

対象とした。これら３つの疾患は、極低出生体重児における器質的疾患を伴わない消化

管機能障害をほぼ網羅していると考えられる。MRI は低出生体重児、特に子宮内発育

遅延に特異的に見られ、グリセリン浣腸など保存的治療に良く反応する軽度のものから、

消化管穿孔をきたす重症例まで極めて広範囲のスペクトラムを呈する病態である。

＜疫学的特徴＞

出生数の減少とは対照的に、早産率の上昇に伴い低出生体重児の出生数は増加傾向にある。

日本小児外科学会のアンケート(全国 NICU263 施設を対象、回答率 47%)では、2003-2007 年

の 5 年間で超低出生体重児 8282 例中消化管穿孔発生症は 444 例/5 年間(発生率 5.36%)

という報告がある。消化管機能障害の多くが超低出生体重児に発生することやアンケートの

回答率などを考慮すれば、本邦で年間 200 例前後の発生があると考えられる。

l 内科的に治癒した症例も含めた NEC の発生率は、欧米で極低出生体重児の 10%,本邦では

1～2%程度と報告されている。FIP 単独の発生頻度の報告はみられず、内科的治療奏功

例を含めた MRI の発生頻度も不明である。 l 本研究班で行った多施設共同研究（13 施設、2003-2012 年）では、極低出生体重児消

化管機能障害手術症例 187 例の内訳は、NEC52、FIP63、MRI50、その他 22 と、NEC、

FIP、MRI がほぼ同じ頻度であった（厚生労働科学研究費補助金、難知性疾患等克服研

究事業、総括研究報告書低出生体重児の消化管機能障害に関する周産期背景因子の疫

学調査研究平成 25 年度総括・分担研究報告書）。

21

＜診療の全体的な流れ＞

1. 原因

NEC、FIP、MRI のほとんどは極低出生体重児に発生することから、腸管の未熟性を背景

として、感染やストレスといった種々の周産期因子が関与して発症すると考えられてい

る。NEC については仮死、無呼吸発作、新生児呼吸窮迫症候群(IRDS)、動脈管開存、人

工乳などのいくつかの発症要因が報告されているが、発症や重症化の機序は明らかには

なっていない。FIP の病因については腸管の未熟性以外には明らかではない。MRI は

低出生体重児のなかでも特に子宮内発育遅延に発症頻度が高いが、その発症機序は不明

である。

2. 症状

通常、生後数日から生後 1-2 週間の新生児期に発症する。腸炎症状で発症する場合、

腸閉塞症状で発症する場合、突然の腸穿孔で発症する場合など様々である。

NEC は通常感染徴候を伴う腸閉塞症状で発症する。Bell 分類１、２の病期では内科的治

療が優先されるが、一旦腸穿孔を起こせば汎発性腹膜炎を併発して敗血症性ショックに

陥り全身状態は急速に悪化する。FIP はこうした先行する感染徴候無く突然の消化管穿

孔で発症する。発症直後は全身状態が保たれていることが多く、腹壁の変色（暗青色）

と気腹像により診断される。MRI は、胎便排泄遅延に引き続く腸閉塞症状により発症す

る。浣腸やガストログラフィン注腸等の保存的治療が有効であるが、無効例で腸閉塞症

状が遷延すれば経腸栄養が困難であり、腸穿孔を伴い全身状態は急速に悪化する。

3. 治療法

腸炎症状・腹膜炎症状や腸閉塞症状が先行する場合は、絶食、抗生剤投与といった保存

的治療の適応となる。MRI が疑われる場合は、浣腸やガストログラフィン注腸等の保存

的治療が試みられる。こうした保存的治療が有効でなく全身状態が悪化する場合や腸穿

孔を併発した場合は手術適応となる。NEC ならびに FIP については、消化管穿孔が明ら

かになった時点で緊急手術の適応となる。全身状態が不良の場合はベッドサイドでのド

レナージ術が行われる。全身状態が許せば、開腹して穿孔部あるいはその上流に腸瘻を

造設する。穿孔部の状態によっては、穿孔部の縫合閉鎖や腸吻合も考慮される。

4. 合併症

周産期管理の進歩とともに、本疾患の迅速な診断・治療により救命率は上昇してきた。

しかし長期フォローに基づく最近の報告では、救命例の半数以上に精神運動発達遅延が

みられることが明らかになってきた。そのため個々の疾患の周産期背景因子の解析か

ら、その発症機序を明らかにして予防法を確立することが、低出生体重児全体の予後の

改善に不可欠であると考えられる。

22

SCOPE

1．診療ガイドラインがカバーする内容に関する事項（１）タイトル極低出生体重児における消化管機能障害の診療指針

（２）目的以下のアウトカムを改善することを目的とする

１．極低出生体重児の消化管機能障害の生命予後

２．極低出生体重の消化管機能障害の発症予防（発症頻度を減らす）

（３）トピック極低出生体重児における消化管機能障害（対象疾患は壊死性腸炎、特

発性腸穿孔、胎便関連性腸閉塞）

（４）想定され

る利用者・利

用施設

【利用者】周産期医療に従事する医療従事者，極低出生体重児における

消化管機能障害の患者家族

【利用施設】周産期医療施設，総合周産期母子医療センター，地域周産

期母子医療センター，日本周産期・新生児医学会新生児研修施設，日本

小児外科学会認定施設，教育関連施設

（５）既存のガ

イドラインとの

関係

壊死性腸炎のガイドライン有り:Evidence-based care guideline for NEC

among VLBW infants (Cincinati Children's Hospital 2010)。

特発性腸穿孔、胎便関連性腸閉塞を対象とした既存ガイドラインなし。

壊死性腸炎の既存のガイドラインを利用しながら、極低出生体重児にお

ける消化管機能障害（器質的疾患を伴わない壊死性腸炎、特発性腸穿孔、

胎便関連性腸閉塞を含めた疾患群）を対象とした診療ガイドラインを作

成する。

（６）重要臨床

課題重要臨床課題１．極低出生体重児における消化管機能障害発症に関連す

る出生前の予防法を検討する。

重要臨床課題２．極低出生体重児における消化管機能障害発症に関連す

る出生後の予防法を検討する。

重要臨床課題３．極低出生体重児に発症した消化管機能障害発症におい

て、穿孔が無い場合、消化管機能障害を改善する適切な保存的治療を検

討する。

重要臨床課題４．極低出生体重児に発症した消化管機能障害発症におい

て、穿孔があるまたは保存的治療が無効な場合、予後を改善する適切な

術式を検討する。

（７）ガイドライ

ンがカバーす

る範囲・しな

い範囲

【本ガイドラインがカバーする範囲】

本邦における極低出生体重児（出生体重 1.5kg 未満、早産児）に発症し

た消化管機能障害

【本ガイドラインでカバーしない範囲】

23

体重 1.5kg 以上の低出生体重児、満期産児、新生児期以降に発症した消

化管機能障害、消化管閉鎖やヒルシュスプルング病などの器質的疾患に

伴う消化管機能障害、重症心奇形・染色体異常などにおける消化管機能

障害

（８）クリニカル

クエスチョン

（CQ）

CQ1. 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に母体ステロイド投

与は有効か？

CQ2. 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に母乳投与は有効

か？

CQ3. 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防にプロバイオティク

ス投与は有効か？

CQ4. 低出生体重児の消化管機能障害発症の予防にグリセリン浣腸は有

効か？

CQ5. 消化管機能障害を有する極低出生体重児において、保存的治療とし

て、ガストログフィン注腸は有効か？

CQ6. 極低出生体重児に発症した消化管機能障害発症において、穿孔例に

対する初回手術として、開腹術はドレナージに比べて有効か?

２．システマティックレビューに関する事項（１）実施スケ

ジュール 2015 年 5 月 28 日第 1 回班会議．CQ、PICO 作成、SR チーム作成、CQ分担決定 2015 年 6 月文献の検索（1 か月） 2015 年 7 月～8 月１、２次スクリーニング 2015 年 9 月 13 日第 2 回班会議、2 次スクリーニング、PICO 作成終了 2015 年 9 月～11 月エビデンス総体の評価（2 か月） 2015 年 12 月推奨文作成 2015 年 12 月 19 日第 2 回班会議、推奨文作成、ガイドライン草案作成

（２）エビデン

スの検索【エビデンスタイプ】

既存の診療ガイドライン、Systematic Review /Meta-analysis 論文（SR/MA

論文）、個別研究論文を、この順番の優先順位で検索する。優先順位の

高いエビデンスタイプで十分なエビデンスが見いだされた場合は、そこ

で検索を終了してエビデンスの評価と統合に進む。個別研究論文として

は、ランダム化比較試験、非ランダム化比較試験、観察研究を検索の対

象とする。

【データベース】

個別研究論文については、Pubmed、医中誌、SR/MA 論文については、

24

Pubmed、医中誌、The Cochrane Library、既存の診療ガイドラインについ

ては、Guideline International Network の International Guideline

Library、米国 AHRQ の National Guideline Clearinghouse

【検索の基本方針】

介入の検索に際しては、PICO フォーマットを用いる。P と Iの組み合わ

せが基本で、ときに C も特定する。O については特定しない。すべての

データベースについて、2015 年 4 月末までを検索対象期間とした。

（３）文献の選

択基準，除外

基準

採用条件を満たす CPG、SR 論文が存在する場合は、それを第一優先とす

る。採用条件を満たす CPG、SR 論文がない場合は、個別研究論文を対象

として de novo で SR を実施する。de novo SR では、採用条件を満た

す RCT を優先して実施する。採用条件を満たす RCTがない場合には観察

研究を対象とする。採用条件を満たす観察研究がない場合は、SR は実施

しない。

（４）エビデン

スの評価と統

合の方法

エビデンス総体の強さの評価は、「Minds 作成の手引き 2014」の方法に

基づく。エビデンス総体の統合は、質的な統合を基本とし、適切な場合

は量的な統合も実施する。

3. 推奨作成から最終化，公開までに関する事項（１）推奨作成

の基本方針推奨の決定は、作成グループの審議に基づく。意見の一致をみない場

合には、投票を行って決定する。推奨の決定には、エビデンスの評価と

統合で求められた「エビデンスの強さ」、「益と害のバランス」の他、

「患者の価値観の多様性」、「経済学的な視点」も考慮して、推奨とその

強さを決定する。一般に広く受け入れられる推奨文にするために事務局

である大阪大学小児成育外科のホームページに推奨草案を掲載し，パブ

リックコメントを募集する．（平成 28 年 2 月 1 日～平成 28 年 2 月 29 日）

（２）最終化パブリックコメントを募集して結果を最終版に反映させる。その他，外

部評価委員，日本小児外科学会，日本周産期新生児医学会，Minds による

外部評価を受けた後に改訂を行い，最終化する．

（３）外部評価

の具体的方

法

外部評価委員にシステマティックレビューの科学的妥当性についての

評価をいただく．パブリックコメントビュー，日本小児外科学会学術先

進医療検討委員会，日本周産期新生児医学会理事会においてガイドライ

ンを提示・報告し，推奨の適用・実現可能性について評価を頂く．また，

Minds に提出し，AGREEⅡによる評価を受け，推奨および/または診療ガイ

ドラインの形式の妥当性についての評価を受け，外部評価の一環とする．

（４）公開の予ガイドライン作成事務局である大阪大学小児成育外科のホームページ

25

定ならびに研究協力施設のホームページで公開する．また，外部評価の後

に日本小児外科学会，日本周産期新生児医学会，Minds のホームページに

も公開予定である．

26

（Ⅲ）推奨

CQ1

推奨提示 CQ1 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に母体ステロイド投与は有効

か？推奨草案極低出生体重児においては、母体ステロイド投与は消化管機能障害発症予防

に効果があるとするエビデンスはなかった。しかしながら、母体ステロイド投与は

現在一般的に広く行われている治療であり、入院中死亡を減少させるなど、そ

の他の予後改善の効果はあるため、行うことを提案する。エビデンスの

強さ C（弱）

推奨の強さ 1（強い）：「実施する」，または，「実施しない」ことを推奨する 2（弱い）：「実施する」，または，「実施しない」ことを提案する

推奨作成の経過

母体ステロイド投与とは、1972 年に Liggins と Howie が副腎皮質ステロイド(ベタメタゾン)の出生前投与

が早産児の呼吸窮迫症候群(RDS)の発症と新生児死亡率を有意に減少させることを初めて報告し、初回投与後

24 時間から 7 日目まで効果が持続し、児の出生週数が 28 週から 34 週である場合に有効性が示された。その

後の検討で他の重要な合併症の減少も報告され、Cochrane の 2006 年の Meta-analysis(MA)ではステロイド単

回投与群はコントロール群に対し、新生児死亡のみならず、IVH や NEC を有意に減少させたことを報告してい

る。これらを踏まえ ACOG(American Congress of Obsteritians and Gynecologists)では妊娠 24 週～34 週未

満で 1 週間以内に早産の可能性が高い症例に対して母体ステロイド投与を推奨しており、また本邦の産婦人科

ガイドラインでも、妊娠 22 週以降 34 週未満早産が 1 週間以内に予想される場合はベタメタゾン 12mg を 24 時

間ごと、計 2 回、筋肉内投与することが勧められている。本研究では、極低出生体重児に対し、母体ステロイ

ド投与により消化管機能障害の発症が抑制されるか、また生命予後を改善させるかについて検討を行った。

【文献検索とスクリーニング】

のべ 295編の文献が 1次スクリーニングの対象となった。そのうち 23編が 2次スクリーニングの対象となり、

最終的に基準を満たした文献は文献 12 編であり、内訳は RCT1 編、コホート研究 9 編、症例対象研究 2 編であ

った。このうち PICO に合致すると考えられる RCT1 編、コホート研究 6 編、症例対象研究 1 編で検討を行った。

また消化管機能障害の発症予防のアウトカムに関しては、前述の Cochrane の 2006 年の MA を採用するか検

討した。その MA に採用された RCT の一つのみが、母体ステロイド投与が NEC の発症予防に効果があるとの結

果であり、それが MA 全体のおよそ半分の割合を占めることで、MA 全体で母体ステロイド投与が NEC の発症を

有意に低下させる結果となっていた。さらにその RCT が他の RCT の寄せ集め( Collaborative 1981)であり、

ほぼすべてが 1980 年代の文献で構成されていた。以上のことから、今回の解析では Cochrane の 2006 年の MA

を採用しなかった。

27

【介入研究の評価】

RCT1 研究 1(Qublan 2001)は NEC の発症についての評価はあったが、FIP、MRI の評価に関してはなされてい

なかった。対象は、本研究(出生体重 1.5kg 以下、早産児)の対象とおよそ半数が該当すると考えられたが、全

例が前期破水合併例であった。また介入はデキサメタゾン 6mg を 12 時間ごと、計 4 回を筋肉注射で投与して

いたが、1 週間以内に出生しない場合は再度母体ステロイド投与を行っており、58%の母体がステロイドを複

数回使用していた。母体ステロイドの複数回投与に関しては、過去の報告からも単回投与群に比べ、RDS をは

じめとした児の予後改善に有意差を認めない報告が多数を占める。このため ACOG また本邦の産婦人科ガイド

ラインでも母体ステロイド投与の複数回使用は推奨されていない。今回の解析でも複数回投与に関しては、ア

ウトカムに重要な影響を与えないと考えた。その結果、消化管機能障害の発症は母体ステロイド投与群で有意

差を認めなかった。(RR0.08［0.00-1.50］p=0.09)

生命予後のアウトカムに関しては、入院中死亡例で検討していた。ここでは『生命予後の改善』を短期予後

としての入院中死亡例の減少、として解析を行った。その結果入院中死亡は母体ステロイド投与群で有意に少

なかった。(RR0.48［0.32-0.72］p=0.0004)

1 研究のみであるが、症例数が少なく(介入群 72 例、対照群 67 例)、95%信頼区間の範囲が広く、不正確性

が高いと判断した。また盲検化されておらず、ITT の原則に則って解析が行われていないことから、重大なバ

イアスリスクがあると判断した。

【観察研究の評価】

消化管機能障害発症予防のアウトカムに関しては、このアウトカムが設定されていないコホート研究 1 編を

除く、コホート研究 5 編、症例対象研究 1 編で検討を行った。Kai 2005 は NEC を除く消化管穿孔の発症を評

価しているが、Oseki 2012 は消化管穿孔とあるが文献中に評価の記載がなかった。他の文献は全て NEC の発

症についての評価はあったが、FIP、MRI の評価に関してはなされていなかった。対象は全ての文献で本研究

の対象と一致していたが、Song 2005 は全例が前期破水合併例であった。介入は Kai 2005、Rolnitsky 2015

は文献中に記載がなかったが、他の文献はベタメタゾン 12mg を 24 時間ごと、計 2 回またはデキサメタゾン

6mg を 12 時間ごと、計 4 回、いずれも筋肉注射で投与していた。その結果、消化管機能障害の発症は母体ス

テロイド投与群で有意差を認めなかった。(RR0.90［0.58-1.32］p=0.62)

また生命予後のアウトカムに関しては、このアウトカムが設定されていない症例対象研究 1 編を除くコホー

ト研究 6 編で検討を行った。アウトカムについては Lorraine 1999 では 36 週時点での死亡例で検討している

のに対し、他の文献では入院中死亡例で検討していた。ここでは『生命予後の改善』を短期予後としての入院

中死亡例(36 週時点での死亡を含む)の減少、として解析を行った。その結果入院中死亡例は母体ステロイド

投与群で有意に少なかった。(観察研究 RR0.63［0.45-0.88］p=0.0007)

7 研究の中では症例数が少ない文献が半数以上を占め、(Smith 2000 介入群 53 例、対照群 80 例、Kai 2005

介入群 8 例、対照群 103 例、Song 2005 介入群 20 例、対照群 39 例、Oseki 2012 介入群 125 例、対照群 80 例)、

また症例数が多い文献でも、介入群と対照群との症例数に差がみられた。また前述のように消化管機能障害発

症予防のアウトカムに関しては、その評価が一定していない可能性がある。上記のため信頼区間の幅が広く、

28

重大な不精確性があると判断した。また非一貫性を認めたが、研究間で、集団、介入、追跡期間、研究方法に

相違はなく、異質性の原因は不明であった。

【まとめ】

以上から、今回の解析では、極低出生体重児における母体ステロイド投与は、消化管機能障害発症予防に有

効とするエビデンスは認めなかったが、その科学的根拠は極めて低いという結果が得られた。

多くの文献が消化管機能障害の評価として NEC(Bell 分類 2 度以上)としていたが、 Kai 2005 は NEC を除

く消化管穿孔の発症を評価しており、また Oseki 2012 は消化管穿孔とあるが文献中に評価の記載がなかった。

これらのアウトカム評価のバラつきも、今回の解析結果に影響した可能性も無視できないと考えられる。

また極低出生体重児における母体ステロイド投与は、生命予後改善に対し有効性が認められた。こちらも科

学的根拠は極めて低いが、過去に同様の結果を報告している文献は多い。今回は『生命予後改善』を短期予後

である『入院中死亡例の減少』と規定して解析した。その入院中死亡例の死因は極低出生体重児に限れば、

NEC をはじめとした消化管機能障害、脳室内出血など、早産児特有の合併症がほとんどを占めていると考え

られる。今回の解析では前出のとおり、母体ステロイド投与は、消化管機能障害発症予防に有効とするエビデ

ンスはなかった。しかしながら NEC をはじめとした消化管機能障害の原因は多因子であり、母体ステロイド

投与が直接的ではないが間接的に、消化管機能障害予防に関与している可能性はあると考える。

ただいずれにしろ早産出生児に対する母体ステロイド投与自体が、米国および本邦ではガイドラインで推奨さ

れている治療であり、臨床現場ではほぼルーチン化さえされている医療行為である。このため消化管機能障害

発症予防効果の有無に関係なく、母体ステロイド投与自体は早産出生児に対して、今後も行われる治療介入で

あることに変わりはないと考える。 CQ1 一般向けサマリー出生体重が 1500g 未満の新生児を極低出生体重児と呼び、そのほとんどの在胎期間は 23 週から 30 週未満の

早産児になります。体のサイズの小ささもさることながら、全身臓器の未熟性が大きな問題とされます。出生

後は新生児集中治療室に入院し、その未熟な臓器のサポートを行い、種々の合併症を避けることが、後遺症な

き生存につながります。中でも消化管機能障害は経腸栄養の遅延を引き起こし、低栄養状態を長期化させるこ

とで、身体発育のみならず脳発育の遅延を引きこすことが、後の神経学的予後を悪化させるために、重要な合

併症の一つとされています。

消化管機能障害は大きく 3 つに分けられます。一つ目は新生児壊死性腸炎(NEC)であり、腸管の未熟な超早産

児(在胎 28 週未満児)に発症しやすく、腸管壊死を伴うため重篤で急激な経過をとり、死亡率が高い疾患です。

原因は未熟な腸管に加えて感染症など種々の要因が考えられています。二つ目は突発性消化管穿孔(FIP)であ

り、NEC と異なり腸管壊死を伴わない腸管穿孔であり、低出生体重児に多い疾患です。三つめは胎便関連性腸

閉塞(MRI)であり、粘稠な胎便による腸閉塞であり、これも低出生体重児に多い疾患です。

母体ステロイド投与とは、1970 年代に報告され、早産出生が予想される母体に対してステロイド(ベタメタ

ゾンまたはデキサメタゾン)投与を行うことです。実際は胎盤を通して胎児にステロイドを投与し、出生後の

29

呼吸状態の安定や生後の生存例の増加に効果があることが報告され、現在では米国および本邦でも産科ガイド

ラインで推奨されています。

今回の検討では母体ステロイド投与が極低出体重児に対して、消化管機能障害(前述の 3 つ)予防に効果を認

めるかどうかを解析しました。結果として現状では母体ステロイド投与は極低出生体重児の消化管障害予防に

効果があるとするエビデンスは認めませんでした。一方で母体ステロイド投与は極低出生体重児の生命予後

(今回の解析では入院中死亡例の減少に相当する)の改善を、この解析でも認めています。

生命予後の改善自体は過去の文献から多く報告されていますし、母体ステロイド投与は消化管機能障害も含

む他の合併症を予防するとされる文献を多数認めています。

以上のことから。母体ステロイド投与は早産出生児(極低出生体重児を含む)に対して、消化管機能障害発症

予防に効果があるとするとエビデンスを認めませんが、生命予後の改善をはじめとする他の合併症発症予防に

対し効果があると考えられます。このため早産出生児に対しては、母体ステロイド投与が推奨されますが、現

状では前述のとおりガイドラインで明記されているため、ほぼすべての早産児に対し、母体ステロイド投与が

なされているのが現状です。

30

CQ1 定性的システマテイックレビュー

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35

CQ1 SR レポートのまとめ

極低出生体重児の消化管機能障害発症予防における母体ステロイド投与の有効性に関する文献は、2 次ス

クリーニングの結果 12 編が基準を満たした。その内訳は RCT1 編、コホート研究 9 編、症例対象研究 2 編で

あった。このうち PICO に合致すると考えられる RCT1 編、コホート研究 6 編、症例対象研究 1 編で検討を行

った。

まず消化管機能障害の発症のアウトカムに関しては、介入研究 1 編は NEC の発症についての評価はあった

が、FIP、MRI の評価に関してはなされていなかった。また観察研究はこのアウトカムが設定されていない

コホート研究 1 編を除く 6 編で検討を行い、Kai 2005 は NEC を除く消化管穿孔の発症を評価しているが、

Oseki 2012 は消化管穿孔とあるが文献中に評価の記載がなかった。他の文献は全て NEC の発症についての

評価はあったが、FIP、MRI の評価に関してはなされていなかった。その結果、消化管機能障害の発症は母

体ステロイド投与群で有意差を認めず(介入研究 RR0.08［0.00-1.50］p=0.09)、(観察研究 RR0.90

［0.58-1.32］p=0.62)、母体ステロイド投与は消化管機能障害を予防しないと考えられた。

介入研究における対象は、本研究(出生体重 1.5kg 以下、早産児)の対象とおよそ半数が該当すると考えら

れたが、全例が前期破水合併例であった。また介入はデキサメタゾン 6mg を 12 時間ごと、計 4 回を筋肉注

射で投与していたが、1 週間以内に出生しない場合は再度母体ステロイド投与を行っており、58%の母体が

ステロイドを複数回使用していた。母体ステロイドの複数回投与に関しては、過去の報告からも複数回投与

群が短回投与群より、RDS をはじめとした児の予後改善に有意差を認めない報告が多数を占める。このため

ACOG また本邦の産婦人科ガイドラインでも母体ステロイド投与の複数回使用は推奨されていない。今回の

解析でも複数回投与の関しては、アウトカムに重要な影響を与えないと考えた。

観察研究における対象は全ての文献で本研究の対象と一致していたが、Song 2005 は全例が前期破水合併

例であった。介入は Kai 2005、Rolnitsky 2015 は文献中に記載がなかったが、他の文献はベタメタゾン 12mg

を 24 時間ごと、計 2 回またはデキサメタゾン 6mg を 12 時間ごと、計 4 回、いずれも筋肉注射で投与してい

た。

また生命予後のアウトカムに関しては、介入研究は入院中死亡例で検討していた。観察研究はこのアウト

カムが設定されていない症例対象研究 1 編を除く 6 編で検討を行い、アウトカムについては Lorraine 1999

では 36 週時点での死亡例で検討しているのに対し、他の文献では入院中死亡例で検討していた。ここでは

『生命予後の改善』を短期予後としての入院中死亡(36 週時点での死亡を含む)の減少として、解析を行っ

た。その結果入院中死亡は母体ステロイド投与群で有意に少なく(介入研究 RR0.48［0.32-0.72］p=0.0004)、

(観察研究 RR0.63［0.45-0.88］p=0.0007)、母体ステロイド投与は生命予後を改善すると考えられた。

各研究とも非直接性やバイアスリスク、不精確性などにおいて、いずれかもしくはすべてに問題があるた

め、極低出生体重児の消化管機能障害発症予防における母体ステロイド投与の有効性についての科学的根拠

は不十分である。そのため、総合判断として、エビデンスの強さは介入研究では low，観察研究では very low

とした。また生命予後の改善に関しても、前述同様であり、エビデンスの強さは介入研究では low，観察研

究では very low とした。

36

CQ1 Future research question 母体ステロイド投与は、早産児の RDS の発症および新生児死亡率を有意に減少させるため、早産の可能

性が高い症例に対する投与に関しては、米国および本邦でも推奨されており、実際の臨床の現場ではほぼ

ルーチン化されているのが現状である。今回の解析では、母体ステロイド投与は消化管機能障害の発症を

予防しない、という結果となった。これらを証明するための方法のひとつとして、質の高い RCT を行うこ

とが考えられる。しかし前述のように、母体ステロイド投与自体が早産出生児に対しルーチン化された治

療であり、また今回解析した生命予後のアウトカムの解析結果から、母体ステロイド投与は入院中死亡を

有意に減少させることが示された。以上のことから前述の RCT の設定自体が困難であると考えられる。

今回の CQ は母体ステロイド投与という、経胎盤的薬剤投与による極低出生体重児の消化管機能障害発症

の予防の解析を行った。消化管機能障害(NEC,MRI,FIP)の発症については、多くの因子が絡み合っており、

母体ステロイド投与はそのなかの薬剤投与のひとつである。今後は他の薬剤(児へのステロイド投与やイン

ドメタシン投与など)も検討する必要があると考えられる。

37

CQ2

推奨提示 CQ2 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に母乳投与は有効か？

推奨草案極低出生体重児においては、消化管機能障害、とりわけ壊死性腸炎の発症率

を下げるというエビデンスがあることから、母乳投与を行うことを提案する。エビデンスの

強さ B（中）


推奨作成の経過 CQ2 では、対象とした極低出生体重児の栄養法として、ミルクを使用すべきなのか、母乳を使用すべきなのか

について検討を行った。新生児の経腸栄養における母乳使用の推奨ついては、既出のガイドラインと整合して

おり広く受け入れられやすいと考えられる。しかし、極低出生体重児に対象とした場合、既出のシステマティ

ックレビューでは明らかな優位性を示していなかった。本研究班のシステマティックレビューにおいて、２次

スクリーニング後の文献 14 編と、その引用文献 1 編を対象として解析を行った。

対象文献を検討した結果、対象に合致しないものを除き、比較的エビデンスの高い RCT3 編を対象として解

析を行った。今回、２次解析スクリーニング以降に解析対象とした文献においては、NEC の発症・治療につい

てはアウトカムとして設定されていたが、FIP、MRI の発症や、死亡、その他の合併症については検討対象と

されておらず、解析を行うことができなかった。唯一、NEC の発症については、母乳投与を選択した群が母乳

投与を選択しなかった群よりも有意に頻度が低いという解析結果となった（P=0.004）。これは、母乳投与を選

択することは NEC の発症率を下げ、その結果、予後を改善するという内容を支持するエビデンスであると考え

られた。

本検討の最大の制限事項は、非直接性であった。対象とした 3 つの RCT のうち、2 つは「母親の母乳が使用

できない場合、ドナー母乳とミルクのどちらを使用するか？」についての RCT（Cristofalo 2013、Schanler 2005）

であり、残りの 1 つは「母乳栄養に加える栄養剤を母乳由来とするか、ミルク（牛乳）由来とするか？」につ

いて検討を行ったもの（Sullivan 2010）であった。現在、本邦では母由来でない母乳（ドナー母乳）の使用

については完全にはコンセンサスがなく、実際には施設間での差が大きい状況であると考えられた。また、海

外と異なり、ヒト母乳由来の母乳強化剤は市販されてない。本邦における母乳投与を取り巻く状況とは異なる

環境での RCT であり、これらは本邦の診療ガイドラインで検討している母乳投与の選択の検討においては、無

視できない非直接性であると考えられた。しかし、母乳由来の栄養投与を選択した群で、有意に NEC の発症頻

度が低下していた。

以上について、研究班全体で検討を行った結果、総合的に判断して、CQ2における、極低出生体重児に対す

る母乳投与がNECの発症を抑えるというエビデンスは比較的強いと判断し、本ガイドラインでは、母乳投与を

弱く推奨する方針とした。

38

CQ２一般向けサマリー生まれたばかりの赤ちゃんをお母さんの母乳栄養で育てることは、現在の日本では様々な理由から推奨され

ています。しかし、出生した体重が 1500g 以下であり、自分で哺乳できないくらい未熟な赤ちゃんに対して、

鼻や口からチューブを胃まで入れて行う栄養においては、母乳栄養が良いのか？人工乳での栄養が良いのか？

については、個々の研究データは報告されているものの、それらをまとめた研究はありませんでした。今回、

我々の研究班では、上記のような特に未熟な状態で出生したお子さんに対する母乳栄養の利点の有無につい

て、腸の機能の観点から、最新の研究成果を集めて検討を行いました。まず、人工乳で栄養されたお子さんと

母乳で栄養されたお子さんを比較した最新の報告（文献）をできるだけ集めました。単純に人工乳と母乳を比

較すると言っても、それぞれのお子さん・お母さんの都合、その研究された国の状況の都合があり、純粋に比

較をすることはなかなか難しいことです。そこで、ミルク・母乳どちらにするかの選択を背景にかかわらず無

作為に選んだ文献を選定しました。こうすることで、個々のお子さんの状況や、治療環境の都合の影響を最小

限にしています。この選定基準を満たす報告（文献）は 3 つありました。

今回の検討の結果、母乳と人工乳を選択できる状態にあるお子さんが、母乳を選択した場合、NEC の発症す

る割合が下がることが確認されました。上記の研究 3 つが、日本の状況と同じではなく、最終的に元気に育っ

ているかどうかまで解析されていませんが、研究成果を総合的に判断して、本研究班では「低出生体重児であ

っても、母乳が選べるときは母乳で栄養したほうが良い」と提案しました。

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CQ2 SR レポートのまとめ極低出生体重児における母乳投与に関して、2 次スクリーニングに残った文献 13 編と、その引用文献 1

編を加えた 14 編を対象として検討をおこなった。内訳はシステマティックレビュー4 編、RCT5 編、コホー

ト研究 4 編、症例対象研究 1 編であった。システマティックレビュー4 編は最も新しいもので 2007 年のも

のであったが、検討できるスタディがないとして、最終的な結論に至っていなかったため、本検討では結果

を利用できないと判断した。次に、RCT5 編について検討を行った。RCT2 編（Ghandehari 2012, Lucas 1996）

は PICO に合致しないと考えられたため、検討対象から除外。RCT3 編での検討を行った。

【CQ2 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に母乳投与は有効か？】

3 編の RCT を対象に、消化管機能障害の発症の有無、死亡、ミルクカードなどのイレウスの発症の有無の

各 Outcome に関する SR を行った。

まず、消化管機能障害の発症の Outcome については、今回対象とした 3 編の文献中には、NEC、FIP、MRI

のなかで NEC についてしか検討をされていなかったため、NEC 発症を Outcome として検討を行った。FIP、

MRI を扱った文献がないことは 2 次スクリーニングの文献選定時点で判明し、本 SR では FIP、MRI について

の検討はできないと判断した。NEC の発症については、外科手術が必要な NEC、または、BELL 分類で Stgage2

以上の診断基準を満たす症例に相当する症例を NEC 発症症例と設定して解析を行った。その結果、NEC 発症

は母乳投与群で有意に少なく（RR 0.40 [0.21-0.75] p=0.004）、母乳投与（または、ウシ由来の栄養投与の

回避）は NEC の発症を抑制すると考えられた。

3 編の RCT の対象患者は、いずれも本ガイドライン（出生体重 1.5kg 以下、早産児）の対象と完全に一致

はしていないものの、過半数は対象と一致すると考えられた。介入については、Cristofalo 2013、Schanler

2005 は対象を母乳が使えない児に限定しており、その上で、人工乳（牛乳由来のもの）を使用するか、ド

ナー母乳（母親のものでない母乳）を使用するかの 2 群について、RCT が行われていた。また、Sullivan 2010

では、母乳栄養を希望され、母乳栄養が可能な児を対象として、その上で、母乳強化剤としてヒト母乳由来

の製剤を使うか、ウシ（牛乳）由来の製剤を使うかについて RCT が行われていた。また。3 文献の対象とな

る施設では、外科的な介入の必要性が発生した場合は、搬送などにより Study の検討圏外に移動する場合が

あるとしており、NEC 発症以外の検討項目については脱落症例となってしまうことから正確性の高い検討は

不能であると考えられた。

この 3 編の RCT の検討における「介入」は母乳を使用することであるが、Sullivan 2010 においては、母

乳の存在による Benefit よりもウシ由来の栄養成分を使用することによる Risk に注目し、母乳投与群をウ

シ由来の成分の栄養剤を除外した群として設定していた。この研究は単独で NEC の発症に有意な差を示して

おり、ウシ由来の栄養成分が経腸栄養として使われることが、NEC の発症要因となっている可能性が示唆さ

れた。

また、生命予後の Outcome については、対象とした 3 編の RCT では研究観察期間中の死亡のみについて記

載しており、一般に予後として検討したい長期予後についての情報はなかった。短期予後について MA で検

討したところ、上記母乳群で死亡率が低い傾向はあったものの、有意差は認めなかった。（RR 0.47

[0.17-1.29] p=0.15）セッティング上、転医・搬送症例が脱落してしまうことから、死亡症例前例のピッ

43

CQ２ Future research question

極低出生体重児における、早期からの母乳栄養は、現在、一般には母乳に分泌された免疫成分の移行が期

待されるとされ、NEC 等の感染をベースとした腸管機能障害の発症には抑制的に働くと考えられている。そ

のため、一般に母乳の投与は推奨されこそすれ、否定はされることが少ない。本 CQ の検討においても、結

果として、母乳投与による NEC の発症が抑制効果を確認し、母乳投与は利益が多いという結論に到達した。

しかし、一方で、Sullivan 2010 のように、母乳投与の利益よりも、ウシ（牛乳）由来のタンパク成分が投

与されることの不利益に着目し、RCT で有意差を示している研究もある。また、今回、最終検討の対象とな

らなかった観察研究には、同じ母乳投与群であっても、早期に母乳投与をすすめ PN を早く離脱した群のほ

うが NEC の発症が多かった、とした文献もあり、NEC の発症についてはまだまだ多くの因子が複雑に絡み合

っていると推測される。

また、今回、該当する Study がなく検討できなかった、FIP、MRI について、また、母乳投与の長期予後

への影響、ミルクカードなどの腸閉塞症状への影響等については、今後の課題項目として検討される必要が

あると考えられた。

クアップができないと考えられたため、死亡 Outcome のエビデンスは低いと考えられた。

最後に母乳に関連した腸閉塞（ミルクカードなど）の発症の Outcome であるが、これについては評価した

文献が見つからず、現時点での SR での評価はできないと考えられた。

44

CQ 3 推奨提示

CQ3 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防にプロバイオティクス投与は有

効か？推奨草案極低出生体重児においては、消化管機能障害とりわけ壊死性腸炎発症を低下

するエビデンスがあるため、プロバイオティクス投与を提案する。エビデンスの

強さ B（中）


推奨作成の経過本邦の新生児医療においてプロバイオティクス投与は、標準的に汎用されている治療のひとつである。しかし、

極低出生体重児において、消化管機能障害（NEC/MRI/FIP）においての予防に対する有効性は依然明らかでは

ない。そのため、「極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防にプロバイオティクス投与は有効か？」とい

うＣＱにおいて、ＮＥＣの発症の低下および死亡率の改善を益とし、プロバイオティクスによる敗血症を害と

し、プロバイオティクス投与の現段階における知見を整理した。

【文献検索とスクリーニング】

すでに、８編のシステマティックレビュー（SR）１）－８）により、プロバイオティクスの投与によるＮＥＣの発

症予防効果が見られている。しかし、Ｍｉｎｄｓ２０１４のＧｒａｄｅ評価に基づく論文が１つのみ７）であ

り、近年報告された４つの介入研究および観察研究４編も追加して、再度、介入研究を評価することとなった。

【介入研究の評価】

25 の介入研究より SR をおこなった。消化管機能障害（NEC/MRI/FIP）、特に NEC の発症および、生命予後の改

善の各アウトカムにおいては、中程度の質のエビデンスが得られた。しかし、MRI/FIP の合併症については検

討対象とされておらず、解析を行うことができなかった。

唯一、NEC の発症については、プロバイオティクス投与を選択した群が投与しなかった群よりも有意に頻度が

低いという解析結果となった（P＜0.0000１）。これは、プロバイオティクス投与を選択することは NEC の発症

率を下げ、その結果、予後を改善するという内容を支持するエビデンスであると考えられた。

本検討の最大の制限事項は、非直接性であった。対象とした RCT においてそれぞれのプロバイオティクスの使

用については完全にはコンセンサスがなく、実際には施設間での差が大きい状況であると考えられた。本邦で

も一部のプロバイオティクスは現在も提供を受けている製品でもある９）。そのためプロバイオティクス投与の

有無による評価を行う本検討においては、無視できない非直接性であると考えられた。

一方、有意差はないが、敗血症の報告はゼロではないため、児の状況に応じた適切なプロバイオティクスの使

用行うことが適切と思われた。

【観察研究の評価】

45

介入研究と同様に、NEC の予防と死亡率も低下が関連している結果を得た。しかし、介入研究と同様にプロバ

イオティクスの使用については研究・施設間でのコンセンサスは得られなかった。一方、害もあるため、児の

状況に応じた適切なプロビオティクスの使用行うことが適切と思われた。

【まとめ】

プロバイオティクス投与を選択した群で、有意に NEC の発症頻度とともに死亡率が低下していた。一方、超低

出生体重児においては、プロバイオティクスが因果関係は不明であっても害がないという確証もないため、児

の状況に応じた適切なプロバイオティクスの使用行うことが適切と思われた。

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46

CQ3 一般向けサマリープロバイオティクス投与は本邦の低出生体重児の入院治療において、標準的に行われている治療であり推奨さ

れる治療法です。このプロバイオティクスの投与により、重篤な疾患である NEC の発症頻度とともに死亡率が

有意に低下しています。しかし、プロバイオティクスの種類は多数あり、また投与量や投与時期、方法などの

一律な見解はありません。児の状態によっては投与できない場合や、プロバイオティクス投与による敗血症の

出現も報告されています。児の状況に応じた適切なプロバイオティクスの使用を行うことが適切と思われま

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47

CQ３定性的システマテイックレビュー

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極低出生体重児に発症した消化管機能障害において、プロバイオティクス投与は有効か？という CQ に対し、

SCOPE の採用条件を策定して文献検索をおこなった結果、対象となった研究は SR8 編、RCT が 4 編、観察研究

4 編が基準を満たした。しかし、消化管機能障害の全般に関した評価（NEC/MRI/FIP）ではなく、最新の SR

でも最新の論文をカバーしておらず、体重に規定されるデータ解析やプロバイオティクスの投与量・期間・

種類の統一がされていないため、SR をやり直すことになった。患者・家族・医療者にとって最も重要な Outcome

として、消化管機能障害（NEC/MRI/FIP）の予防（益）、生命予後の改善（益）、敗血症（プロバイオティクス

関連）（害）の計 3 点をアウトカムに設定してシステマティックレビューを行った。なお、消化管機消化管機

能障害の発症（害）（NEC/MRI/FIP）として算出し、生命予後は死亡（害）として算出することで、代用の Outcome

とした。

アウトカム 1．消化管機能障害（NEC/MRI/FIP）の予防

今回対象とした RCT25 研究（SR8 編）、観察研究 4 編のすべてで NEC の発症としての Outcome が設定されてい

た。メタアナリシスではプロバイオティクス投与群で NEC の発症が低い傾向があった(0.44 [0.31-0.63] P＜

0.000001)。primary outcome として設定していることもあり、比較的信頼できる結果であると判断した。エ

ビデンスの質としては高いと判断した。結果、プロバイオティクス投与群では NEC においては予防効果があ

ると判断した。

アウトカム 2.生命予後の改善

今回対象とした RCT25 研究（SR8 編）、観察研究 4 編のすべてで生命予後の改善としての Outcome が、死亡数

として設定されていた。メタアナリシスではプロバイオティクス投与群で死亡率が低い傾向があった(0.

71[0.61-0.82] P＜0.000001)。primary outcome として設定している場合と NEC の発生後の secondary outcome

として設定されている場合があるが、比較的信頼できる結果であると判断した。エビデンスの質としては中

程度と判断した。結果、プロバイオティクス投与群では生命予後の改善が見込まれると判断した。

アウトカム 3.敗血症（プロバイオティクス関連）

今回対象とした RCT23 研究（SR8 編）、観察研究 3 編のすべてで敗血症の出現としての Outcome が設定されて

いた。しかし、文献によっては敗血症の原因がプロバイオティクス投与によるものかどうかが不明であり、

エビデンスの質としては低い印象であった。メタアナリシスではプロバイオティクス投与群で死亡率が低い

傾向があった(0.88[0.76-1.03] P＝0.10)。しかし、しかし害の報告もあり、今後適切なエンドポイントを設

定したうえでの大規模な前向き研究が望まれる。

以上を踏まえてシステマティックレビューをまとめる。

消化管機能障害（NEC/MRI/FIP）の予防、生命予後の改善の各アウトカムにおいては、中程度の質のエビデン

スが得られた。NEC の予防と死亡率も低下が関連している一方、害もあるため、児の状況に応じた適切なプロ

バイオティクスの使用行うことが適切と思われた。

55

CQ3 Future research question 今回のシステマティックレビューでは、消化管機能障害（NEC/MRI/FIP）のうち NEC の予防、生命予後の改善

に関して、エビデンスを得た CQ に対する推奨をだすことができた。しかし、プロバイオティクス関連の敗血

症に関しては、十分なエビデンスを得ることができなかった。プロバイオティクスの種類・投与方法を統一

して、今後はこれらの点の評価を目的とした RCT 研究が行われ、エビデンスを得ることで、CQ に対するより

適切な推奨を出すことができるのではないかと思われた。

56

CQ 4 推奨提示

CQ4 低出生体重児の消化管機能障害発症の予防にグリセリン浣腸は有効か？推奨草案極低出生体重児の消化管機能障害発症予防に対するグリセリン浣腸の有効性

は不明である。エビデンスの

強さ D（非常に弱い）

推奨作成の経過 CQ4 はグリセリン浣腸の消化管機能障害発症予防についての有効性に関しての検討を行った。2 次スクリ

ーニング解析後の 6 論文の解析を行ったが、対象となった研究は SR1 件、RCT が 3 件、コホートが 1 件で

あり、SR 一件は以下の 3 件の RCT を含んでいるため、RCT を中心としての検討となった。消化管機能

（NEC,MRI,FIP）の発生の予防、生命予後の改善、胎便排泄遅延の改善、頭蓋内出血の増加についての検

討をおこなったが、介入方法（基剤、使用量、期間）など各種バイアスの存在、検討数が少ないことも

あり、エビデンスの質は低かった。MA の結果からは CQ の求めるものとは異なるが、消化管機能障害の発

生に関しては NEC のみが対象疾患であり、生命予後に関しては３つの RCT では死亡率に明らかな差はな

いが、胎便排泄遅延の改善には寄与する可能性が示唆された。頭蓋内出血の発生も明らかな差は認めな

かったが、検討を行っている研究論文は一つしか存在せず、さらなる検討が必要と思われる。ただし、

グリセリン浣腸は現在、本邦において極低出生体重児に広く使用されているが、その対象疾患、使用方

法は様々である。

以上において当研究班全体で総合的に検討を行った結果、CQ4 におけるグリセリン浣腸の消化管機能障

害(NEC,MRI,FIP)発症予防についての有効性は不明であると判断した。

CQ４一般向けサマリーグリセリン浣腸の使用について世界中の過去の研究から消化管機能障害（強い腸管の炎症に伴う壊死、

新生児の排便機能の低下による腸閉塞、消化管穿孔など）の発生の予防効果、死亡率の改善、胎便排泄

遅延の改善、頭蓋内出血の増加の有無についての検討をおこなったが、浣腸の使用方法（基剤、使用量、

期間）などが異なっており、研究数も少ないことから有効性や不利益の有無については不明であった。

グリセリン浣腸は本邦では極低出生体重児に広く使用されており、児の症状、全身状態を考慮した使用

が好ましいと考えられる。

57


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CQ4 Future research question 今回のシステマティックレビューの結果から、グリセリン浣腸(坐剤)の使用に関しては、その主な目的であ

る MRI の発生に関する検討が行われておらず、今後大規模な RCT が行われることが必要である。その前提と

して、全世界的に MRI という疾患概念の確立することが必要である。また、グリセリン浣腸の予防的治療と

しての妥当性を評価する上では、頭蓋内出血などの害に関してもさらなる検討が望まれる。

極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に浣腸は有効か？という CQ に対し、益として消化管機能障害

(NEC?MRI/FIP)の発生の予防、生命予後の改善、胎便排泄遅延の改善、害として頭蓋内出血の増加の計四点を

アウトカムに設定してシステマティックレビューを行った。対象となった研究は RCT が 3 件、コホートが 1

件であり、RCT を中心として検討を行った。

初めにアウトカムごとに結果を述べる。

アウトカム 1．消化管機能障害の発生の予防

対象の 3study すべてにおいて検討されていたが、いずれもアウトカムが NEC のみの発症率であった。介入の

有無で NEC の発生率に有意差は認めなかったが、各種バイアスも相応にあると判断し、本 CQ の求めるアウト

カムとしてのエビデンスは弱いと判断した。我が国においてグリセリン浣腸は MRI の発生を予防する目的で

使用されることが多いと思われるが、特に諸外国においては MRI の疾患概念が確立しておらず、アウトカム

としての評価がなされていないことが問題と考えられた。

アウトカム 2.生命予後の改善

対象の 3study すべてで検討されており、死亡率に有意な差は認めない結果となった。各種バイアスが中程度

に存在し、エビデンスの強度としては中程度と判断した。

アウトカム 3.胎便排泄遅延の改善

対象のうち、検討されていた study は一つのみであり、グリセリン坐剤によって胎便排泄遅延が改善するこ

とが示唆される結果であったが、エビデンスの強度としては弱いと判断した。

アウトカム 4.頭蓋内出血の増加

グリセリン浣腸の害としての頭蓋内出血の増加を評価するものであったが、検討されていた study は一つの

みであり、エビデンスの強度としては弱いものであったが、グリセリン坐剤では頭蓋内出血は増加しないこ

とを示唆するものであった。

以上を踏まえてシステマティックをまとめる。各アウトカムにおいて、各種バイアスの存在、検討 study が

少ないこともあり、エビデンスの質は低くせざるを得なかった。MA の結果からは、対象疾患が NEC のみであ

り本 CQ の求めるものとは異なるが、グリセリン浣腸(もしくは坐剤)の使用は消化管機能障害の発生、死亡率

に差はないが、胎便排泄遅延の改善には寄与する可能性が示唆された。グリセリン浣腸(坐剤)の害としての

頭蓋内出血の発生は有意差を認めなかったが、検討を行っている study が一つしか存在せず、さらなる検討

が必要と思われる。

63

CQ 5 推奨提示

CQ5 低出生体重児の消化管機能障害発症の予防にガストログラフィン注腸は有効

か？推奨草案極低出生体重児の消化管機能障害発症予防に対するガストログラフィン注腸の

有効性は不明である。エビデンスの


推奨作成の経過消化管機能障害を有する極低出生体重児において、保存的治療としてガストログラフィン注腸は有効か？とい

う CQ に対しシステマティックレビューを行った。二次スクリーニングの結果 RCT1 件、コホート研究 2 件が対

象となった。しかしいずれの研究も本 CQ の求める対象に対する適切な介入を行っておらず評価が不可能であ

った。よってガストログラフィン注腸を推奨するエビデンスは存在せず、その有効性は不明と判定した。しか

しガストログラフィン注腸は本邦において広く行われている治療法であり（低出生体重児消化管機能障害の疾

患概念確立に向けた疫学調査研究平成２６年度総括分担研究報告書 p10）エビデンスを有する研究報告がな

されるまで、同治療を各施設の判断で実施することは問題がないと考えられる。

CQ5 一般向けサマリー極低出生体重児に発症した消化管機能障害に対する保存的治療（非手術的治療）としてガストロ

グラフィン注腸が広く行われています。現在この治療の有効性を科学的に証明する研究は行われ

ておらず有効性は不明ですが、ガストログラフィン治療の有効性を否定するものではないので、今

後も各施設の判断で同治療が行われることに問題はありません。

64

CQ５定性的システマテイックレビュー

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CQ５ SR レポートのまとめ

CQ5 Future research question 今回の評価結果より本 CQ に対するエビデンスは未だ存在しないと判断した。今後はエビデンスの確立のため

にガストログラフィン投与の有用性を評価する RCT などの study が必要となる。本治療は特に MRI に対して

慣習的に行われることが多く、その評価は早急に求められる。

CQ5:消化管機能障害を有する極低出生体重児において、保存的治療として、ガストログラフィン注腸は有効

か？という CQ に対し、益として消化管機能障害の改善、生命予後を改善、胎便排泄の改善、害として頭蓋内

出血増加、医原性の腸穿孔をアウトカムに設定しシステマティックレビューを行った。二次スクリーニング

の結果 RCT1 件、コホート研究 2 件が対象となった。しかしながら評価の結果、いずれの study も本 CQ の求

める対象に対する適切な介入を行っておらず、すべてのアウトカムに関して評価が不可能であった。よって

エビデンスの評価を行うことも不可能であり、当然ながらいずれのアウトカムに関してもメタアナライシス

の施行は不可能であった。

66

CQ 6 推奨提示

CQ6 極低出生体重児に発症した消化管機能障害発症において、穿孔例に対する初

回手術として、開腹術はドレナージに比べて有効か? 推奨草案極低出生体重児の消化管穿孔に対する初回手術として、開腹術とドレナージで

は予後に明らかな差はないが、ドレナージ後に開腹術を要する例も多いことか

ら，患児の状態に応じて術式を選択することを提案する。エビデンスの



推奨作成の経過 CQ6 では、対象とした極低出生体重児に発症した消化管機能障害発症において、穿孔例に対する初回手術とし

て、開腹術を行うべきか、ドレナージを行うべきかについて検討を行った。本研究班のシステマティックレビ

ューにおいて、2 次スクリーニング後の文献 10 編を対象として解析を行った。

対象文献を検討した結果、対象に合致しないものを除き、比較的エビデンスの高い RCT2 編とコホート 4 編

を対象として解析を行った。今回、2 次解析スクリーニング以降に解析対象とした文献においては、NEC や FIP

で穿孔した症例に対し、初回手術として開腹術もしくはドレナージを行っていた。生命予後、経腸栄養の早期

確立についてはアウトカムとして設定されていたが、再手術の回避については検討対象とされておらず、解析

を行うことができなかった。また、入院期間の短縮については詳細なデータの提示はなかったが、RCT2 編に

おいて、初回手術が開腹術とドレナージで入院期間に有意差がなかったとする結果が示されていた。生命予後

の改善、経腸栄養の早期確立についてはどちらも MA の結果、有意差なしと判断された。

以上の結果より、極低出生体重児に発症した消化管機能障害発症において、穿孔例に対する初回手術として、

開腹術を行うべきか、ドレナージを行うべきか、については、生命予後の改善、再手術の回避、入院期間の短

縮、経腸栄養の早期確立に明らかな差は認められなかったが、初回ドレナージ手術を行った症例の 35～47%で

その後の開腹術を要しているという結果が示されていた。

以上について、研究班全体で検討を行った結果、総合的に判断して、CQ6における、極低出生体重児に発症

した消化管機能障害発症において、穿孔例に対する初回手術として、開腹術はドレナージに比べ有効であると

いうエビデンスは認められないが、ドレナージ後に開腹術を要する例も多いことから，本ガイドラインでは、

患児の状態に応じて術式を選択することを推奨する方針とした。

CQ6 一般向けサマリー消化管穿孔(腸が破れ、便などの汚物でお腹の中が汚染される状態)を起こした極低出生体重児

の消化管機能障害では、手術が必要になる。初めに行う手術の方法には大きく分けて二つあり、

67

一つは小さな傷でお腹の中に管を入れ汚物を外に出す道を確保するドレナージ術、もう一つは大

きめにお腹を開けて破れた部分・傷んだ部分の腸を取り去ってしまう開腹術である。開腹術では多

くの場合破れた部分、腸の傷んだ部分を取り除いた残りの部分を人工肛門としてお腹の外に出し

て便の出口にしてあげることになる。ドレナージ術は小さな傷、少ない時間で行うことが可能であるが、腸の破れた部分はそのままにし

ておくので、体の状態が落ち着いた時点で改めて破れた部分に対する手術を行わないといけない

ことがある。一方開腹術では破れた部分、傷んだ部分を一度に取り去ってしまうが、手術時間が長

くなるため全身の状態のよくない患児の場合は負担が大きくなりすぎる可能性がある。それでは、

いずれの手術方法が適切なのか？という点に関して、これまでの報告をもとに検討を行った。どちらの手術方法が適切かを評価するために、世界中から集めた両者の治療成績を比較してい

る過去の研究結果から、生存率、再度手術が必要になる可能性、点滴が必要なくなるまでの期

間、入院期間などの観点から検討したが、結果として両者に明らかな差は認めなかった。これは、ド

レナージ術と開腹術のどちらが優れているのか、現時点でははっきりと優劣をつけることはできない

ことを意味する。現時点では、ドレナージ術では傷は小さく手術時間は短いが傷んだ腸を取ったり

するために改めて手術が必要になることが多いこと、開腹術では破れた部分・傷んだ部分を一度に

取りきることはできるが手術時間も長くなる可能性が高いことなどを踏まえ、患児の状態に応じてより

良いと思われる手術の方法を決定することを提案する。

68


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極低出生体重児に発症した消化管機能障害において、穿孔または保存的治療が無効な場合、開腹術はドレナ

ージに比べて予後を改善するか？という CQ に対し、益として生命予後の改善、再手術の回避、入院期間の短

縮、経腸栄養の早期確立の計四点をアウトカムに設定して SR を行った。対象となった研究は RCT が 2 件、コ

ホートが 4 件であり、RCT およびコホートそれぞれに関して検討を行った。初めにアウトカムごとに結果を述

べる。

アウトカム 1．生命予後の改善

今回対象とした RCT2 研究、コホート 4 研究のすべてでアウトカムとして設定されていた。MA では開腹群で生

存率が高い傾向があったが、有意水準には達していなかった。RCT では若干のバイアスを認めるもの、エンド

ポイントの設定などでの非一貫性は認めたが、primary outcome として設定していることもあり、比較的信頼

できる結果であると判断した。エビデンスの質としては中程度と判断した。また、コホート研究に関しては

累積症例数は比較的多いものの、バイアスが大きく、エビデンスの質は低いと判断した。

アウトカム 2.再手術の回避

対象とした RCT、コホートともにアウトカムとしての正確な評価はなく、エビデンスを得ることはできなかっ

た。ただし、RCT2 研究においては、ドレナージ群でのみ再手術率を示しており、47.8％という結果であった。

コホート研究では 1 研究においてのみ、ドレナージ群で再手術率が 35%という結果であった。

アウトカム 3.入院期間の短縮

対象とした RCT、コホートともアウトカムとしての正確な評価はなく、エビデンスを得ることはできなかった。

ただし RCT2 研究において、開腹、ドレナージ両群で入院期間に有意差なしというデータが示されていた。

アウトカム 4.経腸栄養の早期確立

RCT で 2 研究、コホートで 1 研究において検討されていた。MA の結果では経腸栄養の確立において開腹、ド

レナージの両群に有意差は認めない結果となった。しかしながら各研究において症例数は大きくなく、RCT

においては評価のエンドポイントが異なるなどバイアスも大きく、エビデンスの質として低いと判断せざる

を得なかった。

以上を踏まえて SR をまとめる。

再手術の回避、入院期間の短縮の各アウトカムにおいては、対象とした研究でアウトカムとしての評価がさ

れておらず、エビデンスを見出すことは不可能であった。経腸栄養の早期確立に関しても対象研究が少なく、

質の高いエビデンスを得ることは困難であった。今回の SR で最も重要度の高いアウトカムであった生命予後

の改善という点に関しては、中程度の質のエビデンスが得られ、MA では両群間で有意差はないという結果で

あった。以上より、開腹群、ドレナージ群において生命予後、再手術の回避、入院期間の短縮、経長栄養の

早期確立に明らかな差は認められなかったが、ドレナージ群においては 35～47%の症例でドレナージ後に開腹

手術を行われており、これらの研究での検討は、一時的ドレナージと開腹との比較ともとらえられ、ドレナ

ージ単独と開腹との比較はなされていないと判断せざるをえない。今後は本CQの求めるアウトカムに応じた、

より多症例での前向き研究を行うことがより良い質のエビデンスを得るためには必要であると思われる。

74

CQ6 Future research question 今回の SR では、あらかじめ設定されたアウトカムのうち、再手術の回避、入院日数の短縮、経腸栄養の早期

確立に関して十分なエビデンスを得ることができなかった。今後はこれらの点の評価を目的とした適切なエ

ンドポイントを設定した上での大規模な前向き研究が行われ、エビデンスを得ることで、CQ に対する適切な

推奨を出すことができるのではないかと思われた。また、ドレナージ群の中には開腹根治術を行っている症

例も多く、厳密にはドレナージ単独と開腹術との比較研究を行うべきと考えられた。

75

Ⅳ公開後の取り組み公開後の組織体制組織名称公開後の対応

ガイドライン統

括委員会本ガイドライン統括委員会の代表は大阪大学大学院医学系研究科外科学講座

小児成育外科学とする．本ガイドラインの改訂を 5 年後に予定し，改訂グループの組織体制構築に関し

ては，大阪大学大学院医学系研究科外科学講座小児成育外科学が中心とな

り，新たにガイドライン改訂グループを組織する．推奨文を大幅に変更する必要があると委員会が判断した場合には，ガイドライ

ン作成グループを招集し，協議の後に，本ガイドラインの使用の一時中止もしく

は改訂をウェブサイトで勧告し，全面改訂を実施する予定である．ガイドライン失

効に関する協議は，ガイドライン作成事務局，ガイドライン作成グループとともに

協議する．ガイドライン作

成事務局本ガイドラインの代表は大阪大学大学院医学系研究科外科学講座小児成育外

科学とする．大阪大学大学院医学系研究科外科学講座小児成育外科学のホームページに

て本ガイドラインを公開する．ガイドライン改訂の必要性が生じた際には統括委

員会へ報告する．ガイドライン作

成グループ研究協力施設のホームページにて本ガイドラインを公表する．改訂の必要性が

生じた際に統括委員会に報告し，協議をおこなう．また，5 年後の改訂の際には

委員会の招集に応じ，ガイドライン改訂グループを組織する際に協力する．システマティッ

クレビューチ

ーム

本ガイドラインの策定とともに一旦解散する．しかし，将来的な本ガイドラインの

改訂の際には，新たな改訂グループに協力し，ガイドライン作成経験に基づく

助言をおこなう．導入要約版の作成要約版は医療者向けの解説文と一般向けの解説文として作成したものをガイド

ライン作成事務局のホームページで公開する．多様な情報媒

体の活用医療者向けの解説文，一般向けの解説文を無料公開予定（日本小児外科学会

ホームページ，日本周産期・新生児医学会ホームページ，Minds ホームペー

ジ，本ガイドライン事務局ホームページ，研究協力施設ホームページ）新聞・雑誌・インターネットなどのメディア媒体を活用して社会認識の向上に努

める．

76

診療ガイドライ

ンの活用の促

進要因と阻害

要因

（促進要因）社会認識の向上，家族会の設立，社会保障制度の確立，症例の集

約化（阻害要因）慣習的医療行為

有効性評価評価方法具体的方針後方視的研

究ガイドライン公開以降症例を対象とした極低出生体重児の消化管機能障害の短

期予後・長期予後に関する全国調査を行い，Historical control を用いて予後を

再検討する．前方視的研

究ガイドラインに基づく治療の標準化の実施と有効性を評価する多施設共同施設

による前方視的研究を行う．改訂項目方針実施方法 5 年後をめどにガイドライン改訂グループを組織する．但し，関連医学会もしくは

厚生労働省難治性疾患克服事業からの資金援助が得られない場合にはその限

りではない．実施時期 2020 年 4 月～2022 年 3 月実施体制本ガイドラインのガイドライン統括委員会，ガイドライン事務局，ガイドライン作成グ

ループが協力してガイドライン改訂グループを再編成する．有効期限項目方針有効期限本ガイドラインの有効期限は 5 年とし，改訂がなされない限り，本ガイドラインは失

効する．ガイドライン統括委員会が失効を宣言し，ガイドライン事務局ならびに研

究協力施設のホームページで失効を宣言する．

77

Ⅴ付録 CQ 設定表すべての文献検索データベースごとの検索式とフローチャート

エビデンスの評価シート、統合シートエビデンスの評価方法推奨の強さの判定引用文献リスト


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CQ 設定表 <CQ1>

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すべての文献検索データベースごとの検索式とフローチャート＜PubMed 検索式＞ CQ1 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に母体ステロイド投与は有効か？

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CQ4 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に浣腸は有効か？

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＜Cochrane＞ CQ1 極低出生体重児の消化管機能障害発症の予防に母体ステロイド投与は有効か？

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CQ４エビデンス総体（観察研究）

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109

CQ６エビデンス総体（観察研究）

CQ６エビデンス総体（介入研究）

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エビデンスの評価方法 (文献の評価～エビデンス総体の評価～エビデンスの統合) エビデンスの強さは研究デザインのみで決定せず，報告内容を詳細に検討し，統合解析を行い評

価した． ※エビデンス総体：CQ に対し収集しえた研究報告を，アウトカムごと，研究デザインごとに評価し，

その結果をまとめたもの．【全体の流れ】・CQ に対し収集した研究報告を，アウトカムごと，研究デザインごとに評価する．・個々の論文について，バイアスリスク，非直接性（indirectness) を評価し，対象人数を抽出す

る．・研究デザインごとにそれぞれの文献集合をまとめ，エビデンス総体として，バイアスリスク，非直接

性，非一貫性，不精確さ，出版バイアスなどを評価する．・アウトカムごとにエビデンス総体として，エビデンスの強さを決定する．・各アウトカムに対するエビデンスの総体評価結果を統合する．・CQ に対する全体のエビデンスレベルを 1 つ決定する．【文献の評価】各論文に対する評価 Ⅰ.バイアスリスク（Risk of bias）：9 項目 Ⅱ.非直接性 (indirectness) （観察研究では上記 2 つに加えて） Ⅲ.エビデンスの強さの評価を上げる項目 Ⅰ.バイアスリスク（Risk of bias）：9 項目（①~⑨）

・選択バイアス：研究対象の割付の偏りにより生じるバイアス ①ランダム系列生成

111

患者の割付がランダム化されているかについて詳細に記載されているか． ②コンシールメント（割付の隠蔽）

患者を組み入れる担当者に患者の隠蔽化がなされているか．・実行バイアス

比較される群で，介入・ケアの実行に系統的な差がある場合に生じるバイアス ③盲検化

被検者は盲検化されているか，ケア供給者は盲検化されているか．・検出（測定）バイアス

比較される群でアウトカム測定に系統的な差がある場合に生じるバイアス ④盲検化

アウトカム評価者は盲検化されているか・症例減少バイアス

比較される群で解析対象となる症例の減少に系統的な差がある場合に生じるバイアス． ⑤ITT

ITT (Intention-to-treat) 解析の原則をかかげながらも，追跡からの脱落者に対してその

原則を遵守していない． ⑥アウトカム不完全報告

それぞれの主アウトカムに対するデータが完全に報告されていない（解析における採用・除

外データを含め）．・その他

⑦選択アウトカム報告研究計画書に記載されているにもかかわらず，報告しているアウトカムと報告していないア

ウトカムがある． ⑧早期試験中止

利益があったとして試験を早期中止する． ⑨その他のバイアス

“患者にとって重要なアウトカム”が妥当ではない．クロスオーバー試験における持ち越し(carry-over) 効果がある．

クラスターランダム化比較試験における組入れバイアスがある．等

＜バイアスリスク判定方法＞１．評価法：バイアスリスク 9 項目について，「なし/低（0）」，「中/疑い（-1）」，「高（-2）」とリスクを評価．なし以外はコメントも記載．２．判定表記

112

・ほとんどが-2：「まとめ」→ very serious risk (-2) ・3 種が混じる：「まとめ」→ serious risk (-1) ・ほとんどが 0：「まとめ」→ risk なし (0) ※「-2」が「-1」の 2 倍低いという意味ではなく，「-2（とても深刻な問題）」，「-1（深刻な問題）」と

いう程度を示す指標として用いる． Ⅱ.非直接性 (indirectness) ある研究から得られた結果が現在考えている CQ や臨床状況・集団・条件へ適応しうる程度を示

す．検討項目は以下の 4 項目である． ①研究対象集団の違い (applicability)：（例）年齢が異なる ②介入の違い (applicability) ：（例）薬剤の投与量，投与方法が異なる ③比較の違い：（例）コントロールか，別の介入か ④アウトカム測定の違い (surrogate outcomes)

＜非直接性判定方法＞・very serious indirectness (-2)

・serious indirectness (-1) ・indirectness なし (0)

Ⅲ.エビデンスの強さの評価を上げる項目観察研究では，エビデンスの強さを「弱」から評価を開始するため，評価を上げる項目も評価した．

ただし，グレードをあげることができるのは，研究の妥当性に問題ない(何らかの理由で評価が下

げられていない)観察研究に限った． ①効果が大きい (large effect) 大きい (large) RR>2 or <0.5，非常に大きい (very large) RR>5 or <0.2 （例）介入（治療）を行うとほとんど救命され，行わないとほとんど死亡する ②用量-反応勾配あり (dose-dependent gradient) （例）もっと多くの量（回数，投与法）を投与すれば，有意差がでただろう ③可能性のある交絡因子が提示された効果を減弱させている (plausible confounder)

（例）介入を行った群には，高齢者が多く，糖尿病の患者が多かったため，効果としての死亡

率がわずかしか改善しなかった．もし，背景が均一化されれば，大きな有意差が出ていた

だろう．

＜上昇要因判定方法＞

113

「低（0）」，「中（+1）」，「高（+2）」と評価．【エビデンス総体の評価】・研究デザイン毎に，それぞれのアウトカムで，全論文に対して以下のグレードを下げる 5 要因を評

価した． ①バイアスリスク（risk of bias 9 項目） ②非直接性 ③非一貫性(inconsistency)

アウトカムに関連して抽出されたすべて（複数）の研究をみると，報告により治療効果の推定値

が異なる（すなわち，結果に異質性またはばらつきが存在する）ことを示し，根本的な治療効

果に真の差異が存在する ④不精確さ(imprecision)

サンプルサイズやイベント数が少なく，そのために効果推定値の信頼区間が幅広い．プロトコ

ールに示された予定症例数が達成されていることが必要． ⑤出版バイアス(publication bias)

研究が選択的に出版されることで，根底にある益と害の効果が系統的に過小評価または過大

評価されることをいう

＜判定方法＞・very serious (-2)

・serious (-1) ・no serious (0)

・観察研究ではエビデンス上昇 3 要因についても評価する． ①効果が大きい (large effect) ②用量-反応勾配あり (dose-dependent gradient) ③可能性のある交絡因子が提示された効果を減弱させている (plausible confounder)

エビデンスの質（強さ）の評価エビデンスの

質定義

High (強) 真の効果が効果推定値に近いという確信がある． Moderate (中)

効果推定値に対し，中等度の確信がある．真の効果が効果推

定値に近いと考えられるが，大幅に異なる可能性もある． Low (弱) 効果推定値に対する確信には限界がある．真の効果は効果

114

推定値とは大幅に異なる可能性がある． Very Low (とても弱い)

効果推定値に対しほとんど確信がもてない．真の効果は効果

推定値とは大幅に異なるものと考えられる．・初期評価のエビデンスの質(強さ)は，RCT は High (強)から，観察研究(コホート研究や症例対照

研究)は Low(弱)から評価を開始し，評価を下げる項目，上げる項目(観察研究のみ)を評価検討

し，エビデンスの質(強さ)を決定した．【エビデンスの統合】・アウトカム毎に評価されたエビデンスの強さを統合し，CQ に対するエビデンスの総括(overall

evidence)を提示した．・重大なアウトカム全般においてエビデンスの質が異なり，かつ各アウトカムが異なる方向を示す場

合（利益の方向と害の方向）は，いかなる重大なアウトカムに関しても最も低いエビデンスを全体

的なエビデンスの質とした．・重大なアウトカム全般においてエビデンスの質が異なり，かつ全てのアウトカムが同じ方向を示す

場合（利益の方向または害の方向のいずれか）は，重大なアウトカムのうち，最も高いエビデンス

の質で，また単独でも介入を推奨するのに十分なアウトカムによって全体的なエビデンスの質が

決定した．ただし，利益と不利益のバランスが不確実ならば，エビデンスの質が最も低いものし

た．

115

推奨の強さの判定

・推奨の強さは「1.強い」，「2.弱い」と記載した．明確な推奨ができない場合，推奨の強さは「なし」

とした．・推奨の強さはシステマティックレビューチームが作成したサマリーレポートの結果を基に判定し，

その際，重大なアウトカムに関するエビデンスの強さ，益と害，価値観や好み，コストや資源の利

用なども十分に考慮した．推奨度の定義とガイドライン利用者別の意味

強い推奨弱い推奨定義介入の望ましい効果（利益）が望ましくな

い効果（害・負担・コスト）を上回る，または

下回る確信が強い．

介入の望ましい効果（利益）が望ましく

ない効果（害・負担・コスト）を上回る，ま

たは下回る確信が弱い．患者にとって

この状況下にあるほぼ全員が推奨される

行動を望み，望まない人はごくわずかであ

る．

この状況下にある人の多くが提案され

る行動を望むが，望まない人も多い．

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ほぼ全員が推奨される行動を受けるべき

である．ガイドラインに準じた推奨を遵守し

ているかどうかは，医療の質の基準やパフ

ォーマンス指標としても利用できる．個人

の価値観や好みに一致した決断を下すた

めに正式な決断支援ツールを必要とする

ことはないと考えられる．

患者によって選択肢が異なることを認

識し，各患者が自らの価値観や好みに

一致したマネジメント決断を下せるよう

支援しなくてはならない．個人の価値

観や好みに一致した決断を下すため

の決断支援ツールが有効であると考え

られる．政策決

定者にとって

ほとんどの状況下で，当該推奨事項を，パ

フォーマンス指標として政策に採用でき

る．

政策決定のためには多数の利害関係

者を巻き込んで実質的な議論を重ねる

必要がある．パフォーマンス指標にお

いては，管理選択肢について十分な検

討がなされたかという事実に注目する

必要がある．推奨の強さの決定に影響する要因 ①エビデンスの質全体的なエビデンスが強いほど，推奨度は「強い」とされる可能性が高くなる． ②望ましい効果(益)と望ましくない効果(害)のバランス (コストは含まず) 益と害の差が大きいほど，推奨度は「強い」とされる可能性が高くなる．

116

③価値観や好み価値観や好みに確実性(一貫性)があるほど，「強い」とされる可能性が高くなる． ④正味の利益がコストや資源に見合うかどうかコストに見合った利益があることが明らかであるほど，「強い」とされる可能性が高くなる．

117

引用文献リスト（採用論文、不採用論文リスト） CQ1 採用論文

不採用論文

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119

CQ2 採用論文

不採用論文

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CQ３採用論文

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123

不採用論文

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124

CQ4 採用論文

不採用論文

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CQ5 採用論文

不採用論文

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CQ6 採用論文

不採用論文

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極低出生体重児の消化管機能障害診療ガイドライン …...NEC Necrotizing enterocolitis RCT Randomized controlled trial RR Relative risk SR Systematic review SIP